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Tratamiento de la leucemia mieloide crónica infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Incidencia y cuadro clínico inicial

La leucemia mieloide crónica (LMC) se origina a partir de la translocación BCR::ABL. Es principalmente una enfermedad de adultos, sin embargo, es el trastorno mieloproliferativo crónico más común en los niños. Representa cerca del 13 % al 20 % de todas las leucemias mieloides infantiles y el 2 % de todas las leucemias infantiles.[1-4] Aunque se han notificado casos en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años o más, y se presenta con mayor frecuencia en adolescentes mayores.

La LMC es una panmielopatía clonal que afecta todos los linajes de células hematopoyéticas. Se caracteriza por una leucocitosis pronunciada que a menudo se relaciona con trombocitosis y, a veces, con un funcionamiento plaquetario anormal. Una aspiración o biopsia de médula ósea revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante de los blastocitos leucémicos. A pesar de que en los pacientes con LMC se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria, este no es un hallazgo específico.

Tradicionalmente, la LMC se dividió en las siguientes tres fases clínicas:

  • Fase crónica. La fase crónica, que dura cerca de 3 años cuando no se trata, por lo general se manifiesta con síntomas secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturnos, dolor óseo, disnea, priapismo, dolor en el cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y, en pocas ocasiones, hipoacusia y trastornos visuales.
  • Fase acelerada. Esta fase se omite en la 5.ª edición de la Clasificación de tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[5,6] En el pasado, se definió por esplenomegalia progresiva, trombocitopenia y aumento del porcentaje de blastocitos periféricos y de médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Filadelfia (Ph). Sin embargo, en la era del uso de inhibidores de tirosina–cinasas (ITC), esta fase es menos relevante para el pronóstico.
  • Fase de crisis blástica. La crisis blástica es visible en la médula ósea por la presencia de más de un 20 % de blastocitos o lesiones cloromatosas, o un aumento de linfoblastos (incluso si es <10 %) en la sangre periférica o la médula ósea. El cuadro clínico de la LMC es indistinguible del de la leucemia aguda. Cerca de dos tercios de las crisis blásticas son mieloides, y el resto es linfoide, por lo general de linaje B. Los pacientes con crisis blástica morirán en pocos meses.[7]

En la 5.ª edición de la clasificación de la OMS la presentación clínica de la LMC se dividió en fase crónica o fase blástica, y se eliminó la fase acelerada. Este cambio se debió en parte al efecto de los ITC en la evolución de la enfermedad, lo que ha reducido la proporción de pacientes que presentan progresión. Además, en la 5.ª edición de la clasificación de la OMS se identifican ciertas características de la fase crónica como de riesgo alto de progresión de la enfermedad y resistencia al tratamiento con ITC.[6] A continuación se indican estas características, que se pueden presentar en el momento del diagnóstico o durante el tratamiento con ITC.

  • Las características de riesgo alto de la LMC en fase crónica en el momento del diagnóstico son las siguientes:
    • Puntaje alto en el European Treatment and Outcome Study (EUTOS) long-term survival (ELTS).
    • Entre un 10 % y un 19 % de blastocitos mieloides en sangre periférica o médula ósea. La presencia de linfoblastos en sangre periférica o médula ósea (incluso si es <10 %) indica enfermedad en fase de crisis blástica.
    • Un 20 % o más de basófilos en sangre periférica.
    • Anomalías cromosómicas adicionales en las células positivas para el cromosoma Filadelfia (Ph+) (reordenamientos 3q26.2, monosomía 7, isocromosoma 17q o cariotipos complejos). Otras alteraciones son la trisomía 8, los reordenamientos 11q23, la trisomía 19, la trisomía 21 y Ph+ adicional en las células Ph+, aunque la evidencia de la relación con la progresión de la enfermedad es menos clara.
    • Grupos de megacariocitos pequeños relacionados con fibrosis importante en la médula ósea (MF2-3).
  • Las características de riesgo alto de la LMC en fase crónica durante el tratamiento con ITC son las siguientes:
    • Incapacidad para lograr una respuesta hematológica completa con el primer ITC.
    • Indicios hematológicos, citogenéticos o moleculares de resistencia a 2 ITC secuenciales.
    • Presentación de nuevas anomalías cromosómicas adicionales o aparición de mutaciones compuestas (≥2 mutaciones en la misma molécula BCR::ABL1) en el gen de fusión BCR::ABL1 durante el tratamiento con ITC.
Bibliografía
  1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. Last accessed December 22, 2023.
  2. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed September 5, 2024.
  3. National Cancer Institute: NCCR*Explorer: An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed August 23, 2024.
  4. Mattano L Jr, Nachman J, Ross J, et al.: Leukemias. In: Bleyer A, O’Leary M, Barr R, et al., eds.: Cancer Epidemiology in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 Years of Age, Including SEER Incidence and Survival: 1975-2000. National Cancer Institute, 2006. NIH Pub. No. 06-5767., pp 39-52.
  5. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36 (7): 1703-1719, 2022. [PUBMED Abstract]
  6. Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, et al.: Fifth Edition of the World Health Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissue: Myeloid Neoplasms. Mod Pathol 37 (2): 100397, 2024. [PUBMED Abstract]
  7. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002. [PUBMED Abstract]

Características citogenéticas de la leucemia mieloide crónica

Características genómicas de la leucemia mieloide crónica

La anomalía citogenética necesaria para el diagnóstico de la leucemia mieloide crónica (LMC) es el cromosoma Filadelfia (Ph), una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)) que produce la proteína de fusión BCR::ABL1.[1]

Se han encontrado otras anomalías cromosómicas en estudios de adultos con LMC desde que se comenzaron a usar los inhibidores de tirosina–cinasas. En estos estudios se han descrito varias variantes de pronóstico adverso, incluso aquellas que se identificaron como de riesgo alto en la fase crónica.[2,3]

Bibliografía
  1. Quintás-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 113 (8): 1619-30, 2009. [PUBMED Abstract]
  2. Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, et al.: Fifth Edition of the World Health Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissue: Myeloid Neoplasms. Mod Pathol 37 (2): 100397, 2024. [PUBMED Abstract]
  3. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al.: Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood 127 (22): 2742-50, 2016. [PUBMED Abstract]

Tratamiento histórico de la leucemia mieloide crónica infantil (anterior al uso de inhibidores de tirosina–cinasas)

Antes de la era de los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC), el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario para los niños con leucemia mieloide crónica (LMC). En los informes publicados durante este período, se describieron tasas de supervivencia del 70 % al 80 % cuando se usó un donante emparentado con compatibilidad de HLA para el tratamiento de niños en fase crónica temprana. Se notificaron tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizaron donantes no emparentados con compatibilidad de HLA.[1-3]

Las tasas de recaída fueron bajas (menos del 20 %) cuando el trasplante se realizó en la fase crónica.[1,2] En la mayoría de los informes, la causa principal de defunciones fue la mortalidad relacionada con el tratamiento, que aumentó con los donantes no emparentados con compatibilidad de HLA, en comparación con los donantes emparentados con compatibilidad de HLA.[1,2] La evaluación con DNA de alta resolución de la compatibilidad de los alelos de HLA redujo las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento, lo que condujo a mejoras en el desenlace cuando se realiza un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de donantes no emparentados.[4]

En comparación con el trasplante en la fase crónica, aquellos que se hicieron en la fase acelerada o crisis blástica y en la segunda fase crónica produjeron una disminución significativa de la supervivencia.[1-3] El uso de la reducción de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y una disminución de la supervivencia general,[5] y corrobora el aporte del efecto de injerto contra leucemia para un desenlace favorable después de un TCMH alogénico.

La introducción del ITC imatinib como opción terapéutica dirigida a inhibir la cinasa de fusión BCR::ABL1 revolucionó el tratamiento de los pacientes con LMC, tanto en niños como en adultos.[6] La mayoría de los datos sobre el uso de ITC para la LMC provienen de ensayos clínicos en adultos. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide crónica. La experiencia en niños, que es más limitada, se describe a continuación.

Bibliografía
  1. Millot F, Esperou H, Bordigoni P, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in childhood: a report from the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 32 (10): 993-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  2. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al.: Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 102 (4): 1224-31, 2003. [PUBMED Abstract]
  3. Weisdorf DJ, Anasetti C, Antin JH, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood 99 (6): 1971-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  4. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al.: High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 110 (13): 4576-83, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al.: Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 75 (3): 555-62, 1990. [PUBMED Abstract]
  6. Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112 (13): 4808-17, 2008. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica infantil

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide crónica (LMC) son las siguientes:

  1. Terapia con inhibidor de tirosina–cinasas.

Terapia con inhibidor de tirosina–cinasas

Imatinib

Con el imatinib se observó un grado alto de actividad en los niños con LMC, comparable con la actividad observada en adultos.[1-5] Como resultado de este grado alto de actividad, es común iniciar el tratamiento con imatinib en niños con LMC en lugar de proceder de inmediato con el trasplante alogénico de células madre.[6] Las características farmacocinéticas del imatinib en niños son congruentes con los resultados previos en adultos.[7]

Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para niños con LMC oscilaron entre 260 mg/m2 y 340 mg/m2, lo que proporciona exposiciones farmacológicas comparables a las dosis fijas en adultos de 400 mg a 600 mg.[3-5]

Evidencia (imatinib en niños):

  1. En un ensayo prospectivo, 44 pacientes pediátricos con LMC recién diagnosticada se trataron con imatinib (260 mg/día).[5]
    • La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) fue del 98 % a los 36 meses.
    • Se logró una respuesta hematológica completa en el 98 % de los pacientes.
    • La tasa de respuesta citogenética completa fue del 61 % y la tasa de respuesta molecular mayor fue del 31 % a los 12 meses. Estas tasas son similares a las observadas en pacientes adultos con LMC en fase crónica tratados con imatinib.
  2. En un estudio italiano, 47 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica recibieron 340 mg/m2 por día de imatinib.[5]
    • Se logró una respuesta citogenética completa en el 91,5 % de los pacientes en una mediana de tiempo de 6 meses.
    • La tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses fue del 66,6 %.
    • Por lo tanto, comenzar con la dosis más alta de 340 mg/m2 tiene una eficacia superior y por lo general se tolera bien; si es necesario, se ajusta la dosis de acuerdo a los efectos tóxicos.[4,5]

Se notificó que las respuestas moleculares tempranas, como la medición de la enfermedad residual mínima (ERM) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a los 3 meses de tratamiento que muestra un 10 % de transcritos de fusión BCR::ABL1, se relacionaron con una mejora de la SSP, similar a los datos de respuesta molecular temprana en adultos.[8] La European LeukemiaNet (ELN) ha definido hitos moleculares óptimos para las concentraciones del transcrito BCR::ABL, y estos son del 10 % o menos a los 3 meses, del 1 % o menos a los 6 meses y del 0,1 % o menos a los 12 meses o más de tratamiento.[9]

Es adecuado usar en los niños las directrices de seguimiento para los adultos con LMC descritas antes. El seguimiento se realiza cada 3 meses hasta que se alcanza la RMM y se confirma cada 3 a 6 meses a partir de entonces. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide crónica.

Por lo general, los niños toleran bien el imatinib. Los efectos adversos suelen ser leves a moderados y es posible revertirlos con la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis.[3,4] En la mayoría de los niños prepúberes que reciben imatinib se presenta retraso del crecimiento.[10] Es posible que los niños que reciben imatinib y experimentan un deterioro del crecimiento muestren cierta aceleración del crecimiento durante los periodos de crecimiento repentino de la pubertad, pero tienen riesgo de alcanzar una estatura adulta menor a la esperada; la mayoría de los pacientes no logran la estatura parental media de los progenitores.[10,11]

Dasatinib

El dasatinib es un inhibidor de tirosina–cinasas (ITC) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de niños con LMC.

Evidencia (dasatinib en niños):

  1. En un ensayo de fase I de dasatinib en niños, se observó que la distribución farmacológica, la tolerabilidad y la eficacia de este fármaco son similares a las observadas en los adultos.[12,13]
  2. En un ensayo de fase II en el que participaron 84 niños con LMC en fase crónica recién diagnosticada, se administró una dosis diaria de 60 mg/m2 (comprimidos) o de 72 mg/m2 (solución oral).[14]
    • Después de 12 meses de tratamiento, se logró una respuesta citogenética completa y una RMM (disminución ≥3 log o ≤0,1 % en la escala internacional [EI]) en el 92 % y el 52 % de los pacientes, respectivamente.
    • La tasa de SSP a 2 años fue del 93 %.
    • El dasatinib se toleró bien, con muy pocos efectos adversos de grados 3 o 4. No se observaron derrames pleurales o pericárdicos, ni complicaciones pulmonares.

Nilotinib

El nilotinib es un ITC aprobado por la FDA para el tratamiento de niños con LMC.

Evidencia (nilotinib en niños):

A partir de los resultados de 2 ensayos patrocinados, en marzo de 2018 la FDA aprobó el nilotinib para el tratamiento de niños con LMC.[15,16]

  1. En un estudio inicial (NCT01077544 [CAMN107A2120]) de 11 pacientes, se evaluaron los datos farmacocinéticos, de inocuidad y de eficacia preliminar.
  2. En un segundo estudio (NCT01844765 [CAMN107A2203; AAML1321]) de 58 pacientes, se evaluó la eficacia y la inocuidad.[16]

    Se combinaron los datos de ambos estudios para un análisis conjunto de 69 pacientes, que abarcó a 25 pacientes con LMC recién diagnosticada y 44 pacientes que no toleraron el tratamiento o que presentaban una LMC resistente tratamiento. En ambos estudios se usó una dosis de 230 mg/m2 administrada 2 veces al día (redondeada a la dosis de 50 mg más cercana; dosis máxima única de 400 mg).[15,16]

    • En el ensayo de fase II, el 64 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada lograron una RMM a 1 año.
    • La tolerabilidad del nilotinib en niños fue similar a la observada en los adultos. Los efectos secundarios principales que afectaron a más del 30 % de los niños fueron cefaleas, fiebre e hiperbilirrubinemia.
    • La prolongación del intervalo de QT corregido (QTc, que en este ensayo se definió como un aumento de >30 ms con respecto al valor de referencia), es un efecto secundario conocido del nilotinib, y se observó en el 25 % de los niños en estos ensayos. Los investigadores recomiendan obtener un electrocardiograma al inicio, otro al cabo de 1 semana, y luego en forma periódica y después de cada ajuste de la dosis.

Otros inhibidores de tirosina–cinasas

Dado que la mayoría de los datos sobre el uso de inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) para la LMC provienen de ensayos clínicos en adultos, a continuación se describe dicha experiencia. Aún no se ha establecido una dosis pediátrica inocua para el bosutinib y el ponatinib.

El bosutinib es un ITC dirigido al gen de fusión BCR::ABL1 y aprobado por la FDA para el tratamiento de todas las fases de la LMC en adultos que presentan intolerancia al tratamiento o una enfermedad resistente al tratamiento previo con otro ITC. El bosutinib no se ha estudiado en la población pediátrica.

El ponatinib es un inhibidor del transcrito de fusión BCR::ABL1 que es eficaz contra la mutación T315I.[17] El ponatinib indujo respuestas objetivas en casi el 70 % de los adultos con LMC en fase crónica que recibieron tratamiento intensivo previo. Se observaron respuestas a pesar de que se encontró desde el inicio una mutación en el dominio cinasa de BCR::ABL1.[18] El uso de ponatinib se complicó por la tasa alta de obstrucción vascular observada en los pacientes que recibieron el medicamento. Más del 20 % de los pacientes tratados presentaron trombosis arterial y venosa, y obstrucciones (incluso infarto de miocardio y accidente cerebrovascular).[19] El ponatinib no se ha estudiado de manera prospectiva en la población pediátrica.

Suspensión del tratamiento con inhibidores de tirosina–cinasas

La suspensión del tratamiento con inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) es una estrategia aceptada para los adultos con LMC que cumplen criterios estrictos relacionados con la duración del tratamiento y la respuesta a dicho tratamiento. Tanto el ELN como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de los Estados Unidos, elaboraron directrices para la suspensión de los ITC.[9,20] Los elementos clave de ambas directrices son los siguientes:

  • Terapia con ITC durante un mínimo de 4 a 5 años según el ELN y 3 años según el NCCN.
  • Una duración mínima de respuesta molecular profunda (RMP o RM4) (concentración del transcrito de la proteína BCR::ABL1 ≤0,01 % EI) de 2 años para la ELN y la NCCN.

En estas directrices se especifica un seguimiento minucioso de las concentraciones de transcritos de BCR::ABL1 después de la suspensión de los ITC. Por lo general, se usa la pérdida de la RMM (o RM3) (concentración del transcrito BCR::ABL1 ≤0,1 % EI) como el desencadenante para el reinicio del tratamiento con ITC.

La pérdida de la RMM suele ocurrir dentro de los primeros 6 meses desde la suspensión de los ITC y es mucho menos frecuente después de 1 año de la suspensión de los ITC. En un metanálisis se incluyeron 3105 pacientes adultos que comenzaron con un primer intento de suspensión de los ITC. En el estudio se encontró que la probabilidad de recidiva molecular era del 35 % después de 0 a 6 meses, del 8 % después de 6 a 12 meses, del 3 % después de 12 a 18 meses y del 3 % después de 18 a 24 meses.[21] Estos resultados indicaron que cerca del 50 % de los pacientes adultos mantuvieron sus respuestas moleculares 2 años después de la suspensión de los ITC. Las recaídas se pueden presentar cuando los ITC se han discontinuado durante más de 2 años, pero estas recidivas son poco frecuentes (<2 %). Cuando ocurrieron recaídas, los resultados desfavorables fueron infrecuentes. Además, el 90 % de los pacientes lograron una recuperación de la respuesta molecular profunda después de reiniciar el tratamiento con los ITC.

Hay pocos datos sobre la suspensión de ITC en niños con LMC. La poca experiencia se explica, en parte, por la baja incidencia de LMC en niños. Además, pocos niños con LMC que reciben tratamiento con ITC cumplen con los criterios de suspensión de los ITC. Por ejemplo, entre los pacientes inscritos en el International Chronic Myeloid Leukemia Pediatric Study (I-CML-Ped [NCT01281735]), solo el 9 % de los niños con LMC tratados con ITC cumplieron los criterios de suspensión de dicho tratamiento.[22] Otros informes también respaldan esta tendencia.[23,24] Aunque el número pequeño de niños estudiados es una limitación, los desenlaces de la interrupción del ITC en niños con LMC son similares a los de los adultos. A continuación, se resumen 2 de los estudios pediátricos más grandes sobre este tema:

  • El Japan Pediatric Leukemia and Lymphoma Study Group (JPLSG) informó sobre 22 niños con LMC que cumplieron con sus criterios para la suspensión de los ITC, los cuales eran similares a los criterios de suspensión de los ITC de la NCCN.[24] La mediana de edad en el momento del diagnóstico de LMC fue de 9 años y la mediana de edad en el momento de la suspensión de ITC fue de 16 años. La mediana de duración del tratamiento con ITC superó los 8 años y la mediana de duración de RM4 antes de la suspensión del ITC superó los 4 años. De los 22 niños, 11 experimentaron pérdida de la RMM en una mediana de 90 días después de la suspensión de ITC. Todos estos niños recuperaron más tarde la RM4, después de que reiniciaran el tratamiento con ITC. La tasa de remisión sin tratamiento a los 12 meses fue del 50 % y no se observaron recaídas después de 4 meses de la suspensión de ITC.

    El síndrome de abstinencia de los ITC se observa en cerca del 20 % al 30 % de los adultos cuando se interrumpe el tratamiento con ITC.[25] El síndrome incluye dolor musculoesquelético que, por lo general, se presenta dentro de los 2 meses posteriores a la interrupción del ITC y continúa durante varios meses. En el estudio del JPLSG no se notificó dolor musculoesquelético en los niños después de la suspensión de los ITC.

  • En el International Registry of Childhood Chronic Myeloid Leukemia se notificó sobre 18 pacientes con LMC menores de 18 años en el momento del diagnóstico. Estos pacientes suspendieron el imatinib después de cumplir con los criterios de suspensión del ITC (es decir, en fase crónica con una RMP al imatinib prolongada [RM4; BCR::ABL1, concentración de transcritos ≤0,01 % EI]) durante al menos 2 años.[22]

    Entre los 18 niños que dejaron de tomar imatinib, 9 (50 %) con el tiempo reanudaron el tratamiento.[22] De estos 9 pacientes, 7 presentaron pérdida de RMM (concentración de transcritos de BCR::ABL1 ≤0,1 % EI). De los 7 pacientes, 6 recuperaron la RM4 en una mediana de cerca de 5 meses después de reiniciar el tratamiento con ITC. El paciente restante logró una RMM después de reiniciar el tratamiento con ITC. En el caso de otros 2 pacientes que tenían un aumento de un logaritmo en las concentraciones del transcrito BCR::ABL1, pero que no cumplían con los criterios para la pérdida de RMM, fueron sus médicos quienes les indicaron reiniciar el tratamiento con imatinib. En los otros 9 pacientes que permanecieron en remisión sin tratamiento, la mediana del período de seguimiento después de la suspensión del imatinib fue de 50 meses. No se notificó el síndrome de abstinencia del ITC en ningún paciente que interrumpió el imatinib.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • AAML18P1 (NCT03817398) (Stopping TKIs in Affecting Treatment-Free Remission in Patients With Chronic-Phase CML): este estudio del COG es un estudio longitudinal, prospectivo, no aleatorizado en el que se incluyeron niños que alcanzaron remisión profunda (BCR-ABL1 <0,01 % mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real de sangre periférica [>RM4, es decir, disminución >4-log]) durante por lo menos 2 años después de recibir el mismo ITC durante al menos 3 años. En este ensayo se examina la incidencia de recidiva molecular después de suspender la terapia con ITC y la capacidad de los pacientes para volver a alcanzar la remisión si se produce una recidiva.
Bibliografía
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  2. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al.: Imatinib mesylate is effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 20 (2): 187-92, 2006. [PUBMED Abstract]
  3. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, et al.: Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. J Clin Oncol 29 (20): 2827-32, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Champagne MA, Fu CH, Chang M, et al.: Higher dose imatinib for children with de novo chronic phase chronic myelogenous leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 56-62, 2011. [PUBMED Abstract]
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  15. Novartis Pharmaceuticals Corporation: TASIGNA (nilotinib): Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis, 2018. Available online. Last accessed April 7, 2022.
  16. Hijiya N, Maschan A, Rizzari C, et al.: Phase 2 study of nilotinib in pediatric patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Blood 134 (23): 2036-2045, 2019. [PUBMED Abstract]
  17. O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al.: AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 16 (5): 401-12, 2009. [PUBMED Abstract]
  18. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 369 (19): 1783-96, 2013. [PUBMED Abstract]
  19. Prasad V, Mailankody S: The accelerated approval of oncologic drugs: lessons from ponatinib. JAMA 311 (4): 353-4, 2014 Jan 22-29. [PUBMED Abstract]
  20. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Guidelines for Patients: Chronic Myeloid Leukemia, 2021. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2021. Available online with free subscription. Last accessed August 29, 2022.
  21. Dulucq S, Astrugue C, Etienne G, et al.: Risk of molecular recurrence after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in chronic myeloid leukaemia patients: a systematic review of literature with a meta-analysis of studies over the last ten years. Br J Haematol 189 (3): 452-468, 2020. [PUBMED Abstract]
  22. Millot F, Suttorp M, Ragot S, et al.: Discontinuation of Imatinib in Children with Chronic Myeloid Leukemia: A Study from the International Registry of Childhood CML. Cancers (Basel) 13 (16): , 2021. [PUBMED Abstract]
  23. de Bruijn CMA, Millot F, Suttorp M, et al.: Discontinuation of imatinib in children with chronic myeloid leukaemia in sustained deep molecular remission: results of the STOP IMAPED study. Br J Haematol 185 (4): 718-724, 2019. [PUBMED Abstract]
  24. Shima H, Kada A, Tanizawa A, et al.: Discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in pediatric chronic myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 69 (8): e29699, 2022. [PUBMED Abstract]
  25. Berger MG, Pereira B, Rousselot P, et al.: Longer treatment duration and history of osteoarticular symptoms predispose to tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome. Br J Haematol 187 (3): 337-346, 2019. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica recidivante o resistente al tratamiento

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide crónica (LMC) recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:

  1. Terapia con otro inhibidor de tirosina–cinasas, como dasatinib, nilotinib o bosutinib.
  2. Trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.

Terapia con otro inhibidor de tirosina–cinasas

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética durante el tratamiento con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada a los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) usados al principio, se debería considerar analizar el estado de la mutación en el dominio de la cinasa BCR::ABL1 para ayudar a guiar el tratamiento posterior. Según el estado de la mutación del paciente, se pueden considerar otros ITC, como el dasatinib, el nilotinib o el bosutinib, a partir de la experiencia con estos fármacos en adultos y niños.[1-6]

Evidencia (dasatinib en niños con intolerancia al tratamiento o LMC resistente al tratamiento):

  1. En un estudio de 14 niños con intolerancia al tratamiento o LMC resistente al tratamiento, se observaron los siguientes resultados:[6]
    • De los pacientes, el 76 % tuvo remisión citogenética completa, y el 41 % tuvo respuesta molecular mayor (RMM) después de 12 meses de tratamiento con dasatinib.
    • La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) fue del 78 % a los 48 meses.

Evidencia (nilotinib en niños con intolerancia al tratamiento o LMC resistente al tratamiento):

  1. En un estudio de 44 niños con intolerancia al tratamiento o LMC resistente al imatinib o al dasatinib, se observaron los siguientes resultados:[7]
    • De los pacientes, el 40,7 % alcanzaron una RMM después de 12 meses de tratamiento con nilotinib.
    • Al cabo de una mediana de 11,3 meses, ningún paciente tuvo progresión de la enfermedad.

El dasatinib y el nilotinib son activos contra muchas mutaciones en BCR::ABL1 que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces para los pacientes con la mutación T315I. Cuando se encuentra la mutación T315I, que es resistente a todos los ITC aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), se debe considerar un TCMH alogénico. El ponatinib, un inhibidor de BCR::ABL1 eficaz contra la mutación T315I en adultos, no se ha estudiado de forma prospectiva en la población pediátrica.

Trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico

La pregunta de si un paciente pediátrico con LMC debe recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico cuando hay múltiples ITC disponibles sigue sin respuesta. Sin embargo, los informes indican que la SSP no mejora cuando se usa el TCMH, en comparación con el uso prolongado de imatinib.[8] Las posibles ventajas y desventajas se deben analizar con el paciente y su familia. Si bien el TCMH es el único tratamiento curativo definitivo disponible para la LMC, se han notificado casos de pacientes que suspendieron el tratamiento con ITC después de una remisión molecular prolongada, que permanecieron en remisión molecular.[9]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • NCT04925479 (Study to Determine the Dose and Safety of Asciminib in Pediatric Patients with Chronic Myeloid Leukemia): el objetivo de este estudio es determinar la dosis y el perfil de inocuidad del asciminib en pacientes pediátricos tratados previamente con uno o más ITC.
Bibliografía
  1. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  3. Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 109 (8): 1556-60, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al.: Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2260-70, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al.: Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2251-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Gore L, Kearns PR, de Martino ML, et al.: Dasatinib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Phase II Trial. J Clin Oncol 36 (13): 1330-1338, 2018. [PUBMED Abstract]
  7. Novartis Pharmaceuticals Corporation: TASIGNA (nilotinib): Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis, 2018. Available online. Last accessed April 7, 2022.
  8. Giona F, Putti MC, Micalizzi C, et al.: Long-term results of high-dose imatinib in children and adolescents with chronic myeloid leukaemia in chronic phase: the Italian experience. Br J Haematol 170 (3): 398-407, 2015. [PUBMED Abstract]
  9. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al.: Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 122 (4): 515-22, 2013. [PUBMED Abstract]

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide crónica infantil son:

  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber of Boston Children's Cancer Center and Blood Disorders Harvard Medical School)
  • Jessica Pollard, MD (Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Huntsman Cancer Institute at University of Utah)
  • Rachel E. Rau, MD (University of Washington School of Medicine, Seatle Children’s)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Sarah K. Tasian, MD (Children's Hospital of Philadelphia)

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide crónica infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-infantil-pdq/tratamiento-lmc-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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