¿Revolucionará el ponsegromab el tratamiento de la caquexia por cáncer?

26 de noviembre de 2024, por Carmen Phillips

Según los resultados de un estudio clínico, un medicamento experimental llamado ponsegromab quizás sea eficaz para tratar un síndrome de deterioro progresivo llamado caquexia, que es frecuente en las personas con cáncer. 

La caquexia se caracteriza por la pérdida involuntaria de una gran cantidad de peso por la disminución de grasa y músculo esquelético. Además de perjudicar la calidad de vida, se calcula que la caquexia causa hasta el 30 % de las muertes en algunos tipos de cáncer.

En el estudio clínico, casi 200 personas con cáncer avanzado y caquexia se asignaron al azar a recibir una de tres dosis diferentes de ponsegromab o un placebo. Según la dosis recibida, los participantes que se trataron con ponsegromab aumentaron un promedio de 2 a 6 libras de peso a lo largo de 12 semanas. En comparación, las personas que recibieron el placebo disminuyeron, en promedio, 1 libra de peso. 

Uno de los investigadores del estudio, el doctor Jeffrey Crawford, del Instituto Oncológico Duke, informó que el grupo de participantes tratados con la dosis más alta (400 mg) recuperó más del 5 % del peso corporal.

Este aumento de peso es “clínicamente significativo para nuestros pacientes”, señaló el doctor Crawford, que presentó los resultados del estudio el 14 de septiembre en la conferencia anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en Barcelona. Los resultados del estudio se publicaron el mismo día en la New England Journal of Medicine.

Los participantes del estudio tratados con la dosis más alta también informaron una mejora de apetito y menos síntomas relacionados con la caquexia, además de una mayor actividad física que los participantes que recibieron el placebo. Explicó que el ponsegromab causó pocos efectos secundarios y que pocas personas suspendieron el tratamiento debido a esos efectos.

El ponsegromab, un tipo de medicamento conocido como anticuerpo monoclonal, se dirige a una proteína llamada GDF-15. Hay varios medicamentos dirigidos a GDF-15 o a otra proteína llamada GFRAL con la que GDF-15 interactúa en el encéfalo que están en desarrollo como posibles tratamientos para la caquexia. Sin embargo, el ponsegromab es el primero en avanzar tanto en los estudios clínicos. 

No hay medicamentos aprobados en los Estados Unidos ni en Europa para tratar la caquexia. Por lo tanto, los resultados con el ponsegromab representan “un gran avance en el campo de la investigación de la caquexia por cáncer”, comentó un investigador del estudio, el doctor Richard Dunne, del Centro Oncológico Wilmot en Nueva York.

En un comunicado de prensa, Pfizer, el fabricante del ponsegromab que financia el estudio, indicó que el año próximo iniciará un estudio más grande sobre el uso del medicamento en las personas con cáncer y caquexia. Si el estudio produce resultados favorables similares, podría llevar a que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) apruebe el medicamento.

Necesidad urgente de un tratamiento eficaz para la caquexia

Durante mucho tiempo, la caquexia se ha considerado un problema casi insuperable en las personas con cáncer, sobre todo en quienes tienen enfermedad avanzada. También se observa con frecuencia en otras enfermedades, como en la insuficiencia cardíaca y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 

En la forma más grave de la caquexia, el músculo y la grasa desaparecen de a poco a lo largo de varios meses sin motivo aparente, causa debilidad y fatiga extremas, además de cambios desagradables en el color de la piel y el aspecto físico general. Tiene efectos fisiológicos, sobre todo en el funcionamiento de los pulmones y el corazón, y puede ser la causa directa de la muerte.

Aunque la caquexia se presenta en muchos tipos de cáncer, es más frecuente en las personas con cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y cáncer de cabeza y cuello, así como en algunos tipos de cáncer de la sangre y los sarcomas. 

Según el doctor E. Ramsay Camp, del Centro Oncológico Integral Dan L. Duncan de la Facultad de Medicina de Baylor, a los oncólogos como él que se especializan en el tratamiento del cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer en los que la caquexia es común, siempre se les preocupa este deterioro. 

“Una de las primeras preguntas que les hago a los pacientes nuevos [con estos tipos de cáncer] es si bajaron de peso”, indicó el doctor Camp, que no participó en el estudio. Cualquier adelgazamiento podría ser un signo de aparición de la caquexia. Explicó que, incluso en las personas con cáncer en estadio temprano, la pérdida de músculo y grasa puede afectar su capacidad para tolerar y completar los tratamientos. 

“Los pacientes a menudo me preguntan qué pueden hacer para ayudar” con el tratamiento, comentó. “Y mi primer comentario siempre es que mantengan su peso, porque los tratamientos del cáncer les causará desgaste”.

Tratamientos dirigidos a GDF-15 y GFRAL

Durante años, a los investigadores les resultaba difícil entender las bases biológicas de la caquexia, es decir, qué sucede en las células y los aparatos y sistemas que causa el deterioro muscular y suprime el deseo y la capacidad de las personas para comer.

Sin embargo, en la última década, los investigadores de la caquexia avanzaron mucho para entender los factores biológicos que participan en la caquexia e identificaron algunas pistas concretas para crear posibles tratamientos.

Entre los posibles tratamientos más prometedores se encuentra la GDF-15, un tipo de proteína conocida como citocina que ayuda a las células a adaptarse y a responder a los cambios en su entorno. En varios estudios se observó que la GDF-15 en general es abundante en la sangre de las personas con caquexia. 

En estos y otros estudios también se comprobó que la GDF-15 no solo fue un indicador de la caquexia, sino que además la causa de forma activa. Según se observó, la GDF-15 se desplaza a la parte posterior del encéfalo donde se une a las neuronas y activa una proteína llamada GFRAL. Se descubrió que la GFRAL desempeña un papel fundamental en el control del apetito.

Después de ese descubrimiento, en varios estudios se observó que los medicamentos experimentales que se unen a GDF-15 o GFRAL e inhiben su interacción produjeron mejoras nunca antes vistas en el peso y la supervivencia de ratones con caquexia. Con estos resultados emocionantes, pronto se iniciaron estudios clínicos en seres humanos con medicamentos dirigidos a GDF-15, como el ponsegromab.

Mejora del apetito y aumento del peso y la actividad

En el estudio del ponsegromab se incluyeron a 187 participantes con cáncer de pulmón, cáncer colorrectal o cáncer de páncreas. Para inscribirse en el estudio, los participantes tenían que haber perdido involuntariamente al menos el 5 % del peso corporal durante los 6 meses anteriores (una definición aceptada de la caquexia) y tener concentraciones sanguíneas elevadas de GDF-15.

Los participantes se asignaron al azar para recibir una de tres dosis inyectables de ponsegromab (100 mg, 200 mg o 400 mg) o un placebo, una vez cada 4 semanas durante 3 meses. 

El doctor Crawford explicó que la mayoría de los participantes ya habían recibido muchos tratamientos del cáncer y que casi todos seguían recibiendo tratamiento activo para el cáncer. Además, indicó que muchos de los participantes tenían concentraciones de GDF-15 que eran el doble del mínimo establecido por quienes dirigían el estudio para participar en el estudio.

Los participantes tratados con ponsegromab en cualquier dosis aumentaron de peso, pero los mayores aumentos (de 6 o más libras) se observaron en los participantes que recibieron la dosis de 400 mg. Además de aumentar de peso, aumentaron la masa muscular.

Muchos de estos participantes informaron una mejora en la capacidad para realizar actividades físicas diarias. Algunos participantes que recibieron ponsegromab también llevaron puestos monitores de actividad. Según el doctor Crawford, en los participantes del grupo de 400 mg que usaban monitores, la actividad aumentó en un promedio de 50 minutos al día en comparación al momento en que entraron en el estudio.

El doctor Dunne comentó que estaba muy contento en especial porque el ponsegromab parecía tener pocos efectos secundarios. 
Agregó que, “incluso en la dosis más alta [evaluada], fue muy muy seguro, más seguro que los estimulantes del apetito que solemos usar” en las personas con caquexia. 

Además, el ponsegromab no pareció interferir en las respuestas de los pacientes a los tratamientos del cáncer, explicó el doctor Crawford. Sin embargo, advirtió que, debido a que el estudio fue pequeño y las personas solo recibieron tratamiento durante 12 semanas, “es difícil decir de manera definitiva” si ese es el caso.

Aprovechar los hallazgos sobre la GDF-15 para el tratamiento de la caquexia por cáncer

Muchos participantes del estudio optaron por seguir en un estudio de prolongación, durante el cual recibirán un tratamiento semanal hasta por 1 año. El estudio de prolongación ayudará a obtener información sobre cualquier problema de seguridad con el medicamento a largo plazo, y la eficacia del medicamento para ayudar a las personas con caquexia a mantener y aumentar el peso y el músculo, indicó el doctor Dunne.

En cuanto a estos hallazgos iniciales, el doctor Camp comentó que eran sumamente alentadores.

“La verdad es que dan mucha esperanza”, dijo. “Es muy alentador que con solo bloquear esta molécula se observe una repercusión tan enorme”.

Agregó que si el ponsegromab ayuda a los pacientes con caquexia a aumentar y mantener el peso, existe la posibilidad de otros beneficios. Por ejemplo, si ayuda a las personas a tolerar y mantener los tratamientos dirigidos al cáncer, “podría tener un efecto en los desenlaces [del cáncer] a largo plazo”, comentó.

A pesar de estos hallazgos iniciales prometedores, hay mucho más que investigar, advirtió el doctor Dunne, incluso sobre la GDF-15.

Señaló que “no sabemos todo lo que necesitamos saber en general [sobre la GDF-15] en los distintos tipos de cáncer”. Esto incluye en qué medida influye esta proteína en la caquexia por cánceres de distinto tipo y si se necesitan concentraciones diferentes de GDF-15 para que funcione.

Pero algo que surgió de este estudio, agregó, es que “se demostró con claridad que la GDF-15 es un factor importante que inicia la caquexia”.