Caquexia por cáncer: después de años sin avances, el progreso parece posible
La caquexia es un síndrome de deterioro progresivo que provoca la pérdida de músculo esquelético y grasa. Aunque depende de varios factores, se calcula que cerca del 80 % de las personas con cáncer avanzado tienen caquexia.
“Estaba demasiado débil y no podía salirme de la tina. Me quedé sentada allí e intenté no llorar”, relató Felicia. “Mis actividades favoritas de caminar en la playa y columpiarme en el parque se detuvieron de repente. No tenía ninguna palabra para describir lo que me estaba pasando”.
Para Felicia, el diagnóstico de cáncer de mama (seno) no fue una sorpresa. En su familia, 11 mujeres ya habían recibido el mismo diagnóstico y al final murieron por la enfermedad. Así que sabía muy bien que el cáncer y su tratamiento podían tener consecuencias físicas graves. Pero en este caso se enteró de que, lo que “había tomado el control de mi vida”, era un síndrome conocido como caquexia.
Un síndrome común, pero del que se entiende muy poco
Se calcula que la caquexia afecta hasta el 80 % de las personas con cáncer avanzado, según el tipo de cáncer y la respuesta del paciente al tratamiento. Se cree que es la causa directa de hasta el 30 % de las muertes por cáncer, a menudo por insuficiencia cardíaca o respiratoria relacionada con la pérdida de masa muscular.
En su forma más grave, el deterioro físico que se presenta con la caquexia no solo deja a una persona débil y agotada, sino que le quita la capacidad o las ganas de comer, y produce cambios alarmantes en el aspecto físico. Para muchas personas, estos problemas hacen que las actividades cotidianas, como ir al supermercado, ir a tomar un café con un amigo o darse un baño, sean tareas muy difíciles e incluso imposibles.
A menudo, lo que sigue son problemas de salud mental. Según lo que relató Felicia en una reunión sobre la caquexia del Cancer Support Community (un grupo defensor de pacientes) a finales de 2021, después del desgaste físico por la caquexia llegó la “preocupación, el estrés, la ansiedad y la angustia”.
Y el efecto en la salud mental no se detiene allí. Para la familia y los seres queridos de alguien con caquexia, presenciar este deterioro físico y mental los deja sintiendo impotencia y confusión.
Por desgracia, no hay tratamientos eficaces para la caquexia, explicó la doctora Teresa Zimmers, del Centro Oncológico Integral Simon de la Universidad de Indiana, una destacada experta en esta enfermedad.
En gran parte, esto se debe a que durante muchos años la caquexia no se estudió lo suficiente y, por lo tanto, no se entiende bien. Pero esto está cambiando, afirmó la doctora Zimmers, presidenta actual de la Sociedad de Caquexia por Cáncer. Cada vez hay más investigadores que estudian la caquexia por cáncer, que aportan nueva información sobre cómo aparece este síndrome de deterioro progresivo y que realizan estudios clínicos para probar nuevos tratamientos.
En estudios grandes, se demostró que al menos un medicamento ayuda a las personas con caquexia por cáncer a conservar la masa magra corporal (masa muscular), que es vital para el funcionamiento diario y la capacidad para tolerar los tratamientos del cáncer. Además, en otros estudios en curso con seres humanos, se evalúan otros medicamentos experimentales con los que se obtuvieron efectos extraordinarios contra la caquexia en ratones.
Los investigadores también iniciaron estudios clínicos para evaluar tratamientos de la caquexia por cáncer basados en el ejercicio y la nutrición.
“Estamos al comienzo de una fase de gran crecimiento”, afirmó la doctora Zimmers. “Así que, aunque falta mucho para responder a esta necesidad desatendida, como capacitar a médicos, pacientes y cuidadores, descubrir mecanismos, además de evaluar tratamientos nuevos y eficaces, creo que es un momento propicio para investigar la caquexia”.
Comunicación sobre la caquexia por cáncer
La caquexia forma parte de la iniciativa Grandes Desafíos del Cáncer
En junio de 2022, un equipo de investigadores estadounidenses recibió 25 millones de dólares, distribuidos en 5 años, del NCI y Cancer Research UK para financiar investigaciones sobre la caquexia por cáncer. Ambas organizaciones colaboran en la financiación de una iniciativa llamada Grandes Desafíos del Cáncer (Cancer Grand Challenges).
El objetivo de la iniciativa es reunir equipos de investigación para “abordar los retos más complejos del cáncer”.
El equipo de caquexia, encabezado por la doctora Eileen White del Instituto Oncológico Rutgers, empleará los fondos “para construir el primer instituto virtual del mundo cuya misión será encontrar una solución para la caquexia por cáncer”, según un comunicado de prensa de Rutgers.
La caquexia es más común en personas con cáncer de páncreas y cáncer de pulmón avanzados, pero también se presenta con frecuencia en personas con otros tipos de cáncer, como el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer colorrectal, el cáncer de ovario y el cáncer de hígado.
La definición actual de caquexia por cáncer es la pérdida de al menos el 5 % de peso corporal en los últimos 6 meses, junto con otros síntomas, como el cansancio y la pérdida de fuerza.
Pero quienes investigan la caquexia en general concuerdan en que esta definición no alcanza porque es una medida rudimentaria de una afección fisiológica y biológica compleja. Además, el diagnóstico se complica por los efectos parecidos que el cáncer y su tratamiento tienen en el cuerpo.
Todo esto dificulta la comunicación sobre la caquexia, explicó el doctor Eric Roeland, oncólogo de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón (OHSU) especializado en el tratamiento de los tipos de cáncer en los que suele aparecer la caquexia.
La mayoría de los pacientes “desconocen por completo el término y lo que es [la caquexia]”, afirmó el doctor Roeland. Añadió que, es muy común que los oncólogos se equivoquen al considerar que la caquexia es “una complicación terminal de un cáncer fuera de control”.
El doctor Richard Dunne, oncólogo del Instituto Oncológico Wilmot de la Universidad de Rochester, atiende sobre todo a pacientes con cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer gastrointestinal. A menudo menciona la posibilidad de la caquexia durante la primera consulta de un paciente con un diagnóstico reciente, aunque no siempre usa esa palabra.
En el caso de los pacientes que bajaron de peso en los meses anteriores al diagnóstico, “quiero averiguar por qué pasó”, explicó el doctor Dunne, para ayudar a determinar si ya se presentó la caquexia.
Además de las preguntas sobre la pérdida de peso y el apetito, también intenta averiguar si los pacientes tienen problemas de funcionamiento a causa de la caquexia.
Pero, según el doctor y licenciado en Medicina José García, que estudia la caquexia por cáncer en la Universidad de Washington, no hay métodos de aceptación amplia para evaluar el funcionamiento. Muchas de las investigaciones relacionadas con la caquexia se centran en medir los cambios en la masa corporal, explicó el doctor García en la reunión de la Cancer Support Community. Por lo tanto, afirmó el doctor García, “no hay consenso sobre... las herramientas de importancia clínica para evaluar el funcionamiento físico”.
Junto con un método que usan con frecuencia, llamado puntaje de Karnofsky, los oncólogos utilizan herramientas sencillas, como observar cuán bien suben los pacientes unos escalones o andan en una máquina de caminar a velocidad lenta, explicó el doctor García.
Algunos oncólogos usan sus propias mediciones. El doctor Roeland, por ejemplo, suele comprobar si los pacientes se pueden levantar de una silla con los brazos cruzados o pararse en un pie con los brazos abiertos “para evaluar la longitud, la fuerza y el equilibrio”, algo que adoptó de sus colegas en enfermería oncológica.
“Son evaluaciones rápidas”, comentó. Pero se centran en capacidades funcionales importantes, como el equilibrio, y se pueden hacer dentro de las limitaciones estrictas de tiempo que enfrentan los oncólogos y el personal, “donde atendemos a pacientes con problemas complejos en intervalos de 20 a 30 minutos”.
Enfoques de tratamiento en la actualidad
¿Cuál es el próximo paso una vez que se establece que la caquexia se presentó?
Hasta hace poco, había pocas recomendaciones oficiales sobre el tratamiento de la caquexia en las personas con cáncer. Pero en 2020, un comité de expertos convocado por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y copresidido por el doctor Roeland, publicó las primeras pautas profesionales sobre el tema.
La caquexia, señaló el comité de expertos, no es sinónimo de desnutrición. Sin embargo, a partir de la revisión de los datos sobre estudios publicados que hizo el comité, la única recomendación específica para el tratamiento de la pérdida de masa muscular y peso fue el “asesoramiento nutricional”. A pesar de eso, señalaron que los datos que indican que el asesoramiento y los cambios en la alimentación contrarrestan o frenan estos problemas “aún son limitados”.
El doctor Dunne comentó que su enfoque supone “tratar los síntomas individuales [que] pensamos que podrían contribuir a la pérdida de peso o masa muscular”. Eso quizás incluya remitir a los pacientes a especialistas en nutrición, así como a fisioterapeutas.
A pesar de la falta de datos de estudios clínicos grandes para orientar el tratamiento de las personas con caquexia, algunos hospitales cuentan con programas dedicados a la caquexia por cáncer. El personal que dirige estos programas se basa en los datos de estudios publicados sobre el tratamiento de la caquexia por cáncer, así como en las buenas prácticas elaboradas en instituciones y otros grupos.
Uno de estos programas es el Programa de Rehabilitación Nutricional contra el Cáncer de la Universidad McGill, en el Hospital General Judío (JGH) de Montreal.
El programa de McGill cuenta con la experiencia multidisciplinaria de nutricionistas, fisioterapeutas, un médico y una enfermera especializada, para abordar los distintos problemas y síntomas a los que se enfrentan las personas con caquexia, explicó la enfermera Monica Parmar, miembro del equipo e investigadora clínica.
Los pacientes se evalúan mediante el análisis de la composición corporal (por ejemplo, masa muscular e índice de masa corporal), el estado nutricional, los síntomas relacionados con la caquexia y la forma en que estos síntomas afectan la calidad de vida, además de las pruebas funcionales, como andar 6 minutos en una máquina de caminar.
Andar 6 minutos en una máquina de caminar es una de las pruebas que se suele usar para evaluar si una persona con cáncer tiene caquexia.
“Nuestro objetivo como equipo es estar en sintonía con el paciente”, explicó Parmar.
Indicó que eso significa centrar su trabajo basado en fuerza y perseverancia con los pacientes en cosas que “les permitan participar más activamente en la vida cotidiana, de una manera significativa para ellos”. “Para algunas personas, podría ser... ‘quiero alzar a mi nieto’... o ‘quiero poder seguir paseando a mi perro’”.
Según Parmar, se demostró que la participación en el programa mejora la calidad de vida de las personas.
En el Shirley Ryan AbilityLab de Chicago, el doctor y licenciado en Medicina Ishan Roy, dirige un programa de rehabilitación física para personas con cáncer, centrado en la investigación de la caquexia por cáncer.
La labor del doctor Roy con los pacientes y su investigación giran en torno al concepto de “usar el ejercicio como si fuera un medicamento”, explicó. Añadió que eso incluye evaluar cómo adaptar el ejercicio a las capacidades físicas de una persona, y tratar de aprender cómo “indicar ejercicios que se combinen con más precisión con los tratamientos médicos o los cambios de alimentación”.
Para muchos pacientes con caquexia, se concentra en entrenarlos para la marcha; es decir, usa ejercicios que mejoran la función de caminar y los movimientos relacionados. También se concentra en fortalecer el torso (tronco del cuerpo). Explicó que estas dos áreas de concentración se basan en los resultados de estudios que indican que mejorar la movilidad aumenta la capacidad de llevar a cabo las actividades cotidianas.
Pero reconoció que, gran parte de su labor con los pacientes, “se orienta según mi criterio clínico”. “No tenemos muchos datos [para saber] qué funciona mejor”.
¿Qué causa la caquexia por cáncer?
Las personas con caquexia por cáncer enfrentan consecuencias clínicas y emocionales que de muchas maneras se reproducen en la frustración de los investigadores porque hay pocos avances en el desarrollo de tratamientos eficaces para combatirla.
Es claro que, para encontrar esos tratamientos, es necesario entender qué causa la caquexia en primer lugar. Así que los investigadores establecieron un esquema general de los cambios biológicos que inician el desgaste del cuerpo.
Para empezar, se cree que la inflamación generalizada que suele aparecer con el cáncer es la fuerza principal que genera y mantiene la caquexia, explicó la doctora Joanna Watson, de la División de Biología del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
La inflamación hace que se alteren múltiples funciones biológicas, incluso las interrupciones en el metabolismo, es decir, la forma en que las células del músculo y la grasa producen y usan la energía.
La doctora Watson indicó que “los factores que el tumor y el ‘anfitrión’ o paciente producen... alteran el equilibrio metabólico”. Esta alteración crea un ambiente donde las células del músculo y la grasa se consumen mucho más rápido de lo que se reponen.
En algunos estudios, también se identificó otra característica de la caquexia por cáncer: una “comunicación cruzada” entre las células tumorales y las células de la grasa, el músculo, el encéfalo y otras partes del cuerpo. Esto es el equivalente molecular de "rumores de vecinos" que interfieren en la comunicación.
En gran parte de esta comunicación cruzada participan unos mensajeros químicos que se llaman citocinas. Estas son liberadas sobre todo por las células inmunitarias, pero también por otros tipos de células, explicó el doctor Denis Guttridge, de la Universidad Médica de Carolina del Sur, que lleva décadas estudiando la biología básica de la caquexia.
La inflamación afecta las concentraciones de muchas de estas citocinas al igual que el funcionamiento de estas, explicó el doctor Guttridge. Esto produce un efecto dominó en todo el cuerpo que a veces causa la pérdida de músculo esquelético (sarcopenia) y la disminución del apetito (anorexia), que privan aún más al cuerpo de la energía que necesita.
Las citocinas (en rojo) se unen a los receptores (en azul) en la superficie de la célula.
Añadió que, en este momento lo que se sabe sobre las citocinas es que “cada una contribuye a la enfermedad [caquexia] de distintas maneras”.
Por suerte, según la doctora Zimmers, los investigadores de la caquexia empezaron a descifrar esta comunicación cruzada.
Por ejemplo, su equipo demostró en los estudios que la citocina interleucina 6 (IL-6) es una pieza clave en el ciclo del crecimiento tumoral y la caquexia porque participa en la comunicación cruzada entre los tumores, la grasa y el músculo.
Afirmó que, en otros estudios se demostró que “el hueso es un depósito de factores que inician la inflamación y la pérdida de músculo”. Entre estos factores, se encuentran la proteína RANKL que el hueso produce y que contribuye a la pérdida de masa muscular en el cáncer de ovario, y la proteína lipocalina 2 que estimula la caquexia en el cáncer de páncreas.
Sin embargo, en otros estudios se identificaron otros posibles factores que contribuyen a la caquexia en las personas con cáncer, como la disfunción de las mitocondrias y el deterioro de los nervios que sostienen las fibras del músculo esquelético.
Según el doctor Guttridge, la mayor parte de los datos parecen indicar que es probable que los distintos factores actúen solos y en combinación al generar el caos metabólico que lleva a la caquexia en los pacientes de cáncer.
El doctor Michael Espey, de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico del NCI, estuvo de acuerdo. Los resultados de muchos estudios “señalan la necesidad de considerar la caquexia por cáncer un problema ‘a nivel de sistemas’”, comentó el doctor Espey.
Según el doctor Guttridge, cada nuevo hallazgo ayuda a los investigadores a entender mejor los sistemas que promueven la caquexia.
Agregó que, “cada vez nos volvemos más hábiles y entendemos mejor la función de cada factor en... la caquexia”. Además, mencionó que con el tiempo esto podría dar lugar a la creación de terapias dirigidas a factores específicos de la caquexia para cada paciente. Algo parecido sucede con los numerosos tratamientos del cáncer dirigidos a determinadas alteraciones genéticas en los tumores de los pacientes.
Dar en el blanco de GDF15 y GFRAL
Esa terapia dirigida más precisa ya se está probando. A los investigadores les interesa mucho un posible factor de la caquexia que se llama citocina GDF15.
La GDF15 se une a la GFRAL, una proteína que producen las neuronas de una parte del encéfalo que participa en el control del apetito. En estudios clínicos se prueban tratamientos dirigidos a GDF15 y a GFRAL para tratar la caquexia.
A principios de la década de 2010, en varios estudios se indicó que la GDF15, que las células de varios órganos (como el hígado, los riñones y los intestinos) producen, contribuía de forma directa al apetito de las personas. Más tarde en la misma década, en otras investigaciones se demostró cómo la GDF15 se une a la GFRAL, una proteína que producen las neuronas de una parte del encéfalo que participa en el control del apetito.
La publicación de un estudio en julio de 2020 generó mucho entusiasmo en la comunidad de investigadores de la caquexia. En el estudio se descubrió que, en ratones con caquexia por cáncer, un medicamento experimental dirigido a GFRAL lograba que los ratones se recuperaran de la caquexia por completo.
Pero también hubo un hallazgo sorprendente: el tratamiento ayudó a que los ratones con caquexia subieran de peso, aunque su consumo de alimentos fuera mínimo. Los investigadores creen que los resultados indican que las vías de comunicación en las células afectadas por GDF15 y GFRAL hacen algo más que influir en el comportamiento alimentario.
Al poco tiempo, se iniciaron estudios clínicos de medicamentos dirigidos a GDF15 o GFRAL en seres humanos.
En uno de los estudios se evalúa elNGM120, una versión del medicamento dirigido a GFRAL, que demostró los efectos tan extraordinarios en los ratones. En un estudio clínico pequeño de personas con formas avanzadas de varios tipos de cáncer que presentan signos de anorexia y concentraciones elevadas de GDF15 en la sangre, también se está probando otro medicamento (PF-06946860) que inhibe la GDF15.
Lecciones aprendidas de la experiencia con la anamorelina
En los Estados Unidos, no hay tratamientos aprobados para la caquexia por cáncer. Pero en 2021, las autoridades de salud en Japón aprobaron el medicamento anamorelina para tratar a las personas con caquexia.
La anamorelina imita la actividad de la grelina, una hormona que producen las células del estómago. Como en el caso de la GDF15 y la GFRAL, la grelina modula el apetito al desplazarse desde el estómago hasta un compartimiento diminuto en el centro del encéfalo y al activar otra hormona que estimula el apetito.
Quizás lo sorprendente es que las concentraciones de grelina no sean mucho más bajas en las personas con caquexia que en las personas que, por lo demás, están sanas. Es más, al parecer la grelina no funciona bien en las personas con caquexia. Al usar la anamerolina como imitadora de la grelina, se busca estimular el apetito inhibido de la persona con caquexia.
En una serie de estudios clínicos internacionales grandes realizados en la década de 2010, el tratamiento con anamorelina ayudó a las personas con cáncer de pulmón avanzado y caquexia a aumentar un poco la masa corporal magra (en una mediana de 2 libras), y les aumentó el apetito y la cantidad que comían.
Sin embargo, desde el punto de vista de las reglamentaciones, había un problema. Los estudios clínicos se habían diseñado para determinar si el tratamiento con anamorelina podía cumplir dos criterios de valoración en los pacientes: una mejora de la masa magra corporal y una mejora de la fuerza de prensión de la mano.
Aunque el medicamento tuvo éxito en la primera medida, fracasó en la segunda.
La solicitud original de Helsinn, el fabricante suizo de la anamorelina, era para la aprobación del medicamento para tratar la caquexia en la Unión Europea. Pero las autoridades reglamentarias rechazaron la solicitud al citar que el medicamento fracasó en mejorar la fuerza de prensión de la mano y al concluir que el aumento de la masa magra corporal no fue de importancia clínica para los pacientes. No está claro si la empresa solicitó alguna vez la aprobación en los Estados Unidos.
Según la doctora Zimmers, el uso de la fuerza de prensión de la mano como criterio de valoración en estudios clínicos es, más que nada, algo que quedó de los primeros estudios sobre la caquexia cuando se usaba como medida indirecta de las mejoras en la fuerza y el funcionamiento físico. Pero hay un consenso general entre los médicos que trabajan con los pacientes, de que la fuerza de prensión de la mano no es una medida reveladora de ninguna de estas mejoras.
El doctor Roeland indicó que otras medidas funcionales, como poder levantarse de una silla, tienen el potencial de ofrecer información de mayor importancia clínica. Pero dado el efecto gigante de la caquexia en la calidad de vida de las personas, cree que si los pacientes dicen que se sienten mejor, esa debería ser la medida que se usa en los estudios.
Comentó que, “tenemos muchos medicamentos de alivio paliativo que fueron aprobados [por la FDA] a partir de lo que nos dijeron los pacientes”. Entre estos, hay medicamentos para náuseas o vómitos, dolor y dificultad para respirar, que se evaluaron todos en estudios clínicos mediante cuestionarios a los que respondieron los pacientes.
Helsinn realiza ahora dos nuevos estudios clínicos grandes de la anamorelina para tratar a personas con cáncer de pulmón avanzado y caquexia. En ambos estudios, los criterios de valoración primarios son el aumento de peso y la mejora de los síntomas relacionados con la anorexia, según lo que notifiquen los pacientes.
Nutrición y ejercicio para hacer frente a la caquexia
Además de los estudios de la anamorelina y de los que prueban los medicamentos dirigidos a GDF15 o GFRAL, hay otras investigaciones en las que se evalúan combinaciones de nutrición o ejercicio para tratar la caquexia.
El único estudio grande en curso, llamado MENAC, se realiza sobre todo en Europa, con la participación de unos pocos hospitales en los Estados Unidos. Los pacientes del estudio reciben el tratamiento estándar del cáncer o el tratamiento estándar y un régimen de ejercicios en el hogar, complementos alimenticios y orientación alimentaria, además de un antiinflamatorio diario.
El doctor Dunne dirigió un estudio parecido, pero más pequeño, para averiguar si un programa de ejercicio en el hogar, que consistía en caminar y hacer ejercicios de resistencia, mejoraba el funcionamiento diario y la calidad de vida de los participantes. Explicó que los resultados iniciales del estudio estarán disponibles a finales de 2022. También dirige un estudio en curso en el que se añadió un complemento alimenticio al programa de ejercicio.
Es posible que los resultados de los distintos estudios clínicos en curso mejoren el tratamiento de la caquexia. Mientras tanto, los médicos y las personas con caquexia siguen haciendo lo mejor posible para enfrentarla.
Una señal favorable, según el doctor Roy, es que los oncólogos están más atentos a los problemas graves que la caquexia representa para sus pacientes.
El doctor Roy también está afiliado al Centro Oncológico Integral Lurie de la Universidad Northwestern. Añadió que, a medida que más oncólogos de Lurie se enteran de lo que se ofrece en su programa AbilityLab, le remiten cada vez más pacientes con caquexia.
Afirmó que, “la comunidad está entusiasmada por tener esta oportunidad”.