Niveles de evidencia de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

El ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) y con enmascaramiento doble es el diseño de referencia de todos los estudios. Para que un estudio cumpla con los criterios de un ECA con enmascaramiento doble, la asignación se debe mantener oculta ante el equipo de investigación, antes y después de la aleatorización y de la asignación del tratamiento. Este diseño previene sesgos de asignación por parte del equipo investigador y sesgos durante la evaluación de los resultados por parte de investigadores o pacientes. Desafortunadamente, en la mayoría de los ensayos clínicos en oncología no es posible mantener el diseño de enmascaramiento doble después de la asignación del tratamiento porque los procedimientos o los efectos tóxicos suelen diferir mucho entre los grupos del estudio, de manera que la asignación es obvia para el equipo de profesionales de atención de la salud y los participantes del estudio.

Los metanálisis de estudios aleatorizados ofrecen una síntesis cuantitativa de estudios realizados en el pasado. La solidez de la evidencia de un metanálisis se basa en la calidad de cada uno de los estudios individuales. Por otra parte, los metanálisis a veces amplifican errores sistemáticos pequeños de los estudios individuales. En un estudio en el que se compararon los resultados individuales de ensayos aleatorizados grandes y los resultados de un metanálisis de ensayos más pequeños publicados antes sobre el mismo tema, solo se observó un grado de acuerdo razonable (estadístico κ, 0,35). El metanálisis no logró predecir de manera exacta los resultados de los ECA individuales en el 35 % de los casos.[1,2] Además, es posible que se obtengan conclusiones contradictorias cuando diferentes equipos de investigación llevan a cabo metanálisis independientes sobre el mismo tema.[2] En consecuencia, los metanálisis de estudios aleatorizados se ubican en la misma categoría o en una categoría inferior a la de los estudios aleatorizados; nunca se consideran superiores a los ECA.

Esta categoría abarca ensayos dónde la asignación del tratamiento fue prospectiva pero no aleatorizada. El equipo de investigación conoce la asignación antes de obtener el consentimiento informado de cada participante. En estas circunstancias, es posible que la asignación del tratamiento no sea equilibrada. Los análisis de subconjuntos o subgrupos de participantes de ensayos aleatorizados a menudo se clasifican en este mismo nivel de evidencia.

Los análisis de subconjuntos de estudios aleatorizados están sujetos a errores inherentes a la multiplicidad (es decir, se esperan resultados estadísticamente significativos debido a la variación aleatoria de los efectos medidos en varios subconjuntos). En consecuencia, el análisis de subconjuntos no tiene la misma solidez de la evidencia que el análisis general de un ensayo aleatorizado según el diseño original, a menos que las hipótesis prospectivas para el subconjunto analizado se hayan formulado de manera explícita desde el comienzo en el diseño original. De no ser así, el análisis de subconjuntos se debe ubicar en el siguiente nivel descendente de diseños de estudios, es decir, con los ensayos clínicos controlados no aleatorizados.

Este tipo de experiencias clínicas corresponden al diseño de estudio más débil, pero en muchas ocasiones son el único tipo de información disponible o que se puede obtener para respaldar determinada estrategia terapéutica. Esto ocurre por ejemplo para enfermedades raras o cuando el tratamiento se desarrolló antes de que se generalizara el uso del diseño de estudios aleatorizados en la práctica médica. También es posible que las series de casos o los diseños observacionales sean los únicos diseños prácticos cuando las intervenciones de tratamiento de diferentes grupos de estudio son radicalmente diferentes (por ejemplo, amputación vs. cirugía con conservación de un miembro). Aun así, estos diseños siempre plantean problemas de selección de pacientes y comparabilidad con otras poblaciones. Según el grado de generalización a otras poblaciones, los diseños de estudios se clasifican en orden descendente de la siguiente manera: estudios poblacionales (o basados en población) con población definida, series de casos consecutivos no poblacionales y series de casos no consecutivos. Algunos diseños de estudios (por ejemplo, estudios de cohorte y de casos y controles) incluyen grupos de participantes de control interno, mientras que otros diseños no incluyen este tipo de controles (por ejemplo, series de solo casos sin grupo de comparación interna o series de solo casos que se comparan con controles históricos).

Incluso los grandes estudios observacionales poblacionales con controles internos en los que se comparan estrategias terapéuticas en oncología se deben interpretar con mucho cuidado. En un estudio donde se hizo una comparación directa de resultados observacionales y resultados de ECA, los investigadores realizaron una búsqueda sistemática en MEDLINE para identificar estudios observacionales publicados entre 2000 y 2016 usando datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, el SEER-Medicare o la National Cancer Database en los que se compararon regímenes terapéuticos para cualquier diagnóstico de cáncer.[3] El equipo investigador emparejó 350 comparaciones de tratamientos con 121 ECA sobre la misma comparación de tratamientos. No se encontró una correlación significativa entre los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de los estudios observacionales y los ECA emparejados (coeficiente de correlación de concordancia, 0,08; intervalo de confianza [IC] 95 %, -0,07 a 0,23). Solo el 40 % de los estudios emparejados concordaron en cuanto a los efectos del tratamiento (κ, 0,037), y solo el 62 % de los CRI de los estudios observacionales se ubicaron dentro del IC 95 % del ensayo aleatorizado con el que estaban emparejados. Ninguna de las correlaciones superó el resultado esperado según el azar, y las correlaciones no mejoraron en los estudios que usaron los métodos más sofisticados para el análisis estadístico, como la ponderación del índice de propensión, el ajuste de variables instrumentales o el análisis de sensibilidad. Cabe destacar que, de 70 estudios observaciones cuyo método fue clasificado como riguroso y en los que se notificó la supervivencia general, 35 notificaron resultados positivos, mientras que en el ECA correspondiente no se notificó diferencia o se observó un efecto en la dirección opuesta.

Este resultado es probablemente el más importante para los pacientes, además es el que se define de manera más fácil y está menos sujeto al sesgo del investigador.

Aunque este resultado es de suma importancia biológica para una intervención dirigida a una enfermedad específica, es un criterio de valoración más subjetivo que la mortalidad total y su determinación está más sujeta al sesgo del investigador. Este criterio de valoración también puede pasar por alto efectos importantes del tratamiento que quizá en realidad acorten la supervivencia general.

Este es un criterio de valoración muy importante para los pacientes. La documentación cuidadosa de este criterio de valoración en el marco de un diseño de estudio sólido es, en consecuencia, suficiente para que la mayoría de profesionales de la medicina incorporen un tratamiento nuevo en su práctica médica.

Es posible que estos criterios de valoración estén sujetos a la interpretación del equipo investigador. Pero además, no siempre se traducen de manera automática en un beneficio directo para un paciente en términos de supervivencia o calidad de vida. A pesar de ello, en muchas circunstancias tiene sentido usar un tratamiento que mejore estos criterios indirectos de valoración mientras se aguarda un criterio de valoración más definitivo que apoye el uso de dicho tratamiento.