¿Inmunoterapia y nada más? Estudios con el potencial de cambiar el tratamiento del cáncer

24 de marzo de 2023, por Carmen Phillips

Para algunas personas con cáncer, ¿6 meses de inmunoterapia sería el único tratamiento que necesitan? ¿O solo 4 semanas de inmunoterapia seguida de una cirugía menor? 

Los resultados de varios estudios clínicos pequeños indican que estas situaciones son posibilidades reales para algunas personas con lo que se llaman cánceres localmente avanzados. Son cánceres con tumores que en general se limitan al sitio original, pero quizás haya algo de cáncer en los ganglios linfáticos cercanos. 

Quienes dirigieron estos estudios y otros expertos recalcaron que hace falta mucha más investigación antes de que este enfoque de tratamiento se convierta en parte de la atención oncológica habitual. Sin embargo, coincidieron en que los hallazgos hasta ahora son muy alentadores.

Los resultados más recientes provienen de un estudio clínico de 35 pacientes realizado en el Centro Oncológico MD Anderson. La mayoría de los pacientes del estudio tenían cáncer colorrectal localmente avanzado. Pero quizás lo más importante fue que todos los tumores de los participantes tenían cambios genéticos específicos que los hacen muy buenos candidatos para la inmunoterapia. Estos cambios genéticos se llaman inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o alteración de la vía reparadora (dMMR).

Alrededor de la mitad de los participantes del estudio recibieron el inhibidor de puntos de control inmunitario pembrolizumab (Keytruda) por un máximo de 6 meses y luego eligieron hacerse una cirugía para extirpar cualquier tejido tumoral restante después del tratamiento con inmunoterapia. En más de la mitad de estos pacientes, no se comprobó la presencia de cáncer en el tejido que se obtuvo en la cirugía, lo que se llama respuesta patológica completa.

Los otros participantes recibieron pembrolizumab hasta por 1 año pero, salvo por esto, no recibieron más tratamiento. En todos salvo en 1 de los 18 pacientes de este grupo hubo al menos una reducción importante en el tamaño de los tumores, según las pruebas con imágenes, que se hicieron dentro de las 24 semanas después de iniciar la inmunoterapia. Muchos no mostraban ningún indicio de cáncer.

En general, sin importar la opción de tratamiento elegida por los pacientes, solo algunos pocos tuvieron cierta progresión o recidiva del cáncer durante el período de seguimiento del estudio, informaron los investigadores el 9 de enero en la Journal of Clinical Oncology.

Junto con los resultados de varios otros estudios similares, los hallazgos apuntan a un futuro en el que, para algunas personas con estos cánceres en estadios más tempranos, el tratamiento completo podría ser solo un curso corto de inmunoterapia, explicó el doctor y licenciado en Medicina James Gulley, codirector del Centro de Inmunoncología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).

El doctor Gulley explicó que se necesitan más estudios para responder a muchas preguntas importantes, como las relacionadas con la forma de identificar a los mejores candidatos para este enfoque y el seguimiento más adecuado una vez que los pacientes terminan el tratamiento, como la frecuencia de las consultas de seguimiento y lo que se debería incluir en esas citas (por ejemplo, pruebas con imágenes, análisis de sangre). 

Pero el beneficio que podría ofrecer es muy importante, continuó. “Si podemos evitar todos los daños posibles posibles de la cirugía y de otros tratamientos, cambiaría por completo las opciones para los pacientes”.

Se adelantó el momento de usar la inmunoterapia

La inmunoterapia ya no es una novedad en el tratamiento del cáncer. Ahora es un tratamiento estándar que usan los oncólogos para tratar cada vez más tipos de cáncer.

Al igual que ocurrió con las terapias dirigidas en las últimas décadas, el papel de la inmunoterapia en el tratamiento evolucionó, y rápido, explicó la doctora Kaysia Ludford, que dirigió el estudio clínico de MD Anderson. 

Al principio, los inhibidores de puntos de control inmunitario, como el pembrolizumab, solo se usaban para tratar a personas con cánceres muy avanzados que ya no respondían a los tratamientos estándar. En la actualidad, varios de estos medicamentos se usan como tratamiento inicial para los cánceres avanzados, incluso los cánceres que solían ser difíciles de tratar, como el de pulmón y el de riñón. 

“Pero ahora la inmunoterapia no se limita al tratamiento inicial y se usa antes [en estadios más tempranos de la enfermedad]”, destacó.

A los investigadores les interesa mucho el uso de la inmunoterapia antes de la cirugía en las personas con cánceres localmente avanzados. Este tipo de tratamiento se llama neoadyuvante. 

La terapia neoadyuvante con inhibidores de puntos de control inmunitario no es nueva. Por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ya aprobó el uso combinado del pembrolizumab con la quimioterapia como terapia neoadyuvante (seguida de cirugía y más pembrolizumab) para algunas mujeres con cáncer de mama (seno) triple negativo en estadio temprano. Y el nivolumab (Opdivo) combinado con quimioterapia está aprobado como terapia neoadyuvante (seguida de cirugía) para el cáncer de pulmón en estadio temprano.

El motivo para usar la terapia neoadyuvante, en gran parte, es que si el tratamiento achica el tumor, las cirugías son menos extensas y más exitosas. Además, en algunos estudios se indicó que la inmunoterapia genera una respuesta más sólida contra el tumor si se administra mientras el tumor está en el cuerpo, en vez de hacerlo después de extirparlo.

Y hay más motivos para pensar que, en ciertas personas, sobre todo aquellas cuyos tumores tienen ciertas alteraciones o características genéticas, podría ser más eficaz administrar la inmunoterapia antes de la cirugía. Este es el caso de quienes tienen tumores con MSI-H y dMMR, que son alrededor del 15 % de las personas con cáncer colorrectal.

Las células tumorales con MSI-H y dMMR suelen tener más genes mutados que la mayoría de las células cancerosas. Esos genes, a su vez, son capaces de hacer que las células tumorales produzcan más proteínas con mutaciones, que el sistema inmunitario reconocería como extrañas y las atacaría.

En otras palabras, una cantidad grande de genes mutados en las células tumorales con MSI-H y dMMR “significa que el sistema inmunitario tiene muchísimos objetivos adonde dirigirse”, explicó el doctor Gulley, “y es probable que al menos uno de estos tenga importancia clínica”.

En los estudios se prueba la inmunoterapia sola o seguida de cirugía

En el estudio de MD Anderson, los pacientes, en consulta con sus médicos, decidieron entre hacerse una cirugía después de la inmunoterapia o continuar solo con la inmunoterapia. 

En general, los tumores se achicaron mucho en 27 pacientes (82 %) después del tratamiento con pembrolizumab. Entre los 17 pacientes que eligieron la cirugía, 10 tuvieron una respuesta patológica completa.

De los 18 pacientes que no se hicieron la cirugía, 10 completaron un año completo de tratamiento con pembrolizumab y la mayoría no mostró indicios de cáncer en las pruebas de imágenes de rutina durante el período de estudio. El cáncer volvió o progresó en varios pacientes y la mayoría de estas personas se hicieron una "cirugía de rescate" para extirpar el tumor.

Los hallazgos, escribieron la doctora Ludford y el equipo, indican que un curso corto de inmunoterapia podría ser un "enfoque definitivo" para las personas que tienen tumores localmente avanzados con dMMR o MSI. Esto significa que sería el único tratamiento que reciben.

El año pasado se informaron resultados aún más impresionantes de un estudio similar pero más pequeño realizado en el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSKCC). En ese estudio, se incluyó a 12 personas con cáncer de recto cuyos tumores tenían MSI-H o dMMR. 

Los 12 participantes se trataron durante 6 meses con el inhibidor de puntos de control inmunitario dostarlimab (Jemperli). Se suponía que luego de ese tratamiento recibirían quimioterapia, radioterapia y cirugía. Pero esto no sucedió.

El motivo fue que los 12 pacientes tuvieron lo que los investigadores llamaron una respuesta clínica completa. Es decir, según varias evaluaciones diferentes, incluso una endoscopia, no hubo más indicios de cáncer. Por lo tanto, ninguno eligió recibir más tratamiento.

El 9 de febrero, la investigadora principal del estudio, la doctora Andrea Cercek, informó al Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA acerca de los resultados actualizados del estudio de MSKCC. La reunión se llevó a cabo para conversar sobre un estudio clínico propuesto que sentaría las bases para una posible aprobación por parte de la FDA para el uso del dostarlimab como tratamiento definitivo para el cáncer de recto localmente avanzado con MSI-H o dMMR.

En total, 30 pacientes participaron en el estudio de MSKCC, dijo la doctora Cercek al comité. Los 30 "lograron una respuesta clínica completa y la mantienen", señaló. También informó al comité que 4 pacientes siguen sin indicios de cáncer al menos 2 años después de la última dosis de dostarlimab “y ningún paciente tuvo progresión o recidiva de la enfermedad”.

Por otra parte, los resultados de un estudio más grande de inmunoterapia neoadyuvante en personas que tienen cáncer colorrectal con MSI-H o dMMR se presentaron el otoño pasado en la reunión anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). El estudio, llamado NICHE-2, se realizó en los Países Bajos e incluyó a 112 pacientes con limitado sobre todo al colon o al recto.

Los pacientes del estudio recibieron inhibidores de puntos de control inmunitario: 1 sola dosis de ipilimumab (Yervoy) y 2 dosis de nivolumab durante 4 semanas. Al completar ese tratamiento, todos los pacientes tuvieron cirugía para extirpar cualquier tumor restante.

Durante una presentación de los resultados del estudio en la reunión de la ESMO, la doctora Chalabi, investigadora principal en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos, mostró una diapositiva con un gráfico en cascada, llamado así porque cada línea corresponde a un paciente en el estudio que va de 0 en la parte superior a 100 en la parte inferior. En el gráfico, el 0 indica que no hubo respuesta patológica a la inmunoterapia (el tumor no se achicó en absoluto tras el tratamiento) y 100 indica una respuesta completa (evaluada mediante imágenes).

Salvo muy pocas excepciones, casi todas las líneas se acercaron mucho al 100 o llegaron a ese número. Dos tercios de los participantes tuvieron una respuesta patológica completa, informó la doctora Chalabi. Los asistentes respondieron con una ronda de aplausos fuertes.

¿Será parte de la atención estándar del cáncer?

Con la evidencia que surge de estudios como este, la doctora Chalabi cree que el tratamiento del cáncer colorrectal podría cambiar pronto.

“Creo que la inmunoterapia neoadyuvante tiene un gran potencial para convertirse en el tratamiento estándar para las personas que tienen cáncer de colon con dMMR”, destacó la doctora Chalabi durante su presentación en la reunión de la ESMO.

Pero a pesar de los datos prometedores, advirtió la doctora Ludford, todavía hay algunas cuestiones importantes que considerar.

Señaló que un tema importante es determinar cuánto tiempo se debe administrar la inmunoterapia neoadyuvante. Un paciente en el estudio de MD Anderson al parecer tuvo una respuesta completa (evaluada mediante una endoscopia) después de recibir un solo ciclo de pembrolizumab. 

“¿Hace falta que este paciente continúe [con el tratamiento] por un año?”, preguntó la doctora Ludford. “No sabemos la respuesta”.

Panorama de la inmunoterapia sola como tratamiento principal

Otros investigadores estuvieron de acuerdo con que es prematuro pensar que la inmunoterapia es un posible tratamiento independiente. 

La doctora Elizabeth Mittendorf, licenciada en Medicina y especialista en el tratamiento del cáncer de mama en el Hospital Brigham and Women's de Boston, enfatizó que por ahora solo se debe usar "dentro del contexto de un estudio clínico".

En los estudios como NICHE-2 , se inscribió a un grupo de pacientes "muy selectos" para quienes es más probable que funcione la inmunoterapia, aclaró la doctora Mittendorf. También mencionó que este enfoque sería eficaz, sobre todo, para los cánceres como el melanoma que se consideran "inmunogénicos".

Al parecer, los resultados de varios estudios apuntan a esto.

Por ejemplo, los hallazgos de un estudio que financió el NCI y se presentó en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2022 demostraron que agregar inmunoterapia neoadyuvante al tratamiento estándar del melanoma localmente avanzado logró una disminución sustancial del riesgo de recidiva del cáncer.

Los resultados de otro estudio de terapia neoadyuvante para el melanoma, llamado PRADO, también se presentaron en la reunión de la ASCO. Los 99 pacientes del estudio PRADO recibieron solo unos pocos tratamientos con ipilimumab y nivolumab durante 6 semanas. En este caso, 60 de los pacientes tuvieron lo que quienes dirigen el estudio denominaron una respuesta patológica importante. 

En estos 60 pacientes, en la mediana de 2 años después de recibir el tratamiento con inmunoterapia, solo 3 pacientes tuvieron una recidiva del cáncer en el sitio original o cerca de este, y solo 1 tuvo una recidiva en otra parte del cuerpo.

Para estos y los futuros estudios de inmunoterapia sola o inmunoterapia seguida de tratamientos mínimos adicionales, será importante demostrar que mejora la vida de las personas, señaló la doctora Mittendorf. 

“Ese será el estándar a tener en cuenta”, añadió. Y según los hallazgos hasta el momento, agregó: "Creo que cumplirán el estándar".