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Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre la leucemia promielocítica aguda infantil

La leucemia promielocítica aguda (LPA) se presenta en cerca del 7 % de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA).[1,2] La LPA es un subtipo característico de LMA por varios factores, como los siguientes:

  • Cuadro clínico inicial de coagulopatía generalizada (coagulación intravascular diseminada) y características morfológicas únicas (French-American-British [FAB] M3 o sus variantes).
  • Características etiológicas moleculares únicas por compromiso del oncogén RARA.
  • Sensibilidad única al diferenciador tretinoína y al proapoptótico trióxido de arsénico.[3]

Si se descubren estas características inconfundibles de la LPA en el momento del diagnóstico, es importante iniciar medidas de atención complementaria apropiadas para evitar complicaciones por coagulopatía durante los primeros días de tratamiento. También es fundamental establecer un régimen de inducción específico para el tratamiento de la LPA. Este régimen minimiza el riesgo de complicaciones por coagulopatías y proporciona una supervivencia sin recaída a largo plazo y una supervivencia general mucho mejores, en comparación con los desenlaces de pacientes con otras formas de LMA.[4,5]

Bibliografía
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  4. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Sanz MA, Lo-Coco F: Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (5): 495-503, 2011. [PUBMED Abstract]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, la leucemia promielocítica aguda (LPA) se caracteriza por coagulopatía grave que a menudo se presenta en el momento del diagnóstico.[1] Los blastocitos de la LPA inducen coagulopatía por activación de la cascada de coagulación (causada por la expresión del factor tisular y otros procoagulantes) con un aumento simultáneo de la fibrinólisis primaria y secundaria resultante de la expresión de anexina II en los blastocitos de la LPA. Por lo general, la coagulopatía se manifiesta con trombocitopenia, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial prolongados, aumento de los dímeros d e hipofibrinogenemia.[2]

La coagulopatía y las complicaciones hemorrágicas aumentan el riesgo de muerte prematura durante la terapia de inducción (en particular, cuando se usan citotóxicos solos). Debido a estas complicaciones, en el pasado fue más común la mortalidad de pacientes con LPA que la de pacientes con LMA según las clasificaciones de la French-American-British (FAB) o de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[3,4]

Los pacientes con el mayor riesgo de complicaciones por coagulopatía son aquellos que exhiben al inicio recuentos de glóbulos blancos (GB) altos, disminución del recuento de plaquetas, estudios anormales de coagulación (hipofibrinogenemia, tiempo de protrombina), índice de masa corporal alto, variantes moleculares de LPA y presencia de mutaciones por duplicaciones internas en tándem (ITD) de FLT3.[2,5,6]

En los estudios de adultos y niños se ha demostrado que los sistemas de puntuación que utilizan características clínicas y valores de laboratorio facilitan la predicción del riesgo de coagulopatía grave o mortal.[7,8] Los cuidados médicos intensivos para corregir la coagulopatía, incluso antes de que aparezcan los signos y síntomas clínicos de hemorragia o trombosis, son importantes para prevenir la muerte prematura.

Debido a que se demostró que la tretinoína reduce el riesgo de hemorragia en los pacientes con LPA, la terapia con tretinoína se inicia tan pronto como se sospecha LPA a partir de las manifestaciones morfológicas y clínicas.[6,9,10] En un análisis retrospectivo se identificó un aumento de la muerte prematura por hemorragia en pacientes con LPA en los que se retrasó el inicio de la tretinoína.[2]

En un análisis de un grupo de cooperación múltiple de niños con LPA tratados con tretinoína y quimioterapia, se notificó lo siguiente:[5]

  • Las muertes por coagulopatía durante la inducción temprana se presentaron en 25 de 683 niños (3,7 %); 23 muertes se debieron a hemorragia (19 en el sistema nervioso central [SNC], 4 en el pulmón) y 2 se debieron a trombosis en el SNC.
  • No se debe hacer una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se resuelva cualquier indicio de una coagulopatía. Cuando se usan los regímenes de tratamiento actuales con tretinoína y trióxido de arsénico, las punciones lumbares diagnósticas y terapéuticas se limitan a un subgrupo relativamente pequeño de pacientes que presentan signos y síntomas relacionados con enfermedad en el SNC o hemorragia en el SNC.[11]

La tretinoína se administra de manera temprana para abordar esta necesidad emergente, pero no se excluye la participación en otros ensayos clínicos de LMA por si el diagnóstico de LPA resulta incorrecto. Además, el inicio de medidas de apoyo, como las transfusiones de reemplazo para corregir la coagulopatía, es fundamental durante estos primeros días de diagnóstico y tratamiento.

Bibliografía
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  5. Abla O, Ribeiro RC, Testi AM, et al.: Predictors of thrombohemorrhagic early death in children and adolescents with t(15;17)-positive acute promyelocytic leukemia treated with ATRA and chemotherapy. Ann Hematol 96 (9): 1449-1456, 2017. [PUBMED Abstract]
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  9. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Visani G, Gugliotta L, Tosi P, et al.: All-trans retinoic acid significantly reduces the incidence of early hemorrhagic death during induction therapy of acute promyelocytic leukemia. Eur J Haematol 64 (3): 139-44, 2000. [PUBMED Abstract]
  11. Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al.: Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol 8 (1): 79-87, 2022. [PUBMED Abstract]

Variantes moleculares y repercusión terapéutica

Proteínas de fusión RARA

La anomalía cromosómica característica relacionada con la leucemia promielocítica aguda (LPA) es t(15;17)(q22;q21). Esta translocación afecta un punto de ruptura que incluye el receptor del ácido retinoico y conduce a la producción de la proteína de fusión PML::RARA.[1] Otros reordenamientos cromosómicos más complejos también pueden conducir a una fusión PML::RARA que resulte en LPA.

El diagnóstico de los pacientes, en quienes se sospecha una LPA, se confirma cuando se detecta la proteína de fusión PML::RARA (por ejemplo, mediante hibridación fluorescente in situ [FISH], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [PCR-RT] o análisis citogenéticos convencionales). La PCR-RT cuantitativa permite identificar las tres variantes frecuentes de los transcritos, y se usa para vigilar la respuesta al tratamiento y detectar de manera precoz una recidiva molecular.[2] Además, un método de inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal anti-PML puede establecer de forma rápida la presencia de la proteína de fusión PML::RARA según el patrón de distribución característico de PML que se presenta en presencia de la proteína de fusión.[3-5]

Las variantes moleculares poco frecuentes de la LPA producen proteínas de fusión por la unión de genes específicos (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B y NuMA) con RARA.[6,7] El reconocimiento de estas variantes poco frecuentes es importante porque difieren en su sensibilidad a la tretinoína y el trióxido de arsénico.[8]

  • Variante con el gen de fusión PLZF::RARA. La variante con la fusión PLZF::RARA, caracterizada por la t(11;17)(q23;q21), representa alrededor del 0,8 % de la LPA, que además expresa CD56 de superficie y tiene gránulos muy finos, en comparación con la LPA que presenta la t(15;17).[9-11] La LPA con el gen de fusión PLZF::RARA se ha relacionado con un pronóstico precario y, por lo general, no responde a la tretinoína ni al trióxido de arsénico.[8-11]
  • Variantes con los genes de fusión NPM::RARA o NuMA::RARA. Es posible que las variantes poco frecuentes de LPA que tienen las translocaciones NPM::RARA (t(5;17)(q35;q21)) o NuMA::RARA (t(11;17)(q13;q21)) respondan bien a la tretinoína.[8,12-15]
  • Variante con el gen de fusión PML::RARA. En escasas ocasiones, se notificaron casos de pacientes con LPA negativa para la fusión PML::RARA. Una de estas LPA es el subtipo producido por el torque teno minivirus (TTMV).[16-18] Esta es una entidad descrita de manera reciente en la que el genoma del TTMV se integra en el intrón 2 del gen RARA, lo que resulta en una fusión TTMV::RARA. Las características clínicas y morfológicas de este subtipo de LPA son similares a las de la LPA positiva para la fusión PML::RARA.

Mutaciones en FLT3

Se observan mutaciones en FLT3 (duplicación interna en tándem o mutaciones en el dominio de tirosina–cinasas) en un 40 % a un 50 % de los casos de LPA. La presencia de mutaciones en FLT3 se correlaciona con un recuento más alto de glóbulos blancos y con el subtipo de la variante microgranular (M3v).[19-23] La mutación en FLT3 se relacionó previamente con un aumento del riesgo de muerte durante la inducción y, en algunos informes, con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[19-25] Dado que las tasas de curación de los niños con LPA tratados con tretinoína y trióxido de arsénico son muy altas, las mutaciones en FLT3 no se relacionan con desenlaces inferiores.[26]

Bibliografía
  1. Melnick A, Licht JD: Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93 (10): 3167-215, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Falini B, Flenghi L, Fagioli M, et al.: Immunocytochemical diagnosis of acute promyelocytic leukemia (M3) with the monoclonal antibody PG-M3 (anti-PML). Blood 90 (10): 4046-53, 1997. [PUBMED Abstract]
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  19. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005. [PUBMED Abstract]
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Clasificación de la leucemia promielocítica aguda infantil

La leucemia mieloide aguda infantil y otras neoplasias malignas mieloides se clasifican de acuerdo con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2022. Para obtener más información, consultar la sección Clasificación de las neoplasias malignas mieloides en pediatría en Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil.

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Recuento de glóbulos blancos

La importancia pronóstica del recuento de glóbulos blancos (GB) se utiliza para definir las poblaciones de pacientes de riesgo alto y riesgo bajo, así como para asignar el tratamiento de inducción. Los pacientes de riesgo alto se definen por un recuento de GB de 10 x 109/l o superior.[1,2] Los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) de riesgo alto reciben antraciclina (idarrubicina) junto con terapia de inducción. La terapia de posinducción para la LPA de riesgo estándar y la LPA de riesgo alto es la misma.[3]

Por lo general, la LPA durante la niñez es similar a la LPA en la edad adulta, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (definida como un recuento de GB superior a 10 x 109/l) y una mayor incidencia del subtipo morfológico microgranular.[4-7] Como en los adultos, los niños con recuentos de GB inferiores a 10 x 109/l en el momento del diagnóstico han tenido históricamente mejores desenlaces que los pacientes con recuentos de GB más elevados.[5,6,8] El recuento inicial de GB todavía se usa para determinar la terapia de inducción. Sin embargo, con la terapia moderna que contiene tretinoína y trióxido de arsénico, los pacientes con LPA de riesgo alto tienen tasas de supervivencia excelentes similares a las de los pacientes con LPA de riesgo estándar.

En el ensayo AAML0631 (NCT00866918) del Children's Oncology Group (COG), que incluyó tratamiento con quimioterapia, tretinoína y trióxido de arsénico, los pacientes se estratificaron en riesgo estándar o riesgo alto según el recuento de GB. La clasificación de riesgo definió de manera primaria el riesgo de muerte prematura, y no tanto el riesgo de recaída (riesgo estándar, 0 de 66 pacientes vs. riesgo alto, 4 de 35 pacientes).[9] En el ensayo AAML1331 (NCT02339740) del COG, los pacientes recibieron tratamiento con tretinoína y trióxido de arsénico, junto con cuidados médicos de apoyo intensivos. De 154 pacientes, solo se notificó 1 muerte (LPA de riesgo estándar) y 3 recaídas (1 de riesgo estándar y 2 de riesgo alto). Por lo tanto, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de riesgo.[3] En los ensayos del COG AAML0631 (NCT00866918) y AAML1331 (NCT02339740) el riesgo de recaída después de la inducción de la remisión fue del 4 % y el 2 %, respectivamente.[3,9]

Enfermedad residual mínima y remisión molecular

En la LPA, la detección de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la terapia de inducción carece de importancia pronóstica; es probable que esto se relacione con el aclaramiento diferido de las células leucémicas diferenciadoras destinadas a morir con el tiempo.[10,11] Sin embargo, es una práctica estándar documentar la remisión molecular después de completar 2 a 4 ciclos de terapia de consolidación.

Bibliografía
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  7. Guglielmi C, Martelli MP, Diverio D, et al.: Immunophenotype of adult and childhood acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of PML gene breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196 cases. Br J Haematol 102 (4): 1035-41, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al.: Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 96 (4): 1247-53, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Kutny MA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Arsenic Trioxide Consolidation Allows Anthracycline Dose Reduction for Pediatric Patients With Acute Promyelocytic Leukemia: Report From the Children's Oncology Group Phase III Historically Controlled Trial AAML0631. J Clin Oncol 35 (26): 3021-3029, 2017. [PUBMED Abstract]
  10. Mandelli F, Diverio D, Avvisati G, et al.: Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto and Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups. Blood 90 (3): 1014-21, 1997. [PUBMED Abstract]
  11. Burnett AK, Grimwade D, Solomon E, et al.: Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid: result of the Randomized MRC Trial. Blood 93 (12): 4131-43, 1999. [PUBMED Abstract]

El sistema nervioso central y la leucemia promielocítica aguda

En la mayoría de los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) no se corrobora el compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico debido a una coagulación intravascular diseminada. En el ensayo AAML0631 (NCT00866918) del Children's Oncology Group (COG) se identificaron 28 pacientes de 101 niños inscritos que se sometieron a exámenes de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el momento del diagnóstico. En 7 de estos niños, se identificaron blastocitos en las punciones atraumáticas.[1] Ninguno de los pacientes presentó una recaída en el SNC cuando se usó terapia intratecal durante la inducción y dosis profilácticas durante el tratamiento. En el ensayo AAML1331 (NCT02339740) del COG, los exámenes del LCR se aplazaron si el paciente no presentaba síntomas ni hemorragia en el SNC. Solo 5 de 141 niños sin antecedentes de hemorragia en el SNC recibieron un diagnóstico de compromiso en el SNC, mientras que 2 de 13 pacientes con hemorragia en el SNC cumplieron los criterios de enfermedad en el SNC.[2]

En general, la recaída en el SNC es poco frecuente en los pacientes con LPA, en particular en aquellos con recuentos de glóbulos blancos (GB) inferiores a 10 x 109/l.[3,4] En dos ensayos clínicos en los que se inscribieron más de 1400 adultos con LPA y en los que no se administró profilaxis en el SNC, la incidencia acumulada de recaída en el SNC fue inferior al 1 % en los pacientes con recuentos de GB inferiores a 10 x 109/l, mientras que fue de casi el 5 % en aquellos con recuentos de GB de 10 x 109/l o superior.[3,4] Además del recuento de GB elevado en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción también es un factor de riesgo de recaída en el SNC.[4] En una revisión de los casos publicados de LPA en pediatría también se observaron tasas bajas de recaída en el SNC.[5,6]

El trióxido de arsénico es un fármaco que se sabe que tiene una penetración excelente en el SNC. Debido a que los pacientes con LPA reciben trióxido de arsénico y la prevalencia de recaídas en el SNC es baja, no es necesario realizar exámenes de LCR en el momento del diagnóstico. Además, no se requiere el uso de profilaxis con quimioterapia intratecal a menos que se presente una hemorragia en el SNC. En dos ensayos del COG se observaron incidencias bajas similares de recaídas en el SNC.

  • En el estudio COG AAML0631 se incluyó tratamiento con 2 ciclos de trióxido de arsénico y quimioterapia intratecal profiláctica. La enfermedad en el SNC se detectó en 2 de 3 niños cuya enfermedad recayó.[1]
  • En el ensayo COG AAML1331, solo se encontró 1 paciente con compromiso en el SNC (SNC 2A) que se presentó junto con una recaída medular. En este estudio, se administró quimioterapia intratecal triple a quienes tenían enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico o presentaban una hemorragia en el SNC al comienzo del diagnóstico. Ningún paciente presentó enfermedad recidivante en el SNC.[2]
Bibliografía
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Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Los programas contemporáneos de tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (LPA) se basan en la sensibilidad de las células leucémicas a los efectos de inducción de diferenciación y efectos apoptóticos de la tretinoína y el trióxido de arsénico. La adición de tretinoína a la quimioterapia fue la primera diferencia del tratamiento de la LPA en relación con el tratamiento de otros subtipos de leucemia mieloide aguda (LMA) diferentes a la LPA. Con la incorporación del trióxido de arsénico en los regímenes de tratamiento contemporáneos, el uso de quimioterapia tradicional en adultos y niños se limita solo a la fase de inducción para los pacientes de riesgo alto.[1-3]

Las opciones de tratamiento para los niños con LPA son las siguientes:

  1. Trióxido de arsénico y tretinoína, con quimioterapia o sin esta.
  2. Cuidados médicos de apoyo.

Trióxido de arsénico y tretinoína, con quimioterapia o sin esta

Debido al alto índice de actividad con la combinación de trióxido de arsénico y tretinoína en adultos con LPA [1,2] y a que los datos indican que los niños con LPA tienen respuestas similares con estos fármacos,[3-7] el uso de estos 2 fármacos es el abordaje terapéutico óptimo para esta enfermedad.

La terapia de inducción para los pacientes con LPA de riesgo estándar incluye ciclos repetidos de tretinoína y trióxido de arsénico solo. Los pacientes con LPA de riesgo alto reciben un tratamiento similar al de los pacientes con enfermedad de riesgo estándar, pero también se les administra ciclos cortos de quimioterapia durante la terapia de inducción.[3] La evaluación de la respuesta a la terapia de inducción durante el primer mes de tratamiento usando criterios morfológicos y moleculares tal vez produzca resultados engañosos por la persistencia de células leucémicas en diferenciación que se pueden encontrar en pacientes que a la larga lograrán una remisión completa (RC).[8,9] No es apropiado modificar el plan de tratamiento a partir de estas observaciones tempranas porque la resistencia a los regímenes de tratamiento de LPA con tretinoína y trióxido de arsénico es poco frecuente.[3,10,11]

Casi todos los niños con LPA tratados con tretinoína, trióxido de arsénico y los cuidados de apoyo modernos lograron una RC sin mortalidad relacionada con coagulopatía.[3,12-16]

En los resultados del ensayo que ya se completó del grupo cooperativo (Children's Oncology Group [COG] AAML1331 [NCT02339740]) se verificó el beneficio del tratamiento con tretinoína y trióxido de arsénico para niños con LPA recién diagnosticada,[3] similar a los resultados notificados por otros grupos.[7] La gran eficacia de la tretinoína para el tratamiento de la LPA obedece a la capacidad de las dosis farmacológicas de tretinoína de superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML::RARA cuando hay concentraciones fisiológicas de tretinoína. La restitución de la señalización produce diferenciación de las células de LPA y luego apoptosis posmaduración.[17] La mayoría de los pacientes con LPA logran una remisión completa (RC) cuando se tratan con tretinoína, aunque la monoterapia con tretinoína por lo general no es curativa.[18,19]

El trióxido de arsénico, un agente proapoptótico y diferenciador que se une a la oncoproteína de fusión PML::RARA y promueve su degradación, es el fármaco más activo en el tratamiento de la LPA. Si bien antes solo se usaba para la LPA recidivante, ahora se incorporó en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados. Los datos que respaldan el uso del trióxido de arsénico inicialmente provenían de ensayos en adultos, pero ahora su eficacia se ha comprobado en ensayos pediátricos.

De acuerdo a la experiencia en adultos y niños, la terapia de consolidación en ocasiones incluye ciclos repetidos de tretinoína y trióxido de arsénico sin quimioterapia adicional.[1-3,7] En los estudios en los que se emplea trióxido de arsénico para la consolidación, se demostró una supervivencia excelente sin consolidación con citarabina.[1,3,7,20,21]

A partir de los datos de los ensayos en adultos y del ensayo AAML1331 (NCT02339740) del COG, es probable que no sea necesaria la terapia de mantenimiento para los pacientes con LPA que reciben tratamiento con tretinoína y trióxido de arsénico.[3] Debido a los resultados favorables con tretinoína y trióxido de arsénico, no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.

Antes de que se descubriera este abordaje, la quimioterapia se usaba en todas o en la mayoría de las fases del tratamiento, incluso en la inducción, la consolidación y el mantenimiento en ensayos pediátricos como el AAML0631 (NCT00866918). En la actualidad, los regímenes que utilizan quimioterapia son en su mayor parte de interés histórico. También se utilizan como referencia en los casos de resistencia al tratamiento debido a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos aleatorizados donde se compararon los regímenes con la combinación de tretinoína y trióxido de arsénico con quimioterapia o sin esta.

Evidencia (trióxido de arsénico y tretinoína, con quimioterapia o sin esta):

  1. En los niños y adolescentes con diagnóstico reciente de LPA tratados en el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918) se incorporaron 2 ciclos de consolidación de trióxido de arsénico al régimen de quimioterapia con dosis acumuladas de antraciclinas más bajas en comparación con los controles históricos.[22]
    • La tasa de supervivencia general (SG) a 3 años fue del 94 % y la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue del 91 %.
    • Los pacientes con LPA de riesgo estándar tuvieron una tasa de SG del 98 % y una tasa de SSC del 95 %.
    • Los pacientes con LPA de riesgo estándar tuvieron una tasa de SG del 86 % y una tasa de SSC del 83 %. Las muertes prematuras fueron la causa principal de esta supervivencia más baja en comparación con los pacientes de riesgo estándar.
    • El riesgo de recaída después de la consolidación con trióxido de arsénico fue del 4 %, similar al de la LPA de riesgo estándar y riesgo alto.
  2. El uso simultáneo de trióxido de arsénico y tretinoína en pacientes recién diagnosticados con LPA produce tasas altas de RC.[23-25] En las experiencias iniciales en niños con LPA recién diagnosticada se observaron tasas altas de RC al trióxido de arsénico, en monoterapia o combinado con tretinoína.[26][Nivel de evidencia C1] A partir de los resultados de un metanálisis de 7 estudios publicados de pacientes adultos con LPA se indicó que el uso de una combinación de trióxido de arsénico y tretinoína quizá sea más eficaz que el uso de trióxido de arsénico solo para inducir una RC.[27]
    • En los primeros ensayos con niños, el efecto del arsénico añadido a la inducción (solo o con tretinoína) sobre la SSC y la SG fue prometedor.[26,28,29]
  3. El trióxido de arsénico se evaluó como un componente de la terapia de inducción con idarrubicina y tretinoína en el ensayo clínico APML4, en el que se inscribieron niños y adultos (N = 124 pacientes evaluables).[20] Los pacientes recibieron 2 cursos de terapia de consolidación con trióxido de arsénico y tretinoína (sin una antraciclina) y terapia de mantenimiento con tretinoína, mercaptopurina y metotrexato.[30]
    • La tasa de ausencia de recaída a 2 años fue del 97,5 %, la tasa de supervivencia sin fracaso (SSF) fue del 88,1 % y la tasa de SG fue del 93,2 %.
    • Estos resultados son superiores a los observados en los pacientes del ensayo clínico anterior (APML3) que no recibieron trióxido de arsénico.
  4. El ensayo del COG AAML1331 (NCT02339740), de no inferioridad y con controles históricos, se realizó entre 2015 y 2019. En el estudio se incluyeron pacientes pediátricos (intervalo de edad, 1–21 años) con LPA, y se examinó si al añadir trióxido de arsénico a la terapia de inducción, y continuar con este tratamiento durante la consolidación, se mantenían los excelentes resultados observados en el ensayo AAML0631 (NCT00866918). Además, la quimioterapia se eliminó por completo, excepto cuando los pacientes con LPA de riesgo alto recibieron ciclos cortos de idarrubicina durante la terapia de inducción. En comparación con ensayos anteriores, los pacientes con LPA de riesgo estándar no recibieron idarrubicina en el ciclo de inducción. La mitoxantrona, las dosis altas de citarabina y la idarrubicina se eliminaron de los ciclos de consolidación. Luego, se quitaron la mercaptopurina y el metotrexato de los ciclos de mantenimiento. También se eliminaron las dosis intratecales de citarabina. En el estudio de AAML1331 se incluyeron 154 pacientes, 98 de los cuales se clasificaron como de riesgo estándar y 56 como de riesgo alto.[3]

    Los pacientes de riesgo estándar recibieron tretinoína y trióxido de arsénico los días 1 al 28, con la posibilidad de continuar el tratamiento hasta el día 70 para lograr una RC hematológica. Los pacientes de riesgo alto recibieron el mismo programa de terapia de inducción que los pacientes de riesgo estándar, con la adición de idarrubicina en los días de inducción 1, 3, 5 y 7. Los pacientes de riesgo alto también recibieron dexametasona diaria como tratamiento profiláctico para prevenir el síndrome de diferenciación en los días 1 al 14. Todos los pacientes recibieron la misma terapia de consolidación, que consistió en tretinoína los días 1 al 14 y los días 29 al 42. Los pacientes también recibieron trióxido de arsénico 5 días por semana durante 4 semanas consecutivas en cada ciclo de consolidación de 8 semanas durante 4 ciclos, aunque el cuarto ciclo de terapia de consolidación terminó el día 28. No hubo fase de terapia de mantenimiento.[3]

    • La mediana de duración de la terapia de inducción en todos los pacientes (riesgo estándar y riesgo alto) fue de 47 días, lo que incluyó un período de descanso de 14 días antes de comenzar la terapia de consolidación. Todos los pacientes de riesgo estándar y riesgo alto que completaron la terapia de inducción lograron una RC hematológica o una RC con recuperación hematológica incompleta antes del día 70.
    • Durante la terapia de inducción, un paciente de riesgo estándar murió por complicaciones debidas a coagulopatía, síndrome de diferenciación y posterior insuficiencia orgánica. Ningún paciente de riesgo alto murió por causa de complicaciones.
    • Todos los pacientes que se sometieron a la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa después de completar su segunda ronda de terapia de consolidación estaban en remisión molecular.
    • Ningún paciente presentó recaída durante el tratamiento. Un paciente de riesgo estándar (1 %) y dos pacientes de riesgo alto (4 %) presentaron recaídas después de completar el tratamiento. Estos pacientes se rescataron con éxito.

    Se compararon los ensayos AAML1331 y AAML0631 y se notificó lo siguiente:

    • Los pacientes de riesgo estándar tuvieron tasas equivalentes de SSC a 2 años (98 vs. 97 %) y de SG (99 vs. 98,5 %).
    • Los pacientes de riesgo alto que se inscribieron en el ensayo AAML1331 tuvieron una mejora significativa de la tasa de SSC a 2 años (96,4 vs. 82,9 %; P = 0,05) y de la tasa de SG (100 vs. 85,7 %; P = 0,02).
    • En el ensayo AAML1331, solo algunos de los pacientes con síntomas en el SNC o hemorragia se examinaron y se trataron con quimioterapia intratecal triple, mientras que en el estudio AAML0631, todos los pacientes de riesgo estándar recibieron 3 dosis profilácticas de quimioterapia intratecal, y todos los pacientes de riesgo alto recibieron 4 dosis profilácticas de quimioterapia intratecal.
    • La duración del tratamiento fue significativamente menor en el ensayo AAML1331 (9 meses) que en el ensayo AAML0631 (>2 años).
    • Las hospitalizaciones durante la terapia de consolidación se redujeron significativamente en el ensayo AAML1331, en comparación con el ensayo AAML0631 (0 vs. 13 días, respectivamente; P < 0,001).
    • En el ensayo AAML1331, la muerte temprana fue significativamente menor en los pacientes de riesgo alto (0 vs. 4 en el AAML0631; P = 0,02), y no fue significativamente diferente en los pacientes de riesgo estándar (1 vs. 0 en el AAML0631; P = 0,16).

En resumen, en los niños con LPA, las tasas de supervivencia del 90 % se pueden lograr usando programas de tratamiento con inicio rápido de tretinoína y medidas de atención complementaria apropiadas y que combinan trióxido de arsénico con tretinoína para la terapia de inducción y consolidación.[3,7] La quimioterapia citotóxica solo se requiere en los pacientes de riesgo alto y su uso se limita a la terapia de inducción.[3] En los pacientes con RC durante más de 5 años, la recaída es muy infrecuente.[31][Nivel de evidencia B1]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Complicaciones exclusivas del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Además de la mencionada presencia universal de coagulopatía en los pacientes con LPA recién diagnosticada (que se describe más adelante), hay otras complicaciones que solo se presentan en los pacientes con LPA como resultado del tratamiento. El médico debe estar pendiente de estas complicaciones. Son dos afecciones relacionadas con la tretinoína, el pseudotumor cerebral y el síndrome de diferenciación (también llamado síndrome del ácido retinoico), y una complicación relacionada con el trióxido de arsénico, la prolongación del intervalo QT.

  • Pseudotumor cerebral. El pseudotumor cerebral (también conocido como hipertensión intracraneal benigna) por lo general se manifiesta con cefalea, papiledema, parálisis del sexto nervio craneal, deterioro de los campos visuales e imágenes intracraneales normales acompañadas de una presión de apertura elevada en la punción lumbar (infrecuente en pacientes con LPA). Se sabe que el pseudotumor cerebral se relaciona con la tretinoína y se presume que tiene el mismo mecanismo que la toxicidad por vitamina A que aumenta la producción de líquido cefalorraquídeo.

    Se notificó que la incidencia de pseudotumor cerebral es de hasta un 1,7 % con definiciones muy estrictas de la complicación y de hasta un 6 % a un 16 % en ensayos pediátricos.[3,12,22,32,33] Se cree que el pseudotumor cerebral es más prevalente en los niños que reciben tretinoína, lo que condujo a que se use una dosis más baja en los ensayos clínicos contemporáneos de LPA en pediatría.[3,33] El pseudotumor cerebral se presenta de manera más frecuente durante la inducción al cabo de una mediana de 15 días (intervalo, 1–35 días) después de comenzar la tretinoína, pero se sabe que también se presenta en otras fases del tratamiento.[32] La incidencia y la gravedad del pseudotumor cerebral se pueden exacerbar con el uso simultáneo de azoles mediante la inhibición del metabolismo del citocromo P450 producido por la tretinoína.

    Cuando se sospecha un diagnóstico de pseudotumor cerebral, la tretinoína se suspende hasta que los síntomas se resuelven y luego se aumenta lentamente a la dosis completa de acuerdo a la tolerabilidad.[32]

  • Síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico o síndrome de la tretinoína) es un síndrome potencialmente mortal que se piensa que está mediado por una respuesta inflamatoria que se manifiesta por ganancia de peso, fiebre, edema, infiltrados pulmonares, derrames pleurales y pericárdicos, hipotensión y en los casos más graves, insuficiencia renal aguda.[34] En el estudio AAML0631 (NCT00866918) del COG, se presentó en el 20 % de los pacientes durante la inducción. Fue más prevalente en niños de riesgo alto (31 %) que en niños de riesgo bajo (13 %), un factor de riesgo que también se observó en adultos con LPA.[22,35] Este síndrome presenta una incidencia máxima bimodal durante la primera y tercera semanas de la terapia de inducción.

    Dado que el síndrome de diferenciación se presenta con más frecuencia en pacientes de riesgo alto, se administra dexametasona con tretinoína o trióxido de arsénico para prevenir esta complicación.[34] La profilaxis con dexametasona e hidroxiurea (para la citorreducción) también se administra a los pacientes de riesgo estándar si su recuento de GB aumenta a más de 10 x 109/l después del inicio de la tretinoína o el arsénico. Si se presenta el síndrome de diferenciación, es posible aumentar la dosis de dexametasona del paciente e interrumpir temporalmente la administración de tretinoína y trióxido de arsénico y, al igual que sucede con el pseudotumor cerebral, se reinicia en dosis más bajas y se va aumentando de acuerdo a la tolerabilidad. Cuando se utilizó este abordaje en el ensayo AAML1331 (NCT02339740) del COG, el 24,5 % de los pacientes de riesgo estándar y el 30,4 % de los pacientes de riesgo alto presentaron síndrome de diferenciación. Solo 1 paciente de riesgo estándar murió por síndrome de diferenciación y coagulopatía.[3]

    Los pacientes con LPA de riesgo estándar que se tratan durante la inducción con tretinoína y trióxido de arsénico solo, sin otra quimioterapia citotóxica, tienen riesgo de hiperleucocitosis (recuento de GB >10 x 109/l). El efecto diferenciador de la tretinoína y el trióxido de arsénico puede causar un aumento rápido y significativo del recuento de GB después del inicio del tratamiento. Si bien la hiperleucocitosis es un factor de riesgo para el síndrome de diferenciación, puede ocurrir sin presentar los signos o síntomas del síndrome de diferenciación. En el ensayo COG AAML1331, 32 de 98 pacientes con LPA de riesgo estándar presentaron hiperleucocitosis. Esto se abordó mediante el inicio de hidroxiurea para estimular citorreducción y profilaxis con dexametasona para prevenir el síndrome de diferenciación. Los pacientes con LPA de riesgo alto no necesitaron hidroxiurea porque recibieron dosis de idarrubicina durante la inducción temprana, que fueron eficaces para la citorreducción.[3]

  • Coagulopatía. Junto con el síndrome de diferenciación, las complicaciones por coagulopatía aumentan el riesgo de muerte durante la terapia de inducción (muerte prematura en la LPA). Para obtener más información sobre el diagnóstico y el tratamiento de la coagulopatía, consulte la sección Cuadro clínico inicial.
  • Prolongación del intervalo QT. El trióxido de arsénico se relaciona con una prolongación del intervalo QT que a veces produce arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes).[36] Es fundamental vigilar de cerca los electrólitos en los pacientes que reciben trióxido de arsénico con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de los valores medios de referencia, además se debe conocer los fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT.[37]

Vigilancia de la enfermedad residual mínima

Las terapias de inducción y consolidación que se usan en la actualidad producen remisión molecular en la mayoría de los pacientes, evaluada mediante PCR con retrotranscripción (RT-PCR) para la proteína de fusión PML::RARA. Solo un 1 % o menos de los pacientes muestran evidencia molecular de la enfermedad al final de la terapia de consolidación.[10,11] Si bien dos análisis de RT-PCR con resultados negativos después de finalizar la terapia se relacionan con una remisión a largo plazo,[38] la transformación de un resultado negativo de la RT-PCR en uno positivo tiene una capacidad potente para predecir una recaída hematológica posterior.[39]

Los pacientes con enfermedad persistente o en recaída según la medición con RT-PCR de la proteína de fusión LMP::RARA quizás obtengan beneficio mediante una intervención con terapias para recaídas.[40,41] Para obtener más información, consulte la sección Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante.

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  31. Douer D, Zickl LN, Schiffer CA, et al.: All-trans retinoic acid and late relapses in acute promyelocytic leukemia: very long-term follow-up of the North American Intergroup Study I0129. Leuk Res 37 (7): 795-801, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Coombs CC, DeAngelis LM, Feusner JH, et al.: Pseudotumor Cerebri in Acute Promyelocytic Leukemia Patients on Intergroup Protocol 0129: Clinical Description and Recommendations for New Diagnostic Criteria. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16 (3): 146-51, 2016. [PUBMED Abstract]
  33. de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004. [PUBMED Abstract]
  34. Sanz MA, Montesinos P: How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 123 (18): 2777-82, 2014. [PUBMED Abstract]
  35. Montesinos P, Bergua JM, Vellenga E, et al.: Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood 113 (4): 775-83, 2009. [PUBMED Abstract]
  36. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  37. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001. [PUBMED Abstract]
  38. Jurcic JG, Nimer SD, Scheinberg DA, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease detection and PML/RAR-alpha isoform type: long-term follow-up in acute promyelocytic leukemia. Blood 98 (9): 2651-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  39. Diverio D, Rossi V, Avvisati G, et al.: Early detection of relapse by prospective reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the PML/RARalpha fusion gene in patients with acute promyelocytic leukemia enrolled in the GIMEMA-AIEOP multicenter "AIDA" trial. GIMEMA-AIEOP Multicenter "AIDA" Trial. Blood 92 (3): 784-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  40. Lo Coco F, Diverio D, Avvisati G, et al.: Therapy of molecular relapse in acute promyelocytic leukemia. Blood 94 (7): 2225-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  41. Esteve J, Escoda L, Martín G, et al.: Outcome of patients with acute promyelocytic leukemia failing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): benefit of an early intervention. Leukemia 21 (3): 446-52, 2007. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante

Tradicionalmente, recaían entre un 10 % a un 20 % de los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA). Sin embargo, en los estudios actuales en los que se incorporó la terapia con trióxido de arsénico se observó una incidencia acumulada de recaída menor al 5 %.[1-3]

En los pacientes con LPA que inicialmente recibieron tratamiento con quimioterapia, la duración de la primera remisión fue un factor pronóstico. Los pacientes que presentaron recaída dentro de los 12 a 18 meses del diagnóstico inicial tuvieron un desenlace más precario.[4-6]

Un problema importante que presentaron los niños que recayeron fue que en ensayos previos habían recibido dosis de antraciclinas que oscilaron entre 400 mg/m2 y 750 mg/m2.[7] Por lo tanto, los regímenes con antraciclinas a menudo no eran los óptimos para niños con LPA en recaída.

Las opciones de tratamiento para los niños con LPA recidivante son las siguientes:

  1. Trióxido de arsénico con tretinoína o sin esta.
  2. Gemtuzumab ozogamicina.
  3. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Trióxido de arsénico con tretinoína o sin esta

Para los niños con LPA recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico en monoterapia o regímenes con tretinoína, según la terapia administrada durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un fármaco activo en adultos con LPA recidivante; cerca del 85 % al 94 % de los pacientes logran la remisión después del tratamiento con este fármaco.[8-13] Los datos, que el caso de los niños son más limitados, indican que los niños con LPA en recaída tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[8,10,13,14] El trióxido de arsénico se tolera bien en los niños con LPA en recaída, y presentan un perfil de toxicidad similar al de los adultos.[8,13]

Con el trióxido de arsénico se logran remisiones en pacientes que recaen después de haber recibido trióxido de arsénico, con otros fármacos o sin estos, durante el tratamiento inicial.[13,15] Sin embargo, es posible que las células de la LPA se vuelvan resistentes al trióxido de arsénico a través de mecanismos que incluyen la mutación del dominio PML del oncogén de fusión PML::RARA.[16]

Debido a que el trióxido de arsénico causa prolongación del intervalo QT que puede conducir a arritmias potencialmente mortales,[17] es fundamental vigilar de cerca los electrólitos en los pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de los valores medios de referencia.[18]

Gemtuzumab ozogamicina

En un ensayo, el uso de gemtuzumab ozogamicina, un conjugado anticuerpo-fármaco de anti-CD33 y caliqueamicina, en monoterapia produjo una tasa de remisión molecular del 91 % (9 de 11 pacientes) después de 2 dosis y una tasa de remisión molecular del 100 % (13 de 13 pacientes) después de 3 dosis. Estos resultados demuestran una actividad excelente de este fármaco en pacientes con LPA en recaída.[19]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

En estudios retrospectivos pediátricos, se notificaron tasas similares de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de abordajes con trasplante autógeno o alogénico, de aproximadamente el 70 %.[20,21]

Evidencia (trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas):

  1. En un estudio de pacientes adultos tratados con un trasplante autógeno, se demostró lo siguiente:[22]
    • Hubo una mejora de la tasa de SSC a 7 años (77 vs. 50 %) cuando el paciente y el producto de células madre presentaron resultados negativos para el transcrito de fusión de LMP::RARA (remisión molecular), evaluado mediante reacción en cadena de la polimerasa antes del trasplante.
  2. En otro estudio se demostró que, de 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno y cuyas células eran positivas para la enfermedad residual mínima (ERM), todos recayeron menos de 9 meses después del trasplante. Sin embargo, solo recayó 1 de los 8 pacientes cuyas células de donante autógeno fueron negativas para la ERM.[23]
  3. En otro informe se demostró una diferencia en la supervivencia según el tratamiento recibido durante la recaída.[24]
    • La tasa de SSC a 5 años fue del 83,3 % en los pacientes sometidos a TCMH autógeno en segunda remisión molecular
    • y del 34,5 % en los pacientes que recibieron solo terapia de mantenimiento.
  4. En otro informe retrospectivo se encontró una mejora de la supervivencia de los pacientes tratados con TCMH después de lograr una remisión molecular.[13]
    • El 94 % de los pacientes pediátricos y adultos (64 de 67) con LPA en recaída, después de recibir principalmente trióxido de arsénico en monoterapia, lograron una remisión molecular después del tratamiento con regímenes de reinducción que contenían arsénico.
    • Para los pacientes que recibieron terapia de consolidación posremisión con TCMH (n = 35), la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años fue del 90,3 % (± 5,3 %) y la tasa de SSC fue del 87,1 % (± 6,0 %). Estos desenlaces fueron significativamente superiores a los de los pacientes que recibieron un régimen de mantenimiento con arsénico, lo que produjo una tasa de SG a 5 años del 58,6 % (± 10,4 %) y una tasa de SSC del 47,7 % (± 10,3 %).

Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en pacientes con ERM negativa en la segunda remisión completa y cuyas extracciones de células madre son negativas para la ERM.

Es probable que no sea viable realizar ensayos clínicos sobre la recaída de la LPA con el fin de comparar abordajes de tratamiento porque la LPA es muy infrecuente en niños y la enfermedad tiene un desenlace favorable. Sin embargo, un grupo internacional de expertos emitió recomendaciones para el tratamiento de la LPA en recaída a partir de las experiencias notificadas en niños y adultos.[25]

Bibliografía
  1. Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, et al.: Improved Outcomes With Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Compared With Retinoic Acid and Chemotherapy in Non-High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia: Final Results of the Randomized Italian-German APL0406 Trial. J Clin Oncol 35 (6): 605-612, 2017. [PUBMED Abstract]
  2. Kutny MA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Arsenic Trioxide Consolidation Allows Anthracycline Dose Reduction for Pediatric Patients With Acute Promyelocytic Leukemia: Report From the Children's Oncology Group Phase III Historically Controlled Trial AAML0631. J Clin Oncol 35 (26): 3021-3029, 2017. [PUBMED Abstract]
  3. Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al.: Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol 8 (1): 79-87, 2022. [PUBMED Abstract]
  4. Marjerrison S, Antillon F, Bonilla M, et al.: Outcome of children treated for relapsed acute myeloid leukemia in Central America. Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1222-6, 2014. [PUBMED Abstract]
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  7. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009. [PUBMED Abstract]
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  12. Avvisati G, Lo-Coco F, Paoloni FP, et al.: AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance. Blood 117 (18): 4716-25, 2011. [PUBMED Abstract]
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  17. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  18. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001. [PUBMED Abstract]
  19. Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M, et al.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 104 (7): 1995-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  20. Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV, et al.: Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 14 (7): 824-30, 2008. [PUBMED Abstract]
  21. Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D, et al.: Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. Bone Marrow Transplant 34 (9): 795-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  22. de Botton S, Fawaz A, Chevret S, et al.: Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin Oncol 23 (1): 120-6, 2005. [PUBMED Abstract]
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  24. Thirugnanam R, George B, Chendamarai E, et al.: Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 15 (11): 1479-84, 2009. [PUBMED Abstract]
  25. Abla O, Kutny MA, Testi AM, et al.: Management of relapsed and refractory childhood acute promyelocytic leukaemia: recommendations from an international expert panel. Br J Haematol 175 (4): 588-601, 2016. [PUBMED Abstract]

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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda infantil son:

  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Jessica Pollard, MD (Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Huntsman Cancer Institute at University of Utah)
  • Rachel E. Rau, MD (University of Washington School of Medicine, Seatle Children’s)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Sarah K. Tasian, MD (Children's Hospital of Philadelphia)

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