Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos extraordinarios al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que en un gran porcentaje de los cánceres infantiles se lograrían identificar oncogenes para usar como dianas terapéuticas, por ejemplo, los oncogenes de tirosina–cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer que se presenta en la niñez es extremadamente variado y, en muchos casos, es muy diferente al panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

En algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido muy esclarecedores para el reconocimiento de subgrupos de pacientes definidos a partir de rasgos genómicos dentro de los tipos histológicos que tienen características biológicas y clínicas particulares (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos dio como resultado una aplicación clínica inmediata; por ejemplo, en el subgrupo WNT del meduloblastoma. Debido a que el subgrupo WNT exhibe un desenlace óptimo, este subgrupo se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros, de manera que se puedan evaluar tratamientos simplificados que tienen como objetivo mantener el desenlace favorable y reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes en otros tipos de cáncer aún está por definirse.

Una observación clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con el tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede en la mayoría de los cánceres en los adultos, las variantes en el cáncer en los niños y adolescentes no surgen al azar, sino que están ligadas en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

Otro tema común en varios tipos de cáncer infantil es la contribución de las variantes de genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer, y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncógenos o sobreexpresión de oncogenes cumplen una función central; en especial en las leucemias y los sarcomas. No obstante, en otros tipos de cáncer infantil no se identifican fusiones génicas funcionales y estos se caracterizan esencialmente por exhibir variaciones estructurales. Se han confirmado los mecanismos oncógenos de las variaciones estructurales recurrentes en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificantes de GFI1 o GFI1B cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, todavía están por aclarase los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las variantes de la línea germinal al origen del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del exoma en cohortes de niños con cáncer. Las tasas estimadas de variantes de la línea germinales patogénicas son de casi el 10 % según los estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil.[3-5] En algunos casos, las variantes patogénicas son coadyuvantes obvias del cáncer del paciente (por ejemplo, variantes de TP53 en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la variante germinal es menos obvia (por ejemplo, adultos con variantes de genes de predisposición al cáncer como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de variantes germinals cambia según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma),[5] y muchas de las variantes germinales encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal a la formación de cada tipo de cáncer se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

Cada sección de este documento intenta ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.

Bibliografía

1. Northcott PA, Lee C, Zichner T, et al.: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 511 (7510): 428-34, 2014. [PUBMED Abstract]
2. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
3. Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
4. Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol 2 (5): 616-624, 2016. [PUBMED Abstract]
5. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al.: Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373 (24): 2336-46, 2015. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfoblástica aguda

Características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[1] El análisis de las características genómicas de la LLA infantil se divide a continuación en 3 secciones: las alteraciones genómicas de la LLA-B, de la LLA-T y de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM). En las Figuras 1, 2, y 4 se observa la distribución de los casos de LLA-B (estratificados de acuerdo a la LLA-B de riesgo estándar y de riesgo alto del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) y LLA-T según los subtipos citogenético y molecular.[1]

En esta sección, los porcentajes de los subtipos genómicos entre todos los casos de LLA-B y LLA-T provienen, sobre todo, de un informe que describe la caracterización genómica de pacientes tratados en varios ensayos clínicos del Children's Oncology Group (COG) y el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH). Se presentan los porcentajes por subtipo para los pacientes con LLA-B de riesgo estándar y riesgo alto según el NCI (hasta los 18 años).[1]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

La LLA-B se clasifica de acuerdo a las siguientes alteraciones genómicas: 1) fusiones génicas que producen factores de transcripción con actividad anómala, 2) ganancias y pérdidas cromosómicas (por ejemplo, hiperdiploidía o hipodiploidía) y 3) alteraciones que producen la activación de genes de tirosina–cinasas.[1] En las Figuras 1 y 2 se muestra la distribución de los casos de LLA-B de riesgo estándar y riesgo alto del NCI en 23 subtipos citogenéticos y moleculares.[1] Los 2 subtipos más comunes (hiperdiploide y de fusión ETV6::RUNX1) representan juntos alrededor del 60 % de los casos de LLA-B de riesgo estándar del NCI, pero solo cerca del 25 % de los casos de riesgo alto del NCI. La mayoría de los otros subtipos son mucho menos frecuentes, y representan menos del 2 % al 3 % de los casos de LLA-B. Las características moleculares y clínicas de algunos de los subtipos se analizan más adelante.

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El panorama genómico de la LLA-B se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por variantes de genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, variantes activadoras de los genes de la familia RAS o variantes y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1), variantes de un solo nucleótido (por ejemplo, de IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1, y la LLA con reordenamiento de KMT2A) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos únicos:

• Las deleciones y variantes de IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA con BCR::ABL1 y LLA similar a BCR::ABL1.[3,4]
• Las deleciones intragénicas de ERG se presentan en un subtipo diferenciado caracterizado por reordenamientos del gen DUX4.[5,6]
• Las variantes de TP53, a menudo de la línea germinal, son muy frecuentes en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas.[7] Las variantes de TP53 son infrecuentes en otros pacientes de LLA-B.

Las variantes de un solo nucleótido activadoras de genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran alterados con mayor frecuencia. Por lo general, estas variantes se observan en los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 que tienen anomalías en CRLF2, aunque también se observan variantes de JAK2 en cerca del 25 % de los niños con síndrome de Down y LLA, que se presenta solo en casos con reordenamientos génicos de CRLF2.[4,8-10] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones, como se describe a continuación en el análisis de la LLA con BCR::ABL1 y la LLA similar a BCR::ABL1. Se presentan variantes de FLT3 en una minoría de los casos (alrededor del 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de KMT2A; estas variantes son escasas en otros subtipos.[11]

La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[12] Sin embargo, el subtipo molecular que define lesiones como translocaciones y aneuploidía casi siempre se mantiene en el momento de la recaída.[1,12] Las variantes nuevas que surgen en el momento de la recaída son de particular importancia porque su selección quizás se produzca por efecto de componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en dos estudios de pacientes con LLA-B no se encontraron variantes de NT5C2 en el momento del diagnóstico, pero durante la recaída temprana se observaron variantes específicas de NT5C2 en 7 de 44 pacientes (16 %) y 9 de 20 (45 %) pacientes de cada estudio.[12,13] Las variantes de NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con una recaída tardía, estas variantes inducen resistencia a la mercaptopurina y a la tioguanina.[13] Otro gen que se encuentra alterado solamente en el momento de la recaída es PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[14] Se observaron variantes en el 13,0 % de los pacientes de una cohorte china y en el 2,7 % de los pacientes de una cohorte alemana; estas se observaron en pacientes con recaídas durante el tratamiento. Las variantes de PRSP1 observadas en los casos de recaída inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las variantes de CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y se vinculan con una resistencia elevada a los glucocorticoides.[12,15] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas en el momento de la recaída permita adaptar el tratamiento inicial para evitar las recaídas o detectar de manera temprana las variantes que producen resistencia, de manera que se logre una intervención antes de que se produzca una recaída evidente.

Se ha observado que varias anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como las trisomías de pronóstico favorable (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6::RUNX1.[16][Nivel de evidencia B4] Otras alteraciones como la fusión BCR::ABL1 (que genera el resultado positivo para el cromosoma Filadelfia [Ph+]; t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos en el gen KMT2A, la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen RUNX1 (iAMP21), tradicionalmente se han relacionado con un desenlace más precario.[17]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, en la quinta edición de la revisión de la Classification of Haematolymphoid Tumours se enumeran las siguientes entidades para la LLA-B:[18]

• Leucemia o linfoma linfoblástico-B, sin otra indicación (SAI).
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hiperdiploidía alta.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hipodiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con iAMP21.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión BCR::ABL1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a BCR::ABL1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con reordenamientos en KMT2A.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión ETV6::RUNX1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a ETV6::RUNX1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::PBX1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión IGH::IL3.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::HLF.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con otras anomalías genéticas definidas.

La categoría de LLA-B con otras anomalías genéticas definidas incluye posibles entidades nuevas, como LLA-B con reordenamientos en DUX4, MEF2D, ZNF384 o NUTM1; LLA-B con fusiones IG::MYC; y LLA-B con anomalías en PAX5alt o PAX5 p.P80R (NP_057953.1).

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

1. Número de cromosomas.
   • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en alrededor del 33 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 14 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,19] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.

     La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[19-21] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[21] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[22] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

     Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[23,24]

     La importancia pronóstica de las trisomías cromosómicas específicas entre los niños con LLA-B hiperdiploide se ha descrito en múltiples informes.

     • En un estudio en el que se combinó la experiencia del Children's Cancer Group y del Pediatric Oncology Group (POG) se observó que los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable.[25]; [16][Nivel de evidencia B4]
     • En un informe en el que se usaron los datos del POG se encontró que los pacientes de riesgo estándar del NCI que exhiben trisomías 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[26] En la actualidad, los protocolos del COG usan trisomías dobles de los cromosomas 4 y 10 para definir la hiperdiploidía favorable.
     • En un análisis retrospectivo se evaluó a los pacientes tratados en 2 ensayos UKALL consecutivos con el fin de identificar y validar un perfil para predecir el desenlace de la LLA-B con hiperdiploidía alta. Los investigadores definieron un grupo de riesgo bajo (alrededor del 80 % de los pacientes con hiperdiploidía alta) que se relacionó con un pronóstico más favorable. Los pacientes de riesgo bajo tenían trisomías de los cromosomas 17 y 18 o trisomía de uno de estos cromosomas con ausencia de trisomías de los cromosomas 5 y 20. Los demás pacientes se definieron como de riesgo alto y tuvieron un desenlace menos favorable. La ERM al final de la inducción y las alteraciones del número de copias (como la deleción de IKZF1) fueron significativas para el pronóstico dentro de cada grupo de riesgo hiperdiploide.[27]

     Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, el 8 % de los pacientes con la fusión BCR::ABL1 también presentaban hiperdiploidía alta,[28] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina–cinasas) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta negativos para BCR::ABL1.

     Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[29] Las tecnologías moleculares, como las micromatrices de polimorfismos de un solo nucleótido que se usan para detectar la pérdida de heterocigosidad generalizada, se usan para identificar pacientes con hipodiploidía oculta.[29] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[30]

     La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[31] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6::RUNX1 críptica.[31-33] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[31,33]

     El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por variantes de los genes de la vía de receptores de tirosina–cinasas (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles de variantes se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide y quizás se presente in utero, mientras que las variantes de los genes de la vía RTK/RAS son eventos tardíos en la leucemogénesis y por lo general son subclonales.[1,34]

   • Hipodiploidía (<44 cromosomas).

     Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[30]

     • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
     • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
     • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
     • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos casi haploides representan alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos de hipodiploidía baja representan alrededor del 0,5 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2,6 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]

     La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[30,35] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[30] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre el 25 % y el 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (tasas de SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[36-38]

     Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[7] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[39] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor del 40 % de los casos; esto indica que estas variantes son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[40]

2. Translocaciones cromosómicas y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos.
   • Fusión ETV6::RUNX1 (t(12;21)(p13.2;q22.1)).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en alrededor del 27 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 10 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,32]

     La fusión ETV6::RUNX1 produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, pero no por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[41,42] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de fusiones ETV6::RUNX1 que los niños blancos.[43]

     Por lo general, en los informes se indican tasas de SSC y supervivencia general (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6::RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[44-48]; [16][Nivel de evidencia B4]

     • Respuesta temprana al tratamiento.
     • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
     • Régimen de tratamiento.

     En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario fueron factores pronósticos independientes, pero no el estado de la fusión ETV6::RUNX1.[44] Sin embargo, en otro ensayo numeroso solo se inscribieron pacientes con LLA-B clasificada como de riesgo bajo, con características clínicas de riesgo bajo como trisomías de 4, 10 y 17 o fusión ETV6::RUNX1, y menos del 0,01 % de ERM al final de la inducción. Los pacientes tuvieron una tasa de remisión completa continua a 5 años del 93,7 % y una tasa de SG a 6 años del 98,2 % para los pacientes con ETV6::RUNX1.[16] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6::RUNX1.[48,49]

     Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[44,50] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6::RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[51] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[52] Algunas recaídas en pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6::RUNX1).[53,54]

   • Fusión BCR::ABL1 (t(9;22)(q34.1;q11.2); Ph+).

     La fusión BCR::ABL1 conduce a la producción de una proteína de fusión BCR::ABL1 con actividad de tirosina–cinasas (consultar la Figura 3).[1] En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión BCR::ABL1 se produce en alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] La fusión BCR::ABL1 también es un iniciador leucemógeno de la leucemia mieloide crónica (LMC). El punto de ruptura de BCR más común en la LMC es diferente del punto de ruptura de BCR más común en la LLA. Los puntos de ruptura típicos de la LMC producen una proteína de fusión más grande (llamada p210) que la proteína que producen los puntos de ruptura que se observan con mayor frecuencia en la LLA (llamada p190, una proteína de fusión más pequeña).

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     La LLA Ph+ es más común en niños de más edad con LLA-B y recuentos de GB altos; la incidencia de las fusiones BCR::ABL1 aumenta a cerca del 25 % en adultos jóvenes con LLA.

     Tradicionalmente, la fusión BCR::ABL1 se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[28,55-57] Los inhibidores de tirosina–cinasas de BCR::ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA con fusión BCR::ABL1.[58] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años del 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de tirosina–cinasas (mesilato de imatinib). Este resultado eliminó la recomendación de TCMH para pacientes con una buena respuesta temprana a la quimioterapia con inhibidores de tirosina–cinasas.[59,60]

     La International Consensus Classification de la leucemia o linfoma linfoblásticos de 2022 divide la LLA-B con fusión BCR::ABL1 en dos subtipos: casos con compromiso linfoide solo y casos con compromiso de varios linajes.[61] Estos subtipos difieren en el momento del evento de transformación. Una célula progenitora multipotente es la célula de origen de la LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes, y una célula progenitora en estadio posterior es la célula de origen de la LLA-B con fusión BCR::ABL1 que solo compromete el linaje linfoide.

     • La LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo es el subtipo predominante. Solamente una minoría de los casos en niños y adultos exhibe compromiso de varios linajes (estimado, 15 %–30 %).[62]
     • Los casos de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo son similares a los casos con compromiso de varios linajes en aspectos como cuadro clínico inicial e inmunofenotipo. Además, ambos subtipos suelen exhibir la proteína de fusión p190.[62,63]
     • Una manera de diferenciar los pacientes con compromiso linfoide solo de los pacientes con compromiso de varios linajes es mediante la detección de la fusión BCR::ABL1 en células B, T y mieloides no afectadas por LLA.[63]
     • Otra forma de diferenciar entre los pacientes con compromiso linfoide solo o compromiso de varios linajes es mediante la detección de diferencias cuantitativas en las concentraciones de ERM (por lo general, 1 log) con métodos que cuantifican DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 y métodos que se basan en citometría de flujo, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa en tiempo real o secuenciación de última generación (NGS) para la medición de los reordenamientos de inmunoglobulina (IG) o del receptor de células T (TCR) específicos de la leucemia.[62-64]
       • En pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo, los cálculos de ERM mediante estos métodos se correlacionan entre sí.
       • En pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes, los cálculos de ERM después del tratamiento que se basan en la detección de DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 a menudo darán resultados más altos que la citometría de flujo o la cuantificación de los reordenamientos de IG o TCR específicos de la leucemia.
     • En los pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes, las concentraciones de trascriptos de BCR::ABL1 y DNA a veces permanecen estables en el tiempo a pesar de continuar el tratamiento con quimioterapia e inhibidores de tirosina–cinasas. En estas circunstancias, la persistencia de DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 posiblemente indique la presencia de un clon preleucémico, no de células leucémicas. Por lo tanto, el término ERM es inapropiado.
     • Una conclusión sobre la diferencia en la detección de la ERM mediante métodos basados en medición del DNA o RNA que exhibe la fusión BCR::ABL1 versus la detección de la ERM por métodos de citometría de flujo o reordenamientos de IG o TCR es que ésta última opción es el método que produce el pronóstico más confiable.[62,64,65] Por ejemplo, la presencia de ERM medida por detección de DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 en ausencia de detección de ERM por reordenamientos de IG o TCR no confiere un pronóstico más precario.
     • A partir del número escaso de pacientes que se han estudiado hasta el momento, el pronóstico es semejante en adultos y niños con LLA-B con fusión de BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo o compromiso de varios linajes.[62,64]
     • Hay informes de casos de pacientes con LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes que recaen años después del diagnóstico inicial. Además, su recaída presenta el mismo punto de ruptura de la fusión BCR::ABL1 que la leucemia inicial, pero presentan un reordenamiento diferente de IG o TCR.[64] Estos informes de casos indican que los pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes están en riesgo de un segundo evento leucemógeno que conlleva a otra leucemia con fusión BCR::ABL1.
     • No hay evidencia de que un plan de vigilancia específico o el tratamiento prolongado con un inhibidor de tirosina–cinasas produzca un beneficio clínico en pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes que mantienen la expresión de trascriptos BCR::ABL1 o DNA con esta fusión en el momento de terminar el tratamiento estándar de la leucemia.
   • LLA con reordenamiento de KMT2A (t(v;11q23.3)).

     Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A con más de 100 genes compañeros de translocación producen oncoproteínas de fusión. Los reordenamientos en el gen KMT2A se presentan hasta en el 80 % de los lactantes con LLA. En los pacientes pediátricos de más de un año de edad con LLA-B, cerca del 1 % de los casos de alto riesgo estándar del NCI y del 4 % de los casos de riesgo alto del NCI tienen reordenamientos de KMT2A.[1]

     Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento, sobre todo en lactantes.[66-69] En los niños con LLA, la fusión KMT2A::AFF1 (t(4;11)(q21;q23)) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en el 1 % al 2 % de los casos.[67,70]

     Los pacientes con fusiones KMT2A::AFF1 por lo general son lactantes con recuentos de GB altos. Estos pacientes son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[71] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la fusión KMT2A::AFF1 tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta fusión tienen mejores desenlaces.[66,67,72] Con independencia del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con LLA que exhibe reordenamientos del gen KMT2A presentan tasas de supervivencia sin complicaciones mucho más desfavorables que los pacientes pediátricos de más de 1 año con LLA que exhibe reordenamientos de KMT2A.[66,67,72]

     Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen variantes subclonales frecuentes de NRAS o KRAS y pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[11,73] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[74]

     Como dato interesante, la fusión KMT2A::MLLT1 (t(11;19)(q23;p13.3)) se presenta en alrededor del 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[75] El desenlace de los lactantes con la fusión KMT2A::MLLT1 es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T que presentan esta fusión.[75]

   • Fusión TCF3::PBX1 (t(1;19)(q23;p13.3)) y fusión TCF3::HLF (t(17;19)(q22;p13)).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1 se presenta en alrededor del 4 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,76,77] La fusión TCF3::PBX1 se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[78] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con la fusión TCF3::PBX1 que los niños blancos.[79]

     La fusión TCF3::PBX1 se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[80] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[77,81] En particular, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la fusión TCF3::PBX1 tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, pero presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[82,83]

     La fusión TCF3::HLF se presenta en menos del 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3::HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con la fusión TCF3::HLF: en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[84] Además de la fusión TCF3::HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por variantes de los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[78]

   • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones de ERG frecuentes.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, casi el 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 6 % de los casos de riesgo alto del NCI tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[1,5,6] Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento de la prevalencia de LLA con reordenamiento de DUX4 (favorable).[85] El reordenamiento más común produce fusiones IGH::DUX4; y también se observan fusiones ERG::DUX4.[86] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[86-89] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5,86] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[86] Se observan alteraciones de IKZF1 en el 20 % al 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5,6]

     La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores al 90 %. El pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[87-90] Si bien los pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4 tienen un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante PCR (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor del 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor del 70 %.[88]

   • LLA con reordenamiento de MEF2D.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 3 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,91,92]

     Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[91,93] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D::BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D::CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a BCR::ABL1.[91,94]

     La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[91,92] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue del 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[91]

   • LLA con reordenamiento de ZNF384.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los reordenamientos en el gen ZNF384, que codifica un factor de transcripción, se presentan en cerca del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2,7 % de los casos del riesgo alto del NCI.[1,91,95,96]

     Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento en la prevalencia de ZNF384.[85] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[91,95,96] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[97,95,96] Sin embargo, dentro del subgrupo de pacientes con reordenamientos de ZNF384, los pacientes con fusiones EP300::ZNF384 tienen tasas de recaídas más bajas que los pacientes con fusiones de ZNF384 en las que intervienen otros compañeros de fusión.[97] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[95,96] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [98,99] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[100]

   • LLA-B con reordenamiento de NUTM1.

     La LLA-B con reordenamiento de NUTM1 se observa con más frecuencia en lactantes, y representa el 3 % al 5 % de todos los casos de LLA-B en ese grupo etario y alrededor del 20 % de los casos de lactantes con LLA-B sin reordenamiento de KMT2A.[101] La frecuencia del reordenamiento de NUTM1 es más baja en los niños después del primer año de vida (<1% % de casos).[1,101]

     El gen NUTM1 se encuentra en el cromosoma 15q14, y algunos casos de LLA-B con reordenamientos de NUTM1 presentan anomalías en el cromosoma 15q, pero otros son casos crípticos y no presentan anomalías citogenéticas.[102] La secuenciación del RNA, así como la técnica FISH con sondas de separación, se usan para detectar la presencia de reordenamiento de NUTM1.[101]

     El reordenamiento de NUTM1 está relacionado con un desenlace favorable.[101,103] De 35 lactantes con LLA-B con reordenamiento de NUTM1 que se trataron en los protocolos Interfant, todos los pacientes lograron la remisión y no se observaron recaídas.[101] En los 32 niños mayores de 12 meses que presentaban LLA-B con reordenamiento de NUTM1, las tasas de SSC a 4 años y de SG fueron del 92 % y del 100 %, respectivamente.

   • Fusión IGH::IL3 (t(5;14)(q31.1;q32.3)).

     Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[104] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IGH::IL3 como la causa genética subyacente de esta afección.[105,106] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[107] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IGH::IL3.[108]

     El número de casos de LLA con IGH::IL3 descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IGH::IL3. El diagnóstico de los casos de LLA con IGH::IL3 quizá se retrase porque el clon de LLA en la médula ósea a veces es pequeño y porque es posible que se presente con hipereosinofilia en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[104]

   • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).

     La iAMP21 se presenta en alrededor del 5 % de los casos pediátricos de LLA-B del NCI de riesgo estándar y el 7 % de los casos del NCI de riesgo alto.[1] Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[104] La iAMP21 también se puede identificar mediante análisis de micromatriz cromosómica. Rara vez, la iAMP21 con un patrón genómico atípico (por ejemplo, amplificación de la región genómica, pero con menos de 5 señales RUNX1 o que tiene al menos 5 señales RUNX1 con algunas separadas del cromosoma iAMP21 anormal) se identifica mediante micromatriz, pero no con FISH de RUNX1.[109] No se ha descrito la importancia pronóstica de iAMP21 definida solo mediante micromatriz.

     La iAMP21 se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 109/l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[110-112] El análisis de las firmas de variantes indican que las amplificaciones génicas en iAMP21 se presentan más tarde en la leucemogénesis, lo cual contrasta con las de la LLA hiperdiploide que pueden presentarse temprano en la vida e incluso in utero.[1]

     El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (tasa de SSC a 5 años, 29 %).[17] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (tasa de SSC a 5 años, 78 %).[111] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % vs. 80 %).[110] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[110] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[112]

   • Alteraciones en PAX5.

     En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, denominadas PAX5alt y PAX5 p.P80R (NP_057953.1).[113] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, variantes de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.

     PAX5alt. En los pacientes pediátricos con LLA-B, se han notificado reordenamientos de PAX5 en alrededor del 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 11 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] Se identificaron más de 20 genes compañeros de PAX5,[113]. PAX5::ETV6, la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13),[114] fue la fusión génica más común.[113]

     Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca del 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[115] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue del 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para pacientes con este subtipo de LLA-B.

     PAX5 p.P80R (NP_057953.1). La leucemia que tiene PAX5 con la variante p.P80R exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[113] En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos con PAX5 p.P80R representan alrededor del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 1,8 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] La LLA-B con PAX5 p.P80R se presenta con más frecuencia en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3,1 % y 4,2 %, respectivamente).[113]

     Para los pacientes pediátricos con la variante p.P80R en PAX5 y con la variante PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor del 75 %).[113] Los reordenamientos de PAX5alt también se detectaron en pacientes lactantes con LLA, y los desenlaces notificados fueron similares a los de los niños de LLA con reordenamiento de KMT2A.[103]

   • Similar a BCR::ABL1 (similar a Ph).

     Los pacientes con un resultado negativo para BCR::ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR::ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph,[116-118] que ahora se conoce como similar a BCR::ABL1.[18] Esto sucede en el 10 % al 20 % de los pacientes de LLA-B infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una variante o deleción de IKZF1.[1,8,116,117,119,120]

     En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 tienen un pronóstico precario.[4,116] En una serie, la tasa de SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a BCR::ABL1 fue del 58 % y el 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a BCR::ABL1 es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que el 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a BCR::ABL1; estos pacientes exhibieron una tasa de SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a BCR::ABL1 (82 % vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la tasa de SG (93 % vs. 96 %).[121] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a BCR::ABL1, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[122]

     El sello distintivo de la LLA similar a BCR::ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; alrededor del 35 % al 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2 [1,118,123] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea variantes de JAK.[124]

     Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a BCR::ABL1 hay una serie de translocaciones que afectan a genes de fusión de clase ABL codificadores de tirosina–cinasas, como ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB.[4,119,125] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de tirosina–cinasas in vitro e in vivo,[119,126] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. Las pruebas preclínicas de sensibilidad al medicamento indicaron que es posible que la sensibilidad a diferentes inhibidores de tirosina–cinasas (TKI) varíe según qué gen específico de clase ABL participe en la fusión. En un estudio de sensibilidad a TKI ex vivo, las muestras de pacientes con fusiones de PDGFRB fueron sensibles al imatinib. Sin embargo, estas muestras fueron menos sensibles al dasatinib y al bosutinib que las muestras de pacientes con fusiones de ABL1 (incluso BCR::ABL1).[126] En los ensayos clínicos no se han confirmado aún las diferentes respuestas a los distintos TKI según el tipo de fusión de clase ABL.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos de LLA similar a BCR::ABL1 con alteraciones genómicas que no afectan CRLF2 representan alrededor del 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 8 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] En un estudio retrospectivo de 122 pacientes pediátricos (edad 1–18 años) con fusiones de clase ABL (todos recibieron tratamiento sin inhibidores de tirosina–cinasas), la tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 76 %.[127]

     Alrededor del 9 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1 se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[128] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región alterada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia. Las variantes de un solo nucleótido de los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[8]

     CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en el 5 % al 10 % de los casos de LLA-B. Estas variaciones representan alrededor del 50 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[129-131] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8::CRLF2.[8,123,129,130] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la LLA-B similar a BCR::ABL1 con alteraciones genómicas que afectan CRLF2 se observa en alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]

     La LLA con variaciones genómicas en CRLF2 presenta una mayor incidencia en niños que tienen ascendencia genética hispana o latina,[123,132,133] e indígena americana.[85] En un estudio de 205 niños con LLA-B de riesgo alto, 18 de 51 (35,3 %) pacientes hispanos presentaron reordenamientos de CRLF2, en comparación con 11 casos de 154 (7,1 %) pacientes en el resto de las etnias manifestadas.[123] En un segundo estudio, se observó que la frecuencia de fusiones IGH::CRLF2 estaba aumentada en los niños hispanos en comparación con los niños con LLA-B que no eran hispanos ni latinos (13,2 vs. 3,6 %).[132,133] En este estudio, el porcentaje de LLA-B con fusiones P2RY8::CRLF2 fue de alrededor del 6 % y no se vio modificado por la etnia.

     La fusión P2RY8::CRLF2 se observa en el 70 % al 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH::CRLF2).[134,135] A menudo la P2RY8::CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH::CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca del 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8::CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH::CRLF2 (cerca del 80–85 % vs. 15–20 %).[130,134]

     La presencia de IGH::CRLF2 y P2RY8::CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[136] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[136] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[134,137]

     Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Estas deleciones son más frecuentes en casos con fusiones IGH::CRLF2 que en casos con fusiones P2RY8::CRLF2.[135] Los niños hispanos tienen una frecuencia mayor de reordenamientos de CRLF2 con deleciones de IKZF1 que los niños no hispanos.[133]

     Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, variantes de IL7R y JAK).[4,123,124,130,138]

     Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[123,129,130,139,140] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a BCR::ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[120] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[139,140]

   • Deleciones de IKZF1.

     Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor del 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por variantes de un solo nucleótido deletéreas.[117]

     Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[2,117,138,141,142] Una proporción alta de casos positivos para BCR::ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3,138] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[143] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a BCR::ABL1.[87,116,138] Las deleciones de IKZF1 también se presentaron con más frecuencia en los niños hispanos. En un estudio de un solo centro oncológico, las deleciones de IKZF1 se observaron en el 29 % de los niños hispanos, en comparación con el 11 % de los niños no hispanos (P = 0,001).[133]

     En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[87,116,117,120,138,144-151]; [152][Nivel de evidencia B4] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleciones de ERG.[87-89] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y el Berlin-Frankfurt-Münster notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[153] Esta combinación de deleción de IKZF1 acompañada de deleción de otros genes particulares se denomina IKZF1PLUS.[153] En un estudio de una sola institución, el perfil de IKZF1PLUS se observó con más frecuencia en los niños hispanos que en los niños no hispanos (20 vs. 5 %, P = 0,001).[133]

     El pronóstico precario relacionado con las alteraciones en IKZF1 empeora con el hallazgo concomitante de la deleción 22q11.22. En un estudio de 1310 pacientes con LLA-B, cerca de la mitad de los pacientes con alteraciones en IKZF1 también tenían una deleción 22q11.22. La tasa de SSC a 5 años fue del 43,3 % para aquellos con las 2 anomalías, en comparación con el 68,5 % de los pacientes con alteraciones en IKZF1 y 22q11.22 natural (P < 0,001).[154]

     Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[155][Nivel de evidencia B4]

     En el estudio holandés ALL11, los pacientes con deleciones en IKZF1 prolongaron su terapia de mantenimiento durante 1 año con el objetivo de mejorar el desenlace.[156] En el análisis de referencia se demostró una reducción de casi 3 veces en la tasa de recidiva y una mejora en la tasa de SSC a 2 años (del 74,4 % al 91,2 %), en comparación con los controles históricos.

   • LLA con reordenamiento de MYC (8q24).

     Los reordenamientos del gen MYC son un hallazgo infrecuente pero recurrente en pacientes pediátricos con LLA-B. Se han notificado pacientes con reordenamientos del gen MYC, así como de los genes IGH2, IGK y IGL en 14q32, 2p12 y 22q11.2, respectivamente.[157-159] Los linfoblastos por lo general exhiben un inmunofenotipo de células B precursoras, con una morfología francesa-americana-británica (FAB) L2 o L3, sin expresión de inmunoglobulina de superficie ni cadenas ligeras κ o λ. Se han observado reordenamientos simultáneos del gen MYC junto con otros reordenamientos citogenéticos como IGH::BCL2 o KMT2A.[159] Los pacientes mencionados en la bibliografía, recibieron diversas terapias para la LLA o se trataron siguiendo los protocolos de linfoma o leucemia de células B maduras; sin embargo, todavía no está claro cuál es el mejor tratamiento para estos pacientes.[159]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi el 60 %) con variantes de NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[160] Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA-B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA-T.[161,162]

En la Figura 4 de más abajo, los casos de LLA-T se dividen en 10 subtipos moleculares según la expresión del RNA y la presencia de variantes de los genes. Estos casos provienen de pacientes inscritos en los ensayos clínicos SJCRH y COG.[1] Cada subtipo se relaciona con la desregulación de genes específicos que participan en la formación de las células T. Dentro de un subtipo, es posible que la expresión del gen desregulado se vea impulsada por múltiples mecanismos. Por ejemplo, en el subtipo más abundante, TAL1, es posible que la sobrexpresión de TAL1 sea el resultado de la fusión STIL::TAL1 y de la variante de inserción no codificante cadena arriba en el locus de TAL1 que crea un sitio de unión a MYB.[160,163] A modo de otro ejemplo, dentro del grupo de HOXA, es posible que la sobrexpresión de HOXA9 sea el resultado de múltiples fusiones génicas, como los reordenamientos de KMT2A o MLLT10 y las fusiones SET::NUP214.[1,160,164] A diferencia de los subtipos moleculares de LLA-B, los subtipos moleculares de LLA-T no se usan para definir los tratamientos según su importancia pronóstica o sus implicaciones terapéuticas.

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• Señalización de la vía Notch.

  La señalización de la vía Notch a menudo se activa por variantes de los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes alterados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[160,165] Las variantes que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca del 50 % al 60 % de los casos de LLA-T; las variantes que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca del 15 % de los casos. Casi el 60 % de los casos de LLA-T exhiben activación de la vía Notch por variantes de por lo menos uno de estos genes.[166,167]

  La importancia pronóstica de las variantes de NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con variantes de NOTCH1 o FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de pronóstico favorable (es decir, riesgo bajo), mientras que los pacientes con variantes de PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento (es decir, grupo de riesgo alto).[168,169] En el estudio FRALLE, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 88 % para el grupo de pacientes de riesgo genético bajo y del 60 % para el grupo de pacientes de riesgo genético alto.[168] Sin embargo, al usar los mismos criterios para definir el grupo de riesgo genético, no fue posible que el consorcio Dana-Farber Cancer Institute replicara estos resultados. Ellos informaron una tasa de SSC a 5 años del 86 % para los pacientes de riesgo genético bajo y del 79 % para los pacientes de riesgo genético alto, una diferencia que no fue estadísticamente significativa (P = 0,26).[167]

• Translocaciones cromosómicas.

  En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[160,161,170-174] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[161] Las variantes de una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[163]

  En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[168]

  • Se ha observado una fusión NUP214::ABL1 en el 4 % al 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[175-177] La fusión es críptica en el análisis citogenético, y se observa en la FISH en los episomas amplificados, o con menor frecuencia, como una región pequeña de tinción homogénea.[177] En casos poco frecuentes, la LLA-T exhibe proteínas de fusión de ABL1 con otros genes compañeros (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[177] Los inhibidores de tirosina–cinasas de ABL, como el imatinib o el dasatinib, quizás produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA-T,[175,176,178] pero la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[179-181]
  • Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codificador del factor de transcripción PU.1) en el 4 % de los niños japoneses con LLA-T.[182] Los compañeros de fusión fueron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA-T con fusiones de SPI1 tienen un pronóstico muy adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
  • El BCL11B es un factor de transcripción con dedos de cinc que cumple una función doble al activar y reprimir la transcripción. Se sabe que desempeña un papel importante en la diferenciación de las células T. En la LLA-T, el gen BCL11B participa en una translocación t(5;14)(q35;q32) donde un potenciador de BCL11B produce la expresión anómala de TLX3 (o NKX2-5).[183] En el proceso de donación de su potenciador, se inactiva un alelo de BCL11B. Sin embargo, el estado haploinsuficiente resultante quizás también cumpla una función en la patogénesis del tumor. La función de BCL11B como gen supresor de tumores se apoya en los hallazgos que indican que cerca del 16 % de los pacientes tienen LLA-T que alberga deleciones o variantes de cambio de sentido.[160,184] Como se describe en las secciones para leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas y leucemia aguda de fenotipo mixto T/mieloide, en ocasiones BCL11B es leucemógeno por sobrexpresión.
  • Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes con LLA-T son las que afectan los genes MLLT10, KMT2A, NUP214 y NUP98.[160,164]
• Ploidía.
  • Las anomalías recurrentes en el número de cromosomas son mucho menos frecuentes en la LLA-T que en la LLA-B. En un estudio se incluyeron 2250 pacientes pediátricos con LLA-T que se trataron en los protocolos de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y del Berlin-Frankfurt-Münster. En el estudio se encontró que la casi tetraploidía (índice de DNA, 1,79–2,28 o 81–103 cromosomas), presente en el 1,4 % de los pacientes, se relacionaba con características de la enfermedad y desenlaces favorables.[185]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas (TPT), se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una variante o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[186] En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de TPT exhibió una tasa más baja de variantes de NOTCH1 y frecuencias significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, la maduración hematopoyética y las modificaciones en las histonas. El perfil transcripcional de la LLA TPT es parecido al de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[186]

En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[187,188] ABD es característico de las células tímicas precursoras y muchos de los pacientes con LLA-T que exhiben ABD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo TPT.

La expresión aleloespecífica, por lo general alta, de BCL11B cumple una función oncogénica en un subgrupo de casos identificados como LLA TPT (7 de 58 casos en un estudio), así como en hasta de un 30 % a un 40 % de la leucemia aguda de fenotipo mixto T/M (LAFM T/M) de linaje ambiguo.[189,190] La desregulación de la expresión de BCL11B puede ocurrir mediante múltiples mecanismos:

• Una de esas alteraciones es la t(2;14)(q22;q32), que produce una fusión génica ZEB2::BCL11B dentro del marco de lectura.
• Otras variantes estructurales que conducen a la desregulación de la expresión aleloespecífica de BCL11B incluyen variantes estructurales que unen secuencias reguladoras de genes activos (por ejemplo, ARID1B [cromosoma 6], BENC [cromosoma 7] y CDK6 [cromosoma 7]) secuencia arriba o secuencia abajo del locus de BCL11B lo que conduce a la expresión anómala en un proceso llamado secuestro de potenciador.
• Por último, en alrededor del 20 % de los casos con desregulación de la expresión de BCL11B, no se identifica ninguna translocación. En muchos de esos casos, la amplificación de un potenciador secuencia abajo, la amplificación en tándem del potenciador BCL11B (BETA), conduce a la transcripción impulsada por el promotor BCL11B.
• Hay una alta prevalencia de alteraciones de FLT3 y activación de JAK/STAT en las leucemias agudas causadas por alteraciones genómicas que conducen a la sobrexpresión de BCL11B.[189]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia aguda de fenotipo mixto

El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 1.[191,192] Los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se describen en el Cuadro 2.[104]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa

Afección	Definición
LAFM = leucemia aguda de fenotipo mixto; SAI = sin otra indicación.
aAdaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[191] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada	Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
LAFM con BCR::ABL1 (t(9;22)(q34;q11.2))	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de LAFM y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamiento BCR::ABL1
LAFM con KMT2A (t(v;11q23))	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la LAFM y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A
LAFM, B o mieloide, SAI (LAFM B/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afecten BCR::ABL1 o KMT2A
LAFM, T o mieloide, SAI (LAFM T/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectan BCR::ABL1 o KMT2A
LAFM, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo	Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales

Cuadro 2. Criterios para la asignación del linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Saluda

Linaje	Criterios
aAdaptación de Arber et al.[104]
bFuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra.
Linaje mieloide	Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima)
Linaje T	CD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3); o CD3 de superficie
Linaje B	CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR::ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:

• LAFM B/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 35 (30 %) casos de LAFM B/M. Además hubo 16 casos de LAFM (14 %) con reordenamientos de KMT2A, 15 de ellos exhibían un inmunofenotipo B/mieloide.
  • Alrededor de la mitad de los casos de LAFM B/M tenían reordenamientos de ZNF384 con compañeros de fusión recurrentes, como TCF3 y EP300. Estos casos exhibieron perfiles de expresión génica indistinguibles de los casos de LLA-B con reordenamientos de ZNF384.[100]
  • Cerca de dos tercios de los casos de LAFM B/M presentaban alteraciones en la vía RAS, los genes alterados de manera más frecuente fueron NRAS y PTPN11.[100]
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, MLLT3, KDM6A, EP300 y CREBBP) están alterados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM B/M.[100]
• LAFM T/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[100] Las características genómicas de los casos de LAFM T/M comparten semejanzas con la LLA TPT lo que indica que la LAFM T/M y la LLA TPT son entidades similares a lo largo de la variedad de leucemias inmaduras.
  • En comparación con la LLA-T, la LAFM T/M presentó una tasa más baja de alteraciones en los factores de transcripción centrales de la LLA-T (TAL1, TAL2, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2, NKX2-1, HOXA10 y LYL1) (63 vs. 16 %, respectivamente).[100] También se observó una tasa baja similar en la LLA TPT.
  • Las variantes de CDKN2A, CDKN2B y NOTCH1, presentes en alrededor de dos tercios de los casos de LLA-T, son mucho menos comunes en la LAFM T/M. Por el contrario, las variantes de WT1 se presentan en alrededor del 40 % de los casos de LAFM T/M, pero en menos del 10 % de los casos de LLA-T.[100]
  • Un tercio de los casos de LAFM T/M tienen alteraciones genómicas relacionadas con BCL11B que producen la expresión aleloespecífica, por lo general elevada, de BCL11B.[189,190]
    • Una de esas alteraciones es la t(2;14)(q22;q32), que produce una fusión génica ZEB2::BCL11B dentro del marco de lectura que conduce a la desregulación de la expresión de BCL11B.
    • Otras variantes estructurales que conducen a la desregulación de la expresión aleloespecífica de BCL11B incluyen variantes estructurales que unen secuencias reguladoras de genes activos (por ejemplo, ARID1B [cromosoma 6], BENC [cromosoma 7] y CDK6 [cromosoma 7]) secuencia arriba o secuencia abajo del locus de BCL11B en un proceso llamado secuestro de potenciador.
    • Por último, en alrededor del 20 % de los casos con desregulación de la expresión de BCL11B no se identifica ninguna translocación. En estos casos, la amplificación de un potenciador secuencia abajo, la amplificación en tándem del potenciador BCL11B (BETA), conduce a la transcripción impulsada por el promotor BCL11B.
    • Hay una alta prevalencia de alteraciones de FLT3 y activación de JAK/STAT en las leucemias agudas causadas por alteraciones genómicas que conducen a la sobrexpresión de BCL11B.
  • Las variantes de las vías RAS y JAK-STAT son comunes en los casos de LAFM T/M y LLA TPT, mientras que las alteraciones en la vía de señalización PI3K son más comunes en la LLA-T.[100] En la LAFM T/M, el gen de vía de señalización alterado de manera más frecuente fue FLT3 (43 % de los casos). Las variantes de FLT3 tienden a ser mutuamente excluyentes de las variantes de la vía RAS.
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, EZH2 y PHF6) están alterados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM T/M.[100]

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que varios polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[193-195]

• TPMT.

  Los pacientes con fenotipos de variantes de TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[196] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión, infección y segundas neoplasias malignas.[197,198] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor del 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la variante de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[199,200]

• NUDT15.

  Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[199,201] Las variantes de NUDT15 son más comunes en los pacientes del este de Asía y en los pacientes hispanos, pero son infrecuentes en los pacientes europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[199,202]

• CEP72.

  Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[203]

• Polimorfismos de un solo nucleótido.

  En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[204] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[205,206] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría los resultados.

Para obtener información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil.

Leucemia mielomonocítica juvenil

Características moleculares de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por variantes de 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[400-402] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con variantes que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen alterado con mayor frecuencia: representó el 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 5).[400] Los pacientes con una variante de NRAS representaron el 19 % de los casos y los pacientes con una variante de KRAS representaron el 15 % de los casos. Las variantes de NF1 representaron el 8 % de los casos y las variantes de CBL representaron el 11 % de los casos. Aunque las variantes de estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos tienen variantes de 2 de estos genes de la vía RAS,[400-402] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[400,402]

La tasa de variantes de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan variantes adicionales de genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[400-402] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 estaba alterado en un 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de alteraciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba alterado en un 6–9 % de los casos).[400-403] También se observaron variantes de JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[400-403] Los casos con variantes de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de variantes adicionales (consultar la Figura 5).[400] La presencia de variantes adicionales a las variantes de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[400,401]

En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de variantes canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina–cinasas (fusiones génicas DCTN1::ALK, RANBP2::ALK y TBL1XR1::ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con fusión del gen ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[402]

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Factores pronósticos genómicos y moleculares

Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:

1. Número de variantes fuera de la vía RAS. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de variantes diferentes de las variantes de la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[400,401]
   • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (variante patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[401] En el análisis multivariante, el número de variantes (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o variantes somáticas de NF1.[401]
   • En otro estudio se observó que alrededor del 60 % de los pacientes tenían 1 o más variantes adicionales a la variante de la vía RAS que son definitorias de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían variantes adicionales (tasa de SG a 3 años, 61 vs 85 %, respectivamente).[400]
   • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 variantes o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna variante.[402]
2. Variantes dobles de la vía RAS. A pesar de que las variantes de los 5 genes canónicos de la vía RAS relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos presentan variantes de 2 de estos genes de la vía RAS.[400,401] Este hallazgo se relacionó con un pronóstico más precario.[400,401]
   • En un informe se identificaron 2 variantes de la vía RAS en el 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola variante de la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[401]
   • Se informaron resultados similares en un segundo estudio. En este estudio se observó que los pacientes con variantes dobles de la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin variantes adicionales o con variantes adicionales a la variante de la vía RAS.[400]
3. Perfil de metilación del DNA.
   • En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[404]
   • En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ. En el estudio se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes del grupo de hipometilación (tasa de SG a 5 años, 46 vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más variantes, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[402]
   • En un estudio se examinaron 33 pacientes de LMMJ que tenían variantes de CBL. En el estudio se identificaron 31 pacientes con metilación baja y 2 pacientes con metilación intermedia. Los 2 niños con metilación intermedia recayeron después de someterse a TCMH. Debido a que el tratamiento, que incluyó la observación sola, varió entre los 31 pacientes con metilación baja, no se pudo valorar por completo el efecto del perfil de metilación en las decisiones terapéuticas y los desenlaces. Sin embargo, el estado de metilación no fue pronóstico de resolución espontánea.[405]
4. Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al RNA que regula la renovación de células madre.[406]
   • La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[406]
   • En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B. En el estudio se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[402]

Para obtener información sobre el tratamiento de la LMMJ, consultar PDQ Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil.

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Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los gliomas (incluso astrocitomas), los tumores glioneuronales, los tumores neuronales, los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos al meduloblastoma, los tumores pineales y los ependimomas.

A continuación, se usa la terminología de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 para los tumores del sistema nervioso central. En esta clasificación de 2021 se favorece la función del diagnóstico molecular en la clasificación de tumores del SNC e incluye muchos cambios importantes a la clasificación anterior de la OMS, que data de 2016.[1]

Ependimomas

Subgrupos moleculares del ependimoma

En los estudios de caracterización molecular iniciales se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 de los cuales predominan en niños. Los subgrupos se identificaron a partir de los perfiles característicos de metilación del DNA y de expresión génica, y también por una variedad exclusiva de alteraciones genómicas (consultar la Figura 6).[163-166]

Se añadió un nuevo ependimoma definido a nivel molecular a la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021: ependimoma medular con amplificación de MYCN. En la clasificación de 2021 se describió con más detalle los tumores ependimarios definidos por la localización anatómica y las características histológicas, pero no por la alteración molecular. Estos tumores se denominan ependimoma de fosa posterior (PF-EPN), ependimoma supratentorial (ST-EPN) y ependimoma medular (SP-EPN). Estos tumores contienen una alteración molecular exclusiva (sin clasificar), o bien su análisis molecular falló o no se obtuvo (sin especificar).[76]

• Tumores infratentoriales.
  • Ependimoma de fosa posterior (PF-EPN).
  • Ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) con pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.
  • Ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) con retención de la marca de trimetilación de H3 K27.
• Tumores supratentoriales.
  • Ependimoma supratentorial (ST-EPN).
  • Ependimoma supratentorial positivo para fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA). Antes se denominaba ependimoma supratentorial positivo para fusiones de RELA (ST-EPN-RELA), pero se ha cambiado el nombre porque ZFTA es la nueva denominación de C11orf95 y ZFTA puede fusionarse con otro gen diferente a RELA.[167]
  • Ependimoma positivo para fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1).
• Tumores de médula espinal.
  • Ependimoma medular (SP-EPN).
  • Ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN).
  • Ependimoma mixopapilar (SP-EPN-MPE).

El subependimoma (supratentorial, infratentorial o medular) incluye las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.

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Tumores infratentoriales

Ependimoma de fosa posterior A

El ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subgrupo más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad, 3 años).[163,168]
• Tasas bajas de variantes que afectan la estructura proteica, alrededor de 5 por genoma.[164]
• Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para pacientes con ependimoma,[169] en alrededor del 25 % de los casos.[163,165,170]
• Pérdida del cromosoma 6q, que se ha notificado como factor de pronóstico precario para los pacientes con PF-EPN-A, en el 8 % al 10 % de los casos.[171]
• Perfil cromosómico equilibrado con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[163,164]
• Pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 y DNA con hipometilación general.[172] En un estudio multiinstitucional prospectivo se analizó un grupo de 147 pacientes con ependimoma. En el estudio se notificaron sensibilidad y especificidad altas para la detección por análisis inmunohistoquímico de la pérdida de la marca de trimetilación H3 K27 para identificar los casos de PF-EPN-A.[173] La pérdida de esta marca se presenta mediante múltiples mecanismos, como los siguientes:
  • Variantes recurrentes de EZHIP en el 10 % de los casos, con expresión alta de mRNA de EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[44,174] La expresión de EZHIP (con alteración o sin esta) produce la inhibición de la metiltransferasa EZH2, que conduce a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.[43,44]
  • Variantes recurrentes de K27M en genes de la histona H3 en una proporción baja de los casos.[175,176] A diferencia de los gliomas de línea media difusos, las variantes de H3.1 (H3C2 y H3C3) son más frecuentes que las variantes de H3.3 (H3-3A).[174] Las variantes de las histonas son mutuamente excluyentes de la expresión alta de EZHIP,[174] y también conducen a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 mediante la inhibición de EZH2.

En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matrices de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[174] El perfil de expresión génica indicó que estos dos subtipos quizás surjan en localizaciones anatómicas diferentes en el rombencéfalo. Dentro de los grupos PFA-1 y PFA-2, es posible que se identifiquen subtipos secundarios característicos, lo que indica heterogeneidad. Se necesitan más estudios para definir la importancia clínica de estos subtipos.

Ependimoma de fosa posterior B

En niños, el subgrupo de ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de fosa posterior, y se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Cuadro clínico inicial predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[163,168]
• Tasas bajas de variantes que afectan la estructura proteica (alrededor de 5 por genoma), sin variantes recurrentes.[165]
• Numerosas anomalías citogenéticas, sobre todo ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[163,165]
• Retención de la trimetilación de H3 K27.[172]
• La ganancia de 1q y la pérdida de 6q se producen en el PF-EPN-B, pero no se han notificado como factor pronóstico en este subgrupo (a diferencia del PF-EPN-A).[177]

Tumores supratentoriales

Ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA) es el tipo más numeroso de ependimoma supratentorial infantil que se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA,[178,179] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. El subgrupo ST-EPN-ZFTA se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Representa alrededor de 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños,[178,179] y se presenta a una mediana de edad de 8 años.[163]
• Presencia de fusiones de ZFTA que se producen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[178]
• Tasas bajas de variantes que afectan la estructura proteica y casi ausencia de variantes recurrentes fuera de las fusiones ZFTA::RELA.[178]
• Indicios de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del RNA.[178]
• Ganancia del cromosoma 1q en cerca de un cuarto de los casos, y efecto indeterminado en la supervivencia.[163]
• El grado de concordancia fue elevado entre la prueba inmunohistoquímica del p65-RelA nuclear, la hibridación fluorescente in situ de ZFTA y RELA, y la clasificación según la metilación del DNA para definir el ST-EPN-ZFTA.[180]
• La deleción homocigota de CDKN2A se ha relacionado con un pronóstico precario en pacientes con ependimoma positivo para fusiones de ZFTA.[181][Nivel de evidencia B4] La deleción de CDKN2A también se ha notificado como un evento secundario en el ependimoma recidivante.[182]

Ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1) es el segundo tipo menos común de ependimomas supratentoriales y exhibe fusiones que afectan el gen YAP1 en el cromosoma 11; se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[163]
• Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1, y el compañero de fusión más común es MAMLD1.[163,178]
• Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[163]

Tumores que se confunden con ependimomas supratentoriales

Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de ZFTA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad que no se ha definido y no se conoce su importancia. Mediante análisis de metilación del DNA, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios. Por ejemplo, en un análisis de metilación retrospectivo de tumores de encéfalo supratentoriales se identificó un grupo de tumores diferente al de los ependimomas supratentoriales que albergan fusiones de PLAGL1 recurrentes.[183] El linaje histológico de estos tumores con alteración de PLAGL1 no está claro aún. De los 32 tumores, 19 (59 %) se habían notificado antes como ependimomas. Se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no presenta una fusión que afecte el cromosoma 11.[27,167,184]

Ependimoma medular con amplificación de MYCN

El ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN) es poco frecuente; solo se han notificado 27 casos.[185-188]

• La mediana de edad en el momento de la presentación fue de 31 años (intervalo, 12–56 años).
• Se presentó un alto nivel de amplificación de MYCN en el momento del diagnóstico y en la recaída.
• SP-EPN-MYCN tiene un perfil de metilación único en comparación con otros ependimomas de la médula espinal, con amplificación de MYCN parecida a la del glioblastoma de tipo pediátrico y el neuroblastoma.

Para obtener información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar Tratamiento del ependimoma infantil.

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Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans

Variantes de BRAF, NRAS y ARAF

El fundamento genómico de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una variante activadora del oncogén BRAF (V600E) en 35 de 61 casos (57 %).[1] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de variantes BRAF V600E en el 50 % o más de los casos de HCL en niños.[2-4] También se han descrito otras variantes de BRAF que producen activación de la señalización.[3,5] Las variantes de ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[6]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la variante BRAF V600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la variante BRAF V600E en el 65 % de los pacientes cuando se usó un método de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[2] Las células circulantes con la variante BRAF V600E se pudieron detectar en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. El alelo BRAF V600E se detectó en el ADN libre circulantes en el 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, el 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órganos de riesgo y el 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[7]

En pacientes de riesgo alto, el hallazgo en la médula ósea de células madre positivas para CD34 que además exhibían la variante confirmó el origen de la HCL en las células dendríticas mieloides. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la variante se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la variante somática es determinante para definir la extensión de la enfermedad en la HCL.

En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca del 75 % de los casos,[8] pero al analizar las variantes de BRAF en un estudio posterior, se encontró que entre el 25 % al 50 % de los adultos con esta enfermedad presentaban variantes BRAF V600E.[8,9] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que el 50 % tenía variantes BRAF V600E y el 40 % tenía variantes de NRAS.[10] El número de variantes policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las variantes en la vía del gen BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL con pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

En un estudio de 117 pacientes con HCL, 83 pacientes adultos con HCL pulmonar se sometieron a análisis molecular. Cerca del 90 % de estos pacientes tenía variantes en la vía MAPK.[11][Nivel de evidencia C3] De los 69 pacientes en quienes se analizaron las muestras de biopsia mediante un panel de secuenciación de última generación de 74 genes, el 36 % tenía variantes BRAF V600E, el 29 % tenía deleciones BRAF N486-P490, el 15 % tenía deleciones o variantes de MAP2K1 y el 4 % tenía variantes de NRAS. Solo un paciente tenía una variante de KRAS. Además, en 11 pacientes, las muestras de biopsia se analizaron mediante secuenciación del exoma completo. Se encontraron, en promedio, 14 variantes por paciente; esto es notablemente más alto que el promedio de 1 variante por paciente observada en el entorno pediátrico.[12] No hubo correlaciones clínicas, como la presencia de una variante BRAF V600E y el consumo de cigarrillos. De los 117 pacientes con HCL, el 60 % presentó recaída.

Ampliar

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 8) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se induce la fosforilación de MEK y después, de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La variante BRAF V600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y esta ERK fosforilada se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[1,13]

En un modelo murino de HCL, se observó que la presencia de la variante BRAF V600E inhibe la migración de las células dendríticas mediada por un receptor de quimiocina (CCR7), lo que las obliga a acumularse en la lesión de la HCL.[14] Esta variante también causa un aumento de la expresión de BCL2L1, lo que produce resistencia a la apoptosis. Este proceso conlleva menor respuesta de las células a la quimioterapia. La variante BRAF V600E también interrumpe la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas y produce un fenotipo secretorio relacionado con la senescencia que promueve aún más la acumulación de células anormales.[15]

Otro modelo murino con la variante BRAF V600E bajo el control de los promotores de los genes Scl o Map17 añadió conocimientos adicionales sobre las características biológicas de la HCL neurodegenerativa.[16] En estos estudios se confirmó el origen hematopoyético de los macrófagos positivos para CD11a con variantes BRAF V600E. Este proceso rompe la barrera hematoencefálica y produce la pérdida de células de Purkinje, así como neurodegeneración progresiva mediante resistencia a la apoptosis y producción de proteínas secretoras relacionadas con la senescencia, que incluyen las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6 y metaloproteinasas de matriz. El tratamiento con un inhibidor de la cinasa MAP y un senolítico (navitoclax) disminuyó el número de células patógenas y produjo mejoría clínica en los ratones.

En resumen, la HCL ahora se considera una neoplasia mieloide impulsada principalmente por variantes activadoras de la vía MAPK. Entre el 50 % y el 60 % de las variantes activadoras son variantes BRAF V600E, que abundan en pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo y en pacientes que tienen enfermedad neurodegenerativa.[17] En los estudios en curso se evalúa si la detección de variantes de nivel bajo en la sangre periférica se puede usar como marcador de enfermedad residual mínima para ayudar en la toma de decisiones sobre el tratamiento.

Otras alteraciones en la vía RAS-MAPK

Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK (elevación de ERK fosforilada) en todos los casos de HCL, incluso en aquellos sin variantes de BRAF, se consideró la posibilidad de que hubiera alteraciones genómicas en otros componentes de la vía. Se han identificado las siguientes alteraciones genómicas:

• Variantes de MAP2K1. La secuenciación del exoma completo en biopsias de tejido de HCL que exhiben alteraciones en el gen BRAF versus un gen BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras con BRAF natural tenían variantes de MAP2K1; mientras que ninguna de las muestras con alteraciones en el gen BRAF tenía variantes de MAP2K1.[13] Las variantes de MAP2K1 (que codifica MEK1) fueron activadoras, como se indica por la inducción de la fosforilación de ERK.[13]

  En otro estudio se detectaron variantes de MAP2K1 solo en 11 de 22 casos con gen BRAF natural.[18] En un estudio se observó que la variante de MAP2K1 y otras variantes relacionadas con la HCL en niños y adultos son mutuamente excluyentes de la presencia de las variantes de BRAF.[19] Los autores encontraron diversas variantes en otras vías (por ejemplo, JNK, RAS-ERK y JAK-STAT) en niños y adultos con la variante BRAF V600E o variantes de MAP2K1. En otro estudio se evaluaron alteraciones de cinasas y variantes mieloides en 73 adultos con HCL.[20] Estos investigadores notificaron una mediana de 2 variantes por adulto, a diferencia de los niños que por lo general solo tienen 1 variante. Se encontró la variante BRAF V600E en el 31 % de los pacientes con HCL, una inserción y deleción (indel) en BRAF en el 29 % de ellos, y una variante de MAP2K1 en el 19 % de ellos. En el 89 % de los adultos con HCL se encontraron alteraciones en otras proteínas cinasas y vías relacionadas. Las variantes de MAP2K1 se presentaron en ausencia de variantes de BRAF.

• Deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones génicas FAM73A::BRAF. Se han encontrado deleciones en el marco de lectura del gen BRAF y fusiones génicas en el marco de lectura de FAM73A::BRAF en el grupo de casos que no tienen variantes BRAF V600E ni de MAP2K1.[12]

En resumen, los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, La activación de ERK en la mayoría de los casos se explica a partir de las alteraciones de los genes BRAF y MAP2K1.[1,12,13] En conjunto, estas variantes en la vía de la cinasa MAP representan casi el 80 % de las causas de la activación generalizada de ERK en la HCL.[1,12,13] El resto de los casos exhiben diversas variantes que incluyen deleciones pequeñas en BRAF, fusiones génicas de BRAF (mencionadas antes), así como variantes de los genes ARAF, MAP3K1, NRAS, ERBB3, PI3CA y CSF1R, así como otros genes infrecuentes.[19,17][Nivel de evidencia C1]

Repercusiones clínicas

Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

• La HCL se agrupa con otros tumores del ámbito pediátrico que tienen variantes activadoras de BRAF, entre ellos, algunas afecciones benignas (por ejemplo, nevos benignos) [21] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[22,23] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y en algunos casos se resuelven de manera espontánea. Esta evolución clínica característica quizás sea una manifestación de senescencia causada por oncogenes.[21,24]
• En algunos estudios pediátricos, las variantes BRAF V600E se relacionaron con enfermedad multisistémica más grave, fracaso del tratamiento, aumento de las reactivaciones y mayor riesgo de neurodegeneración (ver más adelante).[25] Estas correlaciones clínicas se investigaron hace poco con el fin de detectar otras variantes diferentes a la variante BRAF V600E. De manera similar a la cohorte con variantes BRAF V600E, todos los pacientes con HCL multisistémica y compromiso de órganos de riesgo exhibían variantes detectables en las células mononucleares de sangre periférica. De 7 pacientes con HCL multisistémica sin compromiso de órganos de riesgo, 4 tenían variantes detectables. Ningún paciente con enfermedad monosistémica presentó variantes detectables en las células mononucleares de sangre periférica. Los autores concluyeron que otras variantes en la vía MAPK se relacionan con el estado de riesgo, de manera similar a como lo hacen las variantes BRAF V600E.[17]

  Las variantes BRAF V600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento del melanoma con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK mostró una mejora significativa de los desenlaces de supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[26,27]

  En varios informes de casos y en 2 series de casos también se observó eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[28-33] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaen al suspender los inhibidores. Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica recidivante, resistente al tratamiento o progresiva de riesgo alto y Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica.

• Se encontraron células circulantes con variantes BRAF V600E en el 59 % de los pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa en comparación con el 15 % de los pacientes con HCL sin enfermedad neurodegenerativa La detección de células circulantes que exhibe la variante tiene una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para el desarrollo de enfermedad neurodegenerativa. Incluso después del tratamiento, algunos pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa tienen células circulantes con variantes BRAF V600E.[34]
• Es posible que nuevas investigaciones permitan usar la detección de la variante BRAF V600E (o quizás las variantes de MAP2K1) en células circulantes o en el DNA extracelular circulante como una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la enfermedad de riesgo bajo.[2] Además, para los pacientes que tienen una variante somática, la persistencia de las células circulantes con la variante puede ser útil como marcador de enfermedad residual.[2]

Para obtener información sobre el tratamiento de la HCL infantil, consultar Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans.

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Características moleculares del neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos presentes en el momento del diagnóstico.

• Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable con tasas de supervivencia superiores al 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. A menudo, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina con citometría de flujo.[1,2]
• Pacientes con neuroblastoma de riesgo alto. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto es más reservado con una tasa de supervivencia a largo plazo menor al 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto suele presentarse en niños mayores de 18 meses, a menudo, con metástasis en hueso y médula ósea. En estos tumores, es habitual que se detecten anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) o amplificación del gen MYCN. Según se observa en la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto pocas veces exhiben variantes exónicas, pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas variantes génicas. Para obtener más información, consultar la sección Variantes exónicas en el neuroblastoma.

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

• Anomalías cromosómicas segmentarias.
• Amplificaciones del gen MYCN.
• Activación de FOXR2.
• Tasas bajas de variantes exónicas; la alteración recurrente más común son las variantes activadoras de ALK.
• Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias

Las anomalías cromosómicas segmentarias, que a menudo se encuentran en 1p, 2p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa. Estas anomalías se encuentran en la mayoría de los tumores de neuroblastoma en estadio 4 o de riesgo alto.[3,4,6-8] En todos los pacientes con neuroblastoma, un mayor número de puntos de ruptura de cromosomas (es decir, un mayor número de anomalías cromosómicas segmentarias) se correlacionó con las siguientes características:[3-7][Nivel de evidencia C2]

• Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
• Estadio avanzado de la enfermedad.
• Riesgo más alto de recaída.
• Desenlace más precario.

En un análisis del neuroblastoma localizado, resecable y sin amplificación de MYCN, se evaluaron casos de dos estudios europeos consecutivos y una cohorte de Norte América (que incluyó casos en estadios 1, 2A y 2B de acuerdo al INSS) para detectar alteraciones cromosómicas segmentarias (a saber, ganancia de 1q, 2p y 17q, además de pérdida de 1p, 3p, 4p y 11q). En el estudio se descubrió que las características genómicas del tumor tenían una repercusión pronóstica diferente según la edad del paciente (<18 meses o >18 meses). Los pacientes se trataron solo con intervención quirúrgica, con independencia de la presencia de residuo tumoral.[9][Nivel de evidencia C1]

• La presencia de anomalías cromosómicas segmentarias, en particular la pérdida de 11q, redujo significativamente la supervivencia en los pacientes mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 2, pero no en la cohorte de pacientes menores de 18 meses.
• La pérdida del cromosoma 1p es un factor de riesgo para la recaída, pero no para la disminución de la supervivencia general (SG) en los pacientes menores de 18 meses. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 62 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 87 % en aquellos sin pérdida de 1p (P = 0,019). La tasa de SG a 5 años fue del 92 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 97 % en los pacientes sin pérdida de 1p.
• Las anomalías cromosómicas segmentarias (en particular, la pérdida de 11q) representan factores de riesgo para la reducción de la SSC y la SG en pacientes mayores de 18 meses. En los pacientes menores de 18 meses, solo las anomalías cromosómicas segmentarias condujeron a recaída y muerte; la pérdida de 11q fue el marcador más fuerte (pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 48 %; sin pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 85 %; P = 0,033; pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 46 %; sin pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 92 %; P = 0,038).

En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios irresecables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los pacientes. Los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías por célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto significativo en la SSC, pero no en la SG. Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre aquellos con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y aquellos sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[7]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico o neuroblastoma localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2] En un análisis de 133 pacientes (edad ≥18 meses) con tumores en estadio 3 del INSS sin amplificación de MYCN se demostró que las anomalías cromosómicas segmentarias estaban relacionadas con una SSC inferior, y la pérdida de 11q se relacionó de modo independiente con una SG más precaria.[10]

En un análisis de pacientes de riesgo intermedio en un estudio del Children's Oncology Group (COG), la pérdida de 11q, pero sin pérdida de 1p, se asoció a una SSC inferior; sin embargo, no afectó la SG (con pérdida de 11q y sin pérdida de 11q: tasas de SSC a 3 años, 68 % y 85 %, respectivamente P = 0,022; tasas de SG a 3 años, 88 % y 94 %, respectivamente; P = 0,09).[11][Nivel de evidencia B4]

En un análisis multivariante de 407 pacientes de 4 ensayos consecutivos del COG sobre alto riesgo, se observó que la pérdida de heterocigosidad de 11q es un factor de predicción significativo para la enfermedad progresiva, y que la ausencia de heterocigosidad de 11q se asociaba con tasas más altas de respuesta completa al final de la inducción y respuesta parcial al final de la inducción.[12][Nivel de evidencia C1]

En un estudio de colaboración internacional de 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionaron con desenlaces muy desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en el 6 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo el 3,4 %. Además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en el 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años del 5,8 %.[13]

Amplificación del gen MYCN

La amplificación de MYCN se detecta en el 16 % al 25 % de los tumores de neuroblastoma.[14] De los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, el 40 % al 50 % de los casos exhiben amplificación de MYCN.[15]

De acuerdo a la mayoría de los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos, en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto para el tiempo hasta la progresión del tumor como para la SG.[1,2] En el estudio ANBL00B1 (NCT00904241) participaron 4832 pacientes con diagnóstico nuevo inscritos entre 2007 y 2017. Las tasas de SSC a 5 años y de SG fueron del 77 % y 87 %, respectivamente, en los pacientes cuyos tumores no tenían amplificación de MYCN (n = 3647; 81 %). En comparación, las tasas de SSC a 5 años y de SG fueron de 51 % y 57 %, respectivamente en los pacientes cuyos tumores exhibían amplificación de MYCN (n = 827; 19 %).[8]

En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que aquellos con tumores diploides.[16] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[3]

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan, en cierta medida, con la amplificación de MYCN. En un análisis multivariante de regresión logística en 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y las ganancias de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario, aún cuando no estaban asociadas a la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, otra característica de pronóstico precario, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[17,18]

En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG se observó en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, como una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[19][Nivel de evidencia C1]

La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente. Es posible que se presente dentro del tumor, así como entre el tumor y la metástasis; al mismo tiempo o de forma transitoria durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, para aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma sin amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 meses presentaron un desenlace más favorable en todos los estadios en comparación con los pacientes de más edad. Se estableció una correlación significativa de los antecedentes genómicos con la frecuencia de la recaída y la SG. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores con hetMNA se evalúan teniendo en cuenta las características genómicas del tumor y el cuadro clínico, incluso la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiban enfermedad localizada con hetMNA.[20]

Activación de FOXR2

La expresión del gen FOXR2 se observa en alrededor del 8 % de los casos de neuroblastoma. La expresión del gen FOXR2 por lo general es nula después del nacimiento, a excepción de los tejidos reproductivos en varones.[21] La expresión de FOXR2 también se observa en un subgrupo de tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central (SNC), llamados NB-FOXR2 del SNC.[22] La sobreexpresión de FOXR2 fue casi mutuamente excluyente en tumores de neuroblastoma con expresión elevada de MYC y MYCN. A pesar de que la expresión del gen MYCN no fue elevada en el neuroblastoma con activación de FOXR2, el perfil de expresión génica en los casos que expresaban FOXR2 fue parecido al del neuroblastoma con amplificación de MYCN. FOXR2 se une MYCN y estabiliza la proteína MYCN, lo que deriva en concentraciones elevadas de proteína MYCN en el neuroblastoma con activación de FOXR2. Este hallazgo explica la similitud entre los perfiles de expresión génica del neuroblastoma con activación de FOXR2 y el neuroblastoma con amplificación de MYCN.

El neuroblastoma con activación de FOXR2 se observa en tasas similares en los casos con riesgo alto y sin riesgo alto.[21] Entre los casos de riesgo alto, los desenlaces de los pacientes cuyos tumores presentaban activación de FOXR2 fueron similares a los de los casos con amplificación de MYCN. En un análisis multivariante, la activación de FOXR2 se relacionó significativamente con una SG inferior, así como con el estadio 4 del INSS, edad de 18 meses o más y amplificación de MYCN.

Variantes exónicas en el neuroblastoma (incluso variantes y amplificaciones de ALK)

En comparación con los cánceres en adultos, el neuroblastoma infantil exhibe un número bajo de variantes por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[23] El gen que con mayor frecuencia presenta variantes es ALK, que está alterado en cerca del 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de variantes son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[24-30] Como se muestra en la figura , la mayoría de los neuroblastomas carecen de variantes de genes alterados de modo recurrente.

Ampliar

El gen ALK proporciona las instrucciones para la elaboración de un receptor tirosina–cinasa de superficie celular que se expresa en concentraciones importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. La variante exónica de ALK es la alteración que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma. Las variantes germinales de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las variantes exónicas activadoras de ALK adquiridas de forma somática también son oncoiniciadoras del neuroblastoma.[29]

En 2 estudios de cohortes numerosas se examinaron los marcadores clínicos y la importancia pronóstica de las alteraciones en ALK. En un estudio del COG se analizó el estado de ALK en 1596 muestras de diagnóstico de neuroblastoma en todos los grupos de riesgo.[29] En otro estudio de la SIOPEN se evaluaron 1092 pacientes con riesgo alto de neuroblastoma.[31]

• Las variantes de ALK que afectan el dominio de tirosina–cinasa se presentaron sobre todo en 3 puntos de gran actividad (posiciones F1174, R1275 y F1245); el 10 % al 15 % de las variantes ocurrieron en otras posiciones del dominio de cinasa.
• En la cohorte del COG la frecuencia de las variantes de ALK fue del 10 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, del 8 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y del 6 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
• En la población de riesgo alto de la SIOPEN, las variantes de ALK se dividieron en clonales (frecuencia de la variante del alelo [VAF] >20 %) y subclonales (VAF 0,1–20 %). Se observaron variantes clonales de ALK en un 10 % de los casos, y variantes subclonales en un 3,9 % de los pacientes. El 13,9 % de los casos presentaban variantes de ALK.
• Se encontraron tasas más altas de variantes de ALK en los pacientes con tumores con amplificación de MYCN en comparación con aquellos sin amplificación de MYCN: el 10,9 % versus el 7,2 %, respectivamente, en la cohorte del COG y el 14 % versus el 6,5 %, respectivamente, en la cohorte de la SIOPEN (para las variantes clonales de ALK).
• En los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, la amplificación de ALK se observó en cerca del 4 % de los casos en las cohortes del COG y de la SIOPEN. La amplificación de ALK se presentó casi de manera exclusiva en casos que también tenían amplificación de MYCN.
• Las alteraciones en ALK se relacionaron con un pronóstico inferior en los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en el estudio del COG y en el de la SIOPEN:
  • En la cohorte de la SIOPEN, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los casos con amplificación de ALK (ALKa) o variante clonal de ALK (ALKm) versus ALKm subclonal o sin alteraciones en ALK (tasa de SG a 5 años: ALKa, 26 % [IC 95 %, 10–47 %]; ALKm clonal, 33 % [IC 95 %, 21–44 %]; ALKm subclonal, 48 % [IC 95 %, 26–67 %]; y sin alteración, 51 % [IC 95 %, 46–55 %], respectivamente P = 0,001). En un modelo multivariante, la amplificación en ALK (CRI, 2,38; P = 0,004) y la variante clonal de ALK (CRI, 1,77; P = 0,001) fueron factores independientes de predicción de desenlace precario.
  • En la población de neuroblastoma de riesgo alto del COG se observaron pronósticos inferiores, similares a los observados en la cohorte de la SIOPEN, en los casos con variantes de ALK y amplificaciones en ALK.

En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), el 16 % de los tumores torácicos albergaban variantes de ALK.[32]

Los inhibidores de molécula pequeña de la cinasa de ALK, como el loratinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes de neuroblastoma con variante recurrente de ALK (NCT03107988) y en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado con activación de ALK (COG ANBL1531).[29] Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto y Tratamiento del neuroblastoma recidivante en Tratamiento del neuroblastoma.

Evolución genómica de las variantes exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las variantes exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras emparejadas de tumores de neuroblastoma obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[33] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras emparejadas obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída.[34] En ambos estudios se identificó un aumento del número de variantes en las muestras obtenidas durante la recaída en comparación con las muestras del diagnóstico. Esto se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[35]

• En el primer estudio, se encontró una mayor incidencia de variantes de los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores de recaída en comparación con los tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían variantes somáticas de los genes que participan en esta vía; además, cada variante fue compatible con la activación de la vía.[33]

  Asimismo, en 3 muestras de recaída se encontraron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía, es decir que se detectaron anomalías en esta vía en 18 de 23 (78 %) muestras de recaída. Se encontraron anomalías en ALK (n = 10) y en NF1 (n = 2), además de una anomalía en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Incluso con una secuenciación masiva, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las variantes que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

• En el segundo estudio, no se observaron variantes de ALK en el momento del diagnóstico ni en la recaída, pero se detectaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el presunto gen supresor de tumores del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[34]
• En un tercer estudio retrospectivo de secuenciación de variantes, se usaron datos de la Foundation Medicine para comparar las muestras de tumores de pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con las muestras de tumores de pacientes de neuroblastoma resistente al tratamiento y en recaída. En el estudio se encontró un porcentaje más alto de variantes susceptibles de tratamiento dirigido con fármacos actuales en el grupo de pacientes en recaída y resistente al tratamiento.[35]
• En un cuarto estudio se evaluó la frecuencia de las alteraciones en ALK en el momento del diagnóstico y de la recaída. Se presentaron tasas significativamente más altas de variantes de ALK en la recaída que en el diagnóstico (17,7 % en la recaída vs. 10,5 % en el diagnóstico). La tasa de amplificaciones en ALK no fue diferente entre el momento del diagnóstico y de la recaída.[36]

Dada la naturaleza metastásica generalizada del neuroblastoma de riesgo alto y en recaída, el uso de métodos para medir el DNA tumoral circulante (ctDNA) quizás revele otras alteraciones genómicas que no se encuentran con las biopsias tumorales convencionales. Además, estos abordajes han demostrado la capacidad para detectar variantes de resistencia en pacientes con neuroblastoma tratados con inhibidores de ALK.[37][Nivel de evidencia C1] En un análisis de muestras seriadas de ctDNA en pacientes que recibieron tratamiento con lorlatinib, la frecuencia de una variante alélica en ALK se correspondía con la carga de enfermedad en la mayoría de los pacientes, pero no en todos.[38] En un subconjunto de pacientes que progresaron mientras tomaban lorlatinib, se notificaron segundas variantes compuestas de ALK o variantes de otros genes, incluso en los genes de la vía RAS.

En un estudio de secuenciación masiva, 276 muestras de neuroblastoma (en todos los estadios y de pacientes de todas las edades en el momento del diagnóstico) se evaluaron mediante secuenciación de solo 2 puntos de gran actividad de variantes de ALK, lo que reveló un 4,8 % de variantes clonales y otro 5 % de variantes subclonales. Este hallazgo indica que las variantes subclonales del gen ALK son comunes.[39] Por lo tanto, la secuenciación masiva permite descubrir variantes en minúsculos subgrupos de células tumorales de neuroblastoma que no se destruyen durante el tratamiento y se convierten en el origen de una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada replicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de la célula para replicarse. Los pacientes cuyos tumores carecen de mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico excelente, mientras que los que albergan mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico bastante más precario.[40] Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo, caracterizados según sus características clínicas o biológicas, exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en los tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[24,25,40,41] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

• Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en el 20 % al 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y la activación del alargamiento alternativo de los telómeros.[24,25,41] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores. Los niños cuyos tumores presentan reordenamientos en TERT tienen un pronóstico precario, comparable con el pronóstico de los niños con tumores con amplificación de MYCN.[41] Es posible usar la secuenciación de última generación o la hibridación fluorescente in situ (FISH) para identificar estas alteraciones. En un estudio se identificaron reordenamientos en TERT mediante FISH en el 6 % de todos los pacientes con tumores neuroblásticos, con independencia del grupo de riesgo, y en el 12,4 % de los pacientes con tumores neuroblásticos de riesgo alto.[42]
• Otro mecanismo que promueve la sobreexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[43] que se relaciona con cerca del 40 % al 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
• El alargamiento alternativo de los telómeros es un mecanismo adicional de mantenimiento de telómeros que utilizan los tumores de neuroblastoma. La activación del alargamiento alternativo de los telómeros se presenta en alrededor del 20 % al 25 % de los casos de riesgo alto recién diagnosticados, en comparación con cerca del 5 % al 12 % de los casos de riesgo bajo y riesgo intermedio.[41,44,45] En comparación con los casos recién diagnosticados, la proporción de casos de neuroblastoma con tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros fue mayor en una cohorte de pacientes en recaída (10 % vs. 48 %, respectivamente). Es posible que este hallazgo refleje una evolución relativamente indolente de los tumores con activación del alargamiento alternativo de los telómeros tras la recaída, en comparación con la evolución clínica de otros tumores después de la recaída. Con el tiempo, la proporción de pacientes con neuroblastomas para el alargamiento alternativo de los telómeros en recaída (entre los pacientes con neuroblastoma) parece mayor que la de pacientes con otro tipo de tumor que recayeron (entre los pacientes diagnosticados con ese tumor).[44] Los casos de neuroblastoma con activación del alargamiento alternativo de los telómeros tienen expresión baja de TERT y se pueden identificar mediante prueba inmunohistoquímica por la presencia de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica asociados a alargamiento alternativo de los telómeros. Estos casos también se identifican con una prueba de círculo C o con FISH al usar una sonda telomérica para observar los puntos brillantes de los telómeros.[44,45] Alrededor del 55 % al 60 % de los casos positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros se caracterizan por presentar variantes deletéreas de ATRX.[26,44,45] Los casos que no tienen variantes de ATRX a menudo presentan expresión baja de la proteína ATRX.[44]

  Los tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros en las poblaciones infantiles casi nunca se presentan antes de los 18 meses de edad y surgen casi de forma exclusiva en niños más grandes (mediana de edad en el momento del diagnóstico, cerca de los 8 años).[41,44] La proporción de casos de neuroblastoma con variantes de ATRX aumenta con la edad en las poblaciones de adolescentes y adultos jóvenes.[26]

  El pronóstico para la SSC de los pacientes de riesgo alto con activación del alargamiento alternativo de los telómeros es tan precario como el de los pacientes con amplificación de MYCN,[41,44] sin embargo, la SG es superior en los pacientes con activación del alargamiento alternativo de los telómeros. La SG más favorable es consecuencia de una evolución un poco más prolongada de la enfermedad después de la recaída, pero con una supervivencia a largo plazo (10 a 15 años) tan baja como la de otros pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[41,44] En un informe, la SSC y la SG en los pacientes de riesgo intermedio y riesgo bajo con activación del alargamiento alternativo de los telómeros fueron similares a las observadas en pacientes positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros con enfermedad de riesgo alto.[44]

Otros factores biológicos relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o poco diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[46] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC, que fue mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En los tumores que expresaban MYC, no se observó la amplificación del gen MYC ni la del gen MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[46]

• Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
• Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o poco diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 63,1 % (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años del 83,5 % (± 9,4 %).
• Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron del 48,1 % (± 11,5 %), del 46,2 % (± 12 %) y del 43,4 % (± 23,1 %), respectivamente. Las tasas de SG fueron del 65,8 % (± 11,1 %), del 63,2 % (± 12,1 %), y del 63,5 % (± 19,2 %), respectivamente.
• Además, cuando se hizo un análisis multivariante de la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN y otros factores pronósticos, como la amplificación génica de MYC/MYCN, se concluyó que la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN es independiente de otros marcadores pronósticos.

Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[47]

Para obtener información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar Tratamiento del neuroblastoma.

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