En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos extraordinarios al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que en un gran porcentaje de los cánceres infantiles se lograrían identificar oncogenes para usar como dianas terapéuticas, por ejemplo, los oncogenes de tirosina–cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer que se presenta en la niñez es extremadamente variado y, en muchos casos, es muy diferente al panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

En algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido muy esclarecedores para el reconocimiento de subgrupos de pacientes definidos a partir de rasgos genómicos dentro de los tipos histológicos que tienen características biológicas y clínicas particulares (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos dio como resultado una aplicación clínica inmediata; por ejemplo, en el subgrupo WNT del meduloblastoma. Debido a que el subgrupo WNT exhibe un desenlace óptimo, este subgrupo se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros, de manera que se puedan evaluar tratamientos simplificados que tienen como objetivo mantener el desenlace favorable y reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes en otros tipos de cáncer aún está por definirse.

Una observación clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con el tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede en la mayoría de los cánceres en los adultos, las variantes en el cáncer en los niños y adolescentes no surgen al azar, sino que están ligadas en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

Otro tema común en varios tipos de cáncer infantil es la contribución de las variantes de genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer, y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncógenos o sobreexpresión de oncogenes cumplen una función central; en especial en las leucemias y los sarcomas. No obstante, en otros tipos de cáncer infantil no se identifican fusiones génicas funcionales y estos se caracterizan esencialmente por exhibir variaciones estructurales. Se han confirmado los mecanismos oncógenos de las variaciones estructurales recurrentes en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificantes de GFI1 o GFI1B cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, todavía están por aclarase los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las variantes de la línea germinal al origen del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del exoma en cohortes de niños con cáncer. Las tasas estimadas de variantes de la línea germinales patogénicas son de casi el 10 % según los estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil.[3-5] En algunos casos, las variantes patogénicas son coadyuvantes obvias del cáncer del paciente (por ejemplo, variantes de TP53 en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la variante germinal es menos obvia (por ejemplo, adultos con variantes de genes de predisposición al cáncer como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de variantes germinals cambia según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma),[5] y muchas de las variantes germinales encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal a la formación de cada tipo de cáncer se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

Cada sección de este documento intenta ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.

Bibliografía

1. Northcott PA, Lee C, Zichner T, et al.: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 511 (7510): 428-34, 2014. [PUBMED Abstract]
2. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
3. Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
4. Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol 2 (5): 616-624, 2016. [PUBMED Abstract]
5. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al.: Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373 (24): 2336-46, 2015. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfoblástica aguda

Características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[1] El análisis de las características genómicas de la LLA infantil se divide a continuación en 3 secciones: las alteraciones genómicas de la LLA-B, de la LLA-T y de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM). En las Figuras 1, 2, y 4 se observa la distribución de los casos de LLA-B (estratificados de acuerdo a la LLA-B de riesgo estándar y de riesgo alto del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) y LLA-T según los subtipos citogenético y molecular.[1]

En esta sección, los porcentajes de los subtipos genómicos entre todos los casos de LLA-B y LLA-T provienen, sobre todo, de un informe que describe la caracterización genómica de pacientes tratados en varios ensayos clínicos del Children's Oncology Group (COG) y el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH). Se presentan los porcentajes por subtipo para los pacientes con LLA-B de riesgo estándar y riesgo alto según el NCI (hasta los 18 años).[1]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

La LLA-B se clasifica de acuerdo a las siguientes alteraciones genómicas: 1) fusiones génicas que producen factores de transcripción con actividad anómala, 2) ganancias y pérdidas cromosómicas (por ejemplo, hiperdiploidía o hipodiploidía) y 3) alteraciones que producen la activación de genes de tirosina–cinasas.[1] En las Figuras 1 y 2 se muestra la distribución de los casos de LLA-B de riesgo estándar y riesgo alto del NCI en 23 subtipos citogenéticos y moleculares.[1] Los 2 subtipos más comunes (hiperdiploide y de fusión ETV6::RUNX1) representan juntos alrededor del 60 % de los casos de LLA-B de riesgo estándar del NCI, pero solo cerca del 25 % de los casos de riesgo alto del NCI. La mayoría de los otros subtipos son mucho menos frecuentes, y representan menos del 2 % al 3 % de los casos de LLA-B. Las características moleculares y clínicas de algunos de los subtipos se analizan más adelante.

Ampliar

Ampliar

El panorama genómico de la LLA-B se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por variantes de genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, variantes activadoras de los genes de la familia RAS o variantes y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1), variantes de un solo nucleótido (por ejemplo, de IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1, y la LLA con reordenamiento de KMT2A) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos únicos:

• Las deleciones y variantes de IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA con BCR::ABL1 y LLA similar a BCR::ABL1.[3,4]
• Las deleciones intragénicas de ERG se presentan en un subtipo diferenciado caracterizado por reordenamientos del gen DUX4.[5,6]
• Las variantes de TP53, a menudo de la línea germinal, son muy frecuentes en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas.[7] Las variantes de TP53 son infrecuentes en otros pacientes de LLA-B.

Las variantes de un solo nucleótido activadoras de genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran alterados con mayor frecuencia. Por lo general, estas variantes se observan en los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 que tienen anomalías en CRLF2, aunque también se observan variantes de JAK2 en cerca del 25 % de los niños con síndrome de Down y LLA, que se presenta solo en casos con reordenamientos génicos de CRLF2.[4,8-10] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones, como se describe a continuación en el análisis de la LLA con BCR::ABL1 y la LLA similar a BCR::ABL1. Se presentan variantes de FLT3 en una minoría de los casos (alrededor del 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de KMT2A; estas variantes son escasas en otros subtipos.[11]

La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[12] Sin embargo, el subtipo molecular que define lesiones como translocaciones y aneuploidía casi siempre se mantiene en el momento de la recaída.[1,12] Las variantes nuevas que surgen en el momento de la recaída son de particular importancia porque su selección quizás se produzca por efecto de componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en dos estudios de pacientes con LLA-B no se encontraron variantes de NT5C2 en el momento del diagnóstico, pero durante la recaída temprana se observaron variantes específicas de NT5C2 en 7 de 44 pacientes (16 %) y 9 de 20 (45 %) pacientes de cada estudio.[12,13] Las variantes de NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con una recaída tardía, estas variantes inducen resistencia a la mercaptopurina y a la tioguanina.[13] Otro gen que se encuentra alterado solamente en el momento de la recaída es PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[14] Se observaron variantes en el 13,0 % de los pacientes de una cohorte china y en el 2,7 % de los pacientes de una cohorte alemana; estas se observaron en pacientes con recaídas durante el tratamiento. Las variantes de PRSP1 observadas en los casos de recaída inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las variantes de CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y se vinculan con una resistencia elevada a los glucocorticoides.[12,15] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas en el momento de la recaída permita adaptar el tratamiento inicial para evitar las recaídas o detectar de manera temprana las variantes que producen resistencia, de manera que se logre una intervención antes de que se produzca una recaída evidente.

Se ha observado que varias anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como las trisomías de pronóstico favorable (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6::RUNX1.[16][Nivel de evidencia B4] Otras alteraciones como la fusión BCR::ABL1 (que genera el resultado positivo para el cromosoma Filadelfia [Ph+]; t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos en el gen KMT2A, la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen RUNX1 (iAMP21), tradicionalmente se han relacionado con un desenlace más precario.[17]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, en la quinta edición de la revisión de la Classification of Haematolymphoid Tumours se enumeran las siguientes entidades para la LLA-B:[18]

• Leucemia o linfoma linfoblástico-B, sin otra indicación (SAI).
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hiperdiploidía alta.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hipodiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con iAMP21.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión BCR::ABL1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a BCR::ABL1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con reordenamientos en KMT2A.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión ETV6::RUNX1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a ETV6::RUNX1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::PBX1.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión IGH::IL3.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::HLF.
• Leucemia o linfoma linfoblástico-B con otras anomalías genéticas definidas.

La categoría de LLA-B con otras anomalías genéticas definidas incluye posibles entidades nuevas, como LLA-B con reordenamientos en DUX4, MEF2D, ZNF384 o NUTM1; LLA-B con fusiones IG::MYC; y LLA-B con anomalías en PAX5alt o PAX5 p.P80R (NP_057953.1).

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

1. Número de cromosomas.
   • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en alrededor del 33 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 14 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,19] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.

     La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[19-21] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[21] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[22] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

     Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[23,24]

     La importancia pronóstica de las trisomías cromosómicas específicas entre los niños con LLA-B hiperdiploide se ha descrito en múltiples informes.

     • En un estudio en el que se combinó la experiencia del Children's Cancer Group y del Pediatric Oncology Group (POG) se observó que los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable.[25]; [16][Nivel de evidencia B4]
     • En un informe en el que se usaron los datos del POG se encontró que los pacientes de riesgo estándar del NCI que exhiben trisomías 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[26] En la actualidad, los protocolos del COG usan trisomías dobles de los cromosomas 4 y 10 para definir la hiperdiploidía favorable.
     • En un análisis retrospectivo se evaluó a los pacientes tratados en 2 ensayos UKALL consecutivos con el fin de identificar y validar un perfil para predecir el desenlace de la LLA-B con hiperdiploidía alta. Los investigadores definieron un grupo de riesgo bajo (alrededor del 80 % de los pacientes con hiperdiploidía alta) que se relacionó con un pronóstico más favorable. Los pacientes de riesgo bajo tenían trisomías de los cromosomas 17 y 18 o trisomía de uno de estos cromosomas con ausencia de trisomías de los cromosomas 5 y 20. Los demás pacientes se definieron como de riesgo alto y tuvieron un desenlace menos favorable. La ERM al final de la inducción y las alteraciones del número de copias (como la deleción de IKZF1) fueron significativas para el pronóstico dentro de cada grupo de riesgo hiperdiploide.[27]

     Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, el 8 % de los pacientes con la fusión BCR::ABL1 también presentaban hiperdiploidía alta,[28] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina–cinasas) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta negativos para BCR::ABL1.

     Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[29] Las tecnologías moleculares, como las micromatrices de polimorfismos de un solo nucleótido que se usan para detectar la pérdida de heterocigosidad generalizada, se usan para identificar pacientes con hipodiploidía oculta.[29] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[30]

     La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[31] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6::RUNX1 críptica.[31-33] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[31,33]

     El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por variantes de los genes de la vía de receptores de tirosina–cinasas (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles de variantes se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide y quizás se presente in utero, mientras que las variantes de los genes de la vía RTK/RAS son eventos tardíos en la leucemogénesis y por lo general son subclonales.[1,34]

   • Hipodiploidía (<44 cromosomas).

     Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[30]

     • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
     • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
     • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
     • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos casi haploides representan alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos de hipodiploidía baja representan alrededor del 0,5 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2,6 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]

     La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[30,35] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[30] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre el 25 % y el 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (tasas de SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[36-38]

     Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[7] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[39] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor del 40 % de los casos; esto indica que estas variantes son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[40]

2. Translocaciones cromosómicas y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos.
   • Fusión ETV6::RUNX1 (t(12;21)(p13.2;q22.1)).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en alrededor del 27 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 10 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,32]

     La fusión ETV6::RUNX1 produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, pero no por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[41,42] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de fusiones ETV6::RUNX1 que los niños blancos.[43]

     Por lo general, en los informes se indican tasas de SSC y supervivencia general (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6::RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[44-48]; [16][Nivel de evidencia B4]

     • Respuesta temprana al tratamiento.
     • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
     • Régimen de tratamiento.

     En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario fueron factores pronósticos independientes, pero no el estado de la fusión ETV6::RUNX1.[44] Sin embargo, en otro ensayo numeroso solo se inscribieron pacientes con LLA-B clasificada como de riesgo bajo, con características clínicas de riesgo bajo como trisomías de 4, 10 y 17 o fusión ETV6::RUNX1, y menos del 0,01 % de ERM al final de la inducción. Los pacientes tuvieron una tasa de remisión completa continua a 5 años del 93,7 % y una tasa de SG a 6 años del 98,2 % para los pacientes con ETV6::RUNX1.[16] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6::RUNX1.[48,49]

     Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[44,50] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6::RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[51] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[52] Algunas recaídas en pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6::RUNX1).[53,54]

   • Fusión BCR::ABL1 (t(9;22)(q34.1;q11.2); Ph+).

     La fusión BCR::ABL1 conduce a la producción de una proteína de fusión BCR::ABL1 con actividad de tirosina–cinasas (consultar la Figura 3).[1] En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión BCR::ABL1 se produce en alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] La fusión BCR::ABL1 también es un iniciador leucemógeno de la leucemia mieloide crónica (LMC). El punto de ruptura de BCR más común en la LMC es diferente del punto de ruptura de BCR más común en la LLA. Los puntos de ruptura típicos de la LMC producen una proteína de fusión más grande (llamada p210) que la proteína que producen los puntos de ruptura que se observan con mayor frecuencia en la LLA (llamada p190, una proteína de fusión más pequeña).

     Ampliar

     La LLA Ph+ es más común en niños de más edad con LLA-B y recuentos de GB altos; la incidencia de las fusiones BCR::ABL1 aumenta a cerca del 25 % en adultos jóvenes con LLA.

     Tradicionalmente, la fusión BCR::ABL1 se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[28,55-57] Los inhibidores de tirosina–cinasas de BCR::ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA con fusión BCR::ABL1.[58] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años del 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de tirosina–cinasas (mesilato de imatinib). Este resultado eliminó la recomendación de TCMH para pacientes con una buena respuesta temprana a la quimioterapia con inhibidores de tirosina–cinasas.[59,60]

     La International Consensus Classification de la leucemia o linfoma linfoblásticos de 2022 divide la LLA-B con fusión BCR::ABL1 en dos subtipos: casos con compromiso linfoide solo y casos con compromiso de varios linajes.[61] Estos subtipos difieren en el momento del evento de transformación. Una célula progenitora multipotente es la célula de origen de la LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes, y una célula progenitora en estadio posterior es la célula de origen de la LLA-B con fusión BCR::ABL1 que solo compromete el linaje linfoide.

     • La LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo es el subtipo predominante. Solamente una minoría de los casos en niños y adultos exhibe compromiso de varios linajes (estimado, 15 %–30 %).[62]
     • Los casos de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo son similares a los casos con compromiso de varios linajes en aspectos como cuadro clínico inicial e inmunofenotipo. Además, ambos subtipos suelen exhibir la proteína de fusión p190.[62,63]
     • Una manera de diferenciar los pacientes con compromiso linfoide solo de los pacientes con compromiso de varios linajes es mediante la detección de la fusión BCR::ABL1 en células B, T y mieloides no afectadas por LLA.[63]
     • Otra forma de diferenciar entre los pacientes con compromiso linfoide solo o compromiso de varios linajes es mediante la detección de diferencias cuantitativas en las concentraciones de ERM (por lo general, 1 log) con métodos que cuantifican DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 y métodos que se basan en citometría de flujo, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa en tiempo real o secuenciación de última generación (NGS) para la medición de los reordenamientos de inmunoglobulina (IG) o del receptor de células T (TCR) específicos de la leucemia.[62-64]
       • En pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo, los cálculos de ERM mediante estos métodos se correlacionan entre sí.
       • En pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes, los cálculos de ERM después del tratamiento que se basan en la detección de DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 a menudo darán resultados más altos que la citometría de flujo o la cuantificación de los reordenamientos de IG o TCR específicos de la leucemia.
     • En los pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes, las concentraciones de trascriptos de BCR::ABL1 y DNA a veces permanecen estables en el tiempo a pesar de continuar el tratamiento con quimioterapia e inhibidores de tirosina–cinasas. En estas circunstancias, la persistencia de DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 posiblemente indique la presencia de un clon preleucémico, no de células leucémicas. Por lo tanto, el término ERM es inapropiado.
     • Una conclusión sobre la diferencia en la detección de la ERM mediante métodos basados en medición del DNA o RNA que exhibe la fusión BCR::ABL1 versus la detección de la ERM por métodos de citometría de flujo o reordenamientos de IG o TCR es que ésta última opción es el método que produce el pronóstico más confiable.[62,64,65] Por ejemplo, la presencia de ERM medida por detección de DNA o RNA con la fusión BCR::ABL1 en ausencia de detección de ERM por reordenamientos de IG o TCR no confiere un pronóstico más precario.
     • A partir del número escaso de pacientes que se han estudiado hasta el momento, el pronóstico es semejante en adultos y niños con LLA-B con fusión de BCR::ABL1 y compromiso linfoide solo o compromiso de varios linajes.[62,64]
     • Hay informes de casos de pacientes con LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes que recaen años después del diagnóstico inicial. Además, su recaída presenta el mismo punto de ruptura de la fusión BCR::ABL1 que la leucemia inicial, pero presentan un reordenamiento diferente de IG o TCR.[64] Estos informes de casos indican que los pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes están en riesgo de un segundo evento leucemógeno que conlleva a otra leucemia con fusión BCR::ABL1.
     • No hay evidencia de que un plan de vigilancia específico o el tratamiento prolongado con un inhibidor de tirosina–cinasas produzca un beneficio clínico en pacientes de LLA-B con fusión BCR::ABL1 y compromiso de varios linajes que mantienen la expresión de trascriptos BCR::ABL1 o DNA con esta fusión en el momento de terminar el tratamiento estándar de la leucemia.
   • LLA con reordenamiento de KMT2A (t(v;11q23.3)).

     Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A con más de 100 genes compañeros de translocación producen oncoproteínas de fusión. Los reordenamientos en el gen KMT2A se presentan hasta en el 80 % de los lactantes con LLA. En los pacientes pediátricos de más de un año de edad con LLA-B, cerca del 1 % de los casos de alto riesgo estándar del NCI y del 4 % de los casos de riesgo alto del NCI tienen reordenamientos de KMT2A.[1]

     Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento, sobre todo en lactantes.[66-69] En los niños con LLA, la fusión KMT2A::AFF1 (t(4;11)(q21;q23)) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en el 1 % al 2 % de los casos.[67,70]

     Los pacientes con fusiones KMT2A::AFF1 por lo general son lactantes con recuentos de GB altos. Estos pacientes son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[71] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la fusión KMT2A::AFF1 tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta fusión tienen mejores desenlaces.[66,67,72] Con independencia del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con LLA que exhibe reordenamientos del gen KMT2A presentan tasas de supervivencia sin complicaciones mucho más desfavorables que los pacientes pediátricos de más de 1 año con LLA que exhibe reordenamientos de KMT2A.[66,67,72]

     Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen variantes subclonales frecuentes de NRAS o KRAS y pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[11,73] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[74]

     Como dato interesante, la fusión KMT2A::MLLT1 (t(11;19)(q23;p13.3)) se presenta en alrededor del 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[75] El desenlace de los lactantes con la fusión KMT2A::MLLT1 es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T que presentan esta fusión.[75]

   • Fusión TCF3::PBX1 (t(1;19)(q23;p13.3)) y fusión TCF3::HLF (t(17;19)(q22;p13)).

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1 se presenta en alrededor del 4 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,76,77] La fusión TCF3::PBX1 se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[78] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con la fusión TCF3::PBX1 que los niños blancos.[79]

     La fusión TCF3::PBX1 se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[80] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[77,81] En particular, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la fusión TCF3::PBX1 tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, pero presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[82,83]

     La fusión TCF3::HLF se presenta en menos del 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3::HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con la fusión TCF3::HLF: en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[84] Además de la fusión TCF3::HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por variantes de los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[78]

   • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones de ERG frecuentes.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, casi el 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 6 % de los casos de riesgo alto del NCI tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[1,5,6] Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento de la prevalencia de LLA con reordenamiento de DUX4 (favorable).[85] El reordenamiento más común produce fusiones IGH::DUX4; y también se observan fusiones ERG::DUX4.[86] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[86-89] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5,86] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[86] Se observan alteraciones de IKZF1 en el 20 % al 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5,6]

     La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores al 90 %. El pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[87-90] Si bien los pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4 tienen un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante PCR (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor del 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor del 70 %.[88]

   • LLA con reordenamiento de MEF2D.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 3 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1,91,92]

     Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[91,93] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D::BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D::CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a BCR::ABL1.[91,94]

     La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[91,92] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue del 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[91]

   • LLA con reordenamiento de ZNF384.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los reordenamientos en el gen ZNF384, que codifica un factor de transcripción, se presentan en cerca del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 2,7 % de los casos del riesgo alto del NCI.[1,91,95,96]

     Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento en la prevalencia de ZNF384.[85] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[91,95,96] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[97,95,96] Sin embargo, dentro del subgrupo de pacientes con reordenamientos de ZNF384, los pacientes con fusiones EP300::ZNF384 tienen tasas de recaídas más bajas que los pacientes con fusiones de ZNF384 en las que intervienen otros compañeros de fusión.[97] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[95,96] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [98,99] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[100]

   • LLA-B con reordenamiento de NUTM1.

     La LLA-B con reordenamiento de NUTM1 se observa con más frecuencia en lactantes, y representa el 3 % al 5 % de todos los casos de LLA-B en ese grupo etario y alrededor del 20 % de los casos de lactantes con LLA-B sin reordenamiento de KMT2A.[101] La frecuencia del reordenamiento de NUTM1 es más baja en los niños después del primer año de vida (<1% % de casos).[1,101]

     El gen NUTM1 se encuentra en el cromosoma 15q14, y algunos casos de LLA-B con reordenamientos de NUTM1 presentan anomalías en el cromosoma 15q, pero otros son casos crípticos y no presentan anomalías citogenéticas.[102] La secuenciación del RNA, así como la técnica FISH con sondas de separación, se usan para detectar la presencia de reordenamiento de NUTM1.[101]

     El reordenamiento de NUTM1 está relacionado con un desenlace favorable.[101,103] De 35 lactantes con LLA-B con reordenamiento de NUTM1 que se trataron en los protocolos Interfant, todos los pacientes lograron la remisión y no se observaron recaídas.[101] En los 32 niños mayores de 12 meses que presentaban LLA-B con reordenamiento de NUTM1, las tasas de SSC a 4 años y de SG fueron del 92 % y del 100 %, respectivamente.

   • Fusión IGH::IL3 (t(5;14)(q31.1;q32.3)).

     Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[104] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IGH::IL3 como la causa genética subyacente de esta afección.[105,106] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[107] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IGH::IL3.[108]

     El número de casos de LLA con IGH::IL3 descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IGH::IL3. El diagnóstico de los casos de LLA con IGH::IL3 quizá se retrase porque el clon de LLA en la médula ósea a veces es pequeño y porque es posible que se presente con hipereosinofilia en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[104]

   • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).

     La iAMP21 se presenta en alrededor del 5 % de los casos pediátricos de LLA-B del NCI de riesgo estándar y el 7 % de los casos del NCI de riesgo alto.[1] Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[104] La iAMP21 también se puede identificar mediante análisis de micromatriz cromosómica. Rara vez, la iAMP21 con un patrón genómico atípico (por ejemplo, amplificación de la región genómica, pero con menos de 5 señales RUNX1 o que tiene al menos 5 señales RUNX1 con algunas separadas del cromosoma iAMP21 anormal) se identifica mediante micromatriz, pero no con FISH de RUNX1.[109] No se ha descrito la importancia pronóstica de iAMP21 definida solo mediante micromatriz.

     La iAMP21 se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 109/l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[110-112] El análisis de las firmas de variantes indican que las amplificaciones génicas en iAMP21 se presentan más tarde en la leucemogénesis, lo cual contrasta con las de la LLA hiperdiploide que pueden presentarse temprano en la vida e incluso in utero.[1]

     El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (tasa de SSC a 5 años, 29 %).[17] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (tasa de SSC a 5 años, 78 %).[111] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % vs. 80 %).[110] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[110] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[112]

   • Alteraciones en PAX5.

     En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, denominadas PAX5alt y PAX5 p.P80R (NP_057953.1).[113] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, variantes de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.

     PAX5alt. En los pacientes pediátricos con LLA-B, se han notificado reordenamientos de PAX5 en alrededor del 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 11 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] Se identificaron más de 20 genes compañeros de PAX5,[113]. PAX5::ETV6, la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13),[114] fue la fusión génica más común.[113]

     Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca del 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[115] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue del 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para pacientes con este subtipo de LLA-B.

     PAX5 p.P80R (NP_057953.1). La leucemia que tiene PAX5 con la variante p.P80R exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[113] En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos con PAX5 p.P80R representan alrededor del 0,3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 1,8 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] La LLA-B con PAX5 p.P80R se presenta con más frecuencia en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3,1 % y 4,2 %, respectivamente).[113]

     Para los pacientes pediátricos con la variante p.P80R en PAX5 y con la variante PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor del 75 %).[113] Los reordenamientos de PAX5alt también se detectaron en pacientes lactantes con LLA, y los desenlaces notificados fueron similares a los de los niños de LLA con reordenamiento de KMT2A.[103]

   • Similar a BCR::ABL1 (similar a Ph).

     Los pacientes con un resultado negativo para BCR::ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR::ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph,[116-118] que ahora se conoce como similar a BCR::ABL1.[18] Esto sucede en el 10 % al 20 % de los pacientes de LLA-B infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una variante o deleción de IKZF1.[1,8,116,117,119,120]

     En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 tienen un pronóstico precario.[4,116] En una serie, la tasa de SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a BCR::ABL1 fue del 58 % y el 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a BCR::ABL1 es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que el 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a BCR::ABL1; estos pacientes exhibieron una tasa de SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a BCR::ABL1 (82 % vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la tasa de SG (93 % vs. 96 %).[121] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a BCR::ABL1, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[122]

     El sello distintivo de la LLA similar a BCR::ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; alrededor del 35 % al 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2 [1,118,123] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea variantes de JAK.[124]

     Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a BCR::ABL1 hay una serie de translocaciones que afectan a genes de fusión de clase ABL codificadores de tirosina–cinasas, como ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB.[4,119,125] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de tirosina–cinasas in vitro e in vivo,[119,126] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. Las pruebas preclínicas de sensibilidad al medicamento indicaron que es posible que la sensibilidad a diferentes inhibidores de tirosina–cinasas (TKI) varíe según qué gen específico de clase ABL participe en la fusión. En un estudio de sensibilidad a TKI ex vivo, las muestras de pacientes con fusiones de PDGFRB fueron sensibles al imatinib. Sin embargo, estas muestras fueron menos sensibles al dasatinib y al bosutinib que las muestras de pacientes con fusiones de ABL1 (incluso BCR::ABL1).[126] En los ensayos clínicos no se han confirmado aún las diferentes respuestas a los distintos TKI según el tipo de fusión de clase ABL.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, los casos de LLA similar a BCR::ABL1 con alteraciones genómicas que no afectan CRLF2 representan alrededor del 3 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 8 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1] En un estudio retrospectivo de 122 pacientes pediátricos (edad 1–18 años) con fusiones de clase ABL (todos recibieron tratamiento sin inhibidores de tirosina–cinasas), la tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 76 %.[127]

     Alrededor del 9 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1 se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[128] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región alterada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia. Las variantes de un solo nucleótido de los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[8]

     CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en el 5 % al 10 % de los casos de LLA-B. Estas variaciones representan alrededor del 50 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[129-131] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8::CRLF2.[8,123,129,130] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.

     En los pacientes pediátricos con LLA-B, la LLA-B similar a BCR::ABL1 con alteraciones genómicas que afectan CRLF2 se observa en alrededor del 2 % de los casos de riesgo estándar del NCI y del 5 % de los casos de riesgo alto del NCI.[1]

     La LLA con variaciones genómicas en CRLF2 presenta una mayor incidencia en niños que tienen ascendencia genética hispana o latina,[123,132,133] e indígena americana.[85] En un estudio de 205 niños con LLA-B de riesgo alto, 18 de 51 (35,3 %) pacientes hispanos presentaron reordenamientos de CRLF2, en comparación con 11 casos de 154 (7,1 %) pacientes en el resto de las etnias manifestadas.[123] En un segundo estudio, se observó que la frecuencia de fusiones IGH::CRLF2 estaba aumentada en los niños hispanos en comparación con los niños con LLA-B que no eran hispanos ni latinos (13,2 vs. 3,6 %).[132,133] En este estudio, el porcentaje de LLA-B con fusiones P2RY8::CRLF2 fue de alrededor del 6 % y no se vio modificado por la etnia.

     La fusión P2RY8::CRLF2 se observa en el 70 % al 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH::CRLF2).[134,135] A menudo la P2RY8::CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH::CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca del 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8::CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH::CRLF2 (cerca del 80–85 % vs. 15–20 %).[130,134]

     La presencia de IGH::CRLF2 y P2RY8::CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[136] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[136] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[134,137]

     Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Estas deleciones son más frecuentes en casos con fusiones IGH::CRLF2 que en casos con fusiones P2RY8::CRLF2.[135] Los niños hispanos tienen una frecuencia mayor de reordenamientos de CRLF2 con deleciones de IKZF1 que los niños no hispanos.[133]

     Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, variantes de IL7R y JAK).[4,123,124,130,138]

     Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[123,129,130,139,140] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a BCR::ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[120] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[139,140]

   • Deleciones de IKZF1.

     Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor del 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por variantes de un solo nucleótido deletéreas.[117]

     Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[2,117,138,141,142] Una proporción alta de casos positivos para BCR::ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3,138] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[143] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a BCR::ABL1.[87,116,138] Las deleciones de IKZF1 también se presentaron con más frecuencia en los niños hispanos. En un estudio de un solo centro oncológico, las deleciones de IKZF1 se observaron en el 29 % de los niños hispanos, en comparación con el 11 % de los niños no hispanos (P = 0,001).[133]

     En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[87,116,117,120,138,144-151]; [152][Nivel de evidencia B4] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleciones de ERG.[87-89] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y el Berlin-Frankfurt-Münster notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[153] Esta combinación de deleción de IKZF1 acompañada de deleción de otros genes particulares se denomina IKZF1PLUS.[153] En un estudio de una sola institución, el perfil de IKZF1PLUS se observó con más frecuencia en los niños hispanos que en los niños no hispanos (20 vs. 5 %, P = 0,001).[133]

     El pronóstico precario relacionado con las alteraciones en IKZF1 empeora con el hallazgo concomitante de la deleción 22q11.22. En un estudio de 1310 pacientes con LLA-B, cerca de la mitad de los pacientes con alteraciones en IKZF1 también tenían una deleción 22q11.22. La tasa de SSC a 5 años fue del 43,3 % para aquellos con las 2 anomalías, en comparación con el 68,5 % de los pacientes con alteraciones en IKZF1 y 22q11.22 natural (P < 0,001).[154]

     Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[155][Nivel de evidencia B4]

     En el estudio holandés ALL11, los pacientes con deleciones en IKZF1 prolongaron su terapia de mantenimiento durante 1 año con el objetivo de mejorar el desenlace.[156] En el análisis de referencia se demostró una reducción de casi 3 veces en la tasa de recidiva y una mejora en la tasa de SSC a 2 años (del 74,4 % al 91,2 %), en comparación con los controles históricos.

   • LLA con reordenamiento de MYC (8q24).

     Los reordenamientos del gen MYC son un hallazgo infrecuente pero recurrente en pacientes pediátricos con LLA-B. Se han notificado pacientes con reordenamientos del gen MYC, así como de los genes IGH2, IGK y IGL en 14q32, 2p12 y 22q11.2, respectivamente.[157-159] Los linfoblastos por lo general exhiben un inmunofenotipo de células B precursoras, con una morfología francesa-americana-británica (FAB) L2 o L3, sin expresión de inmunoglobulina de superficie ni cadenas ligeras κ o λ. Se han observado reordenamientos simultáneos del gen MYC junto con otros reordenamientos citogenéticos como IGH::BCL2 o KMT2A.[159] Los pacientes mencionados en la bibliografía, recibieron diversas terapias para la LLA o se trataron siguiendo los protocolos de linfoma o leucemia de células B maduras; sin embargo, todavía no está claro cuál es el mejor tratamiento para estos pacientes.[159]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi el 60 %) con variantes de NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[160] Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA-B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA-T.[161,162]

En la Figura 4 de más abajo, los casos de LLA-T se dividen en 10 subtipos moleculares según la expresión del RNA y la presencia de variantes de los genes. Estos casos provienen de pacientes inscritos en los ensayos clínicos SJCRH y COG.[1] Cada subtipo se relaciona con la desregulación de genes específicos que participan en la formación de las células T. Dentro de un subtipo, es posible que la expresión del gen desregulado se vea impulsada por múltiples mecanismos. Por ejemplo, en el subtipo más abundante, TAL1, es posible que la sobrexpresión de TAL1 sea el resultado de la fusión STIL::TAL1 y de la variante de inserción no codificante cadena arriba en el locus de TAL1 que crea un sitio de unión a MYB.[160,163] A modo de otro ejemplo, dentro del grupo de HOXA, es posible que la sobrexpresión de HOXA9 sea el resultado de múltiples fusiones génicas, como los reordenamientos de KMT2A o MLLT10 y las fusiones SET::NUP214.[1,160,164] A diferencia de los subtipos moleculares de LLA-B, los subtipos moleculares de LLA-T no se usan para definir los tratamientos según su importancia pronóstica o sus implicaciones terapéuticas.

Ampliar

• Señalización de la vía Notch.

  La señalización de la vía Notch a menudo se activa por variantes de los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes alterados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[160,165] Las variantes que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca del 50 % al 60 % de los casos de LLA-T; las variantes que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca del 15 % de los casos. Casi el 60 % de los casos de LLA-T exhiben activación de la vía Notch por variantes de por lo menos uno de estos genes.[166,167]

  La importancia pronóstica de las variantes de NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con variantes de NOTCH1 o FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de pronóstico favorable (es decir, riesgo bajo), mientras que los pacientes con variantes de PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento (es decir, grupo de riesgo alto).[168,169] En el estudio FRALLE, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 88 % para el grupo de pacientes de riesgo genético bajo y del 60 % para el grupo de pacientes de riesgo genético alto.[168] Sin embargo, al usar los mismos criterios para definir el grupo de riesgo genético, no fue posible que el consorcio Dana-Farber Cancer Institute replicara estos resultados. Ellos informaron una tasa de SSC a 5 años del 86 % para los pacientes de riesgo genético bajo y del 79 % para los pacientes de riesgo genético alto, una diferencia que no fue estadísticamente significativa (P = 0,26).[167]

• Translocaciones cromosómicas.

  En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[160,161,170-174] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[161] Las variantes de una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[163]

  En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[168]

  • Se ha observado una fusión NUP214::ABL1 en el 4 % al 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[175-177] La fusión es críptica en el análisis citogenético, y se observa en la FISH en los episomas amplificados, o con menor frecuencia, como una región pequeña de tinción homogénea.[177] En casos poco frecuentes, la LLA-T exhibe proteínas de fusión de ABL1 con otros genes compañeros (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[177] Los inhibidores de tirosina–cinasas de ABL, como el imatinib o el dasatinib, quizás produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA-T,[175,176,178] pero la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[179-181]
  • Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codificador del factor de transcripción PU.1) en el 4 % de los niños japoneses con LLA-T.[182] Los compañeros de fusión fueron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA-T con fusiones de SPI1 tienen un pronóstico muy adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
  • El BCL11B es un factor de transcripción con dedos de cinc que cumple una función doble al activar y reprimir la transcripción. Se sabe que desempeña un papel importante en la diferenciación de las células T. En la LLA-T, el gen BCL11B participa en una translocación t(5;14)(q35;q32) donde un potenciador de BCL11B produce la expresión anómala de TLX3 (o NKX2-5).[183] En el proceso de donación de su potenciador, se inactiva un alelo de BCL11B. Sin embargo, el estado haploinsuficiente resultante quizás también cumpla una función en la patogénesis del tumor. La función de BCL11B como gen supresor de tumores se apoya en los hallazgos que indican que cerca del 16 % de los pacientes tienen LLA-T que alberga deleciones o variantes de cambio de sentido.[160,184] Como se describe en las secciones para leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas y leucemia aguda de fenotipo mixto T/mieloide, en ocasiones BCL11B es leucemógeno por sobrexpresión.
  • Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes con LLA-T son las que afectan los genes MLLT10, KMT2A, NUP214 y NUP98.[160,164]
• Ploidía.
  • Las anomalías recurrentes en el número de cromosomas son mucho menos frecuentes en la LLA-T que en la LLA-B. En un estudio se incluyeron 2250 pacientes pediátricos con LLA-T que se trataron en los protocolos de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y del Berlin-Frankfurt-Münster. En el estudio se encontró que la casi tetraploidía (índice de DNA, 1,79–2,28 o 81–103 cromosomas), presente en el 1,4 % de los pacientes, se relacionaba con características de la enfermedad y desenlaces favorables.[185]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas (TPT), se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una variante o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[186] En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de TPT exhibió una tasa más baja de variantes de NOTCH1 y frecuencias significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, la maduración hematopoyética y las modificaciones en las histonas. El perfil transcripcional de la LLA TPT es parecido al de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[186]

En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[187,188] ABD es característico de las células tímicas precursoras y muchos de los pacientes con LLA-T que exhiben ABD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo TPT.

La expresión aleloespecífica, por lo general alta, de BCL11B cumple una función oncogénica en un subgrupo de casos identificados como LLA TPT (7 de 58 casos en un estudio), así como en hasta de un 30 % a un 40 % de la leucemia aguda de fenotipo mixto T/M (LAFM T/M) de linaje ambiguo.[189,190] La desregulación de la expresión de BCL11B puede ocurrir mediante múltiples mecanismos:

• Una de esas alteraciones es la t(2;14)(q22;q32), que produce una fusión génica ZEB2::BCL11B dentro del marco de lectura.
• Otras variantes estructurales que conducen a la desregulación de la expresión aleloespecífica de BCL11B incluyen variantes estructurales que unen secuencias reguladoras de genes activos (por ejemplo, ARID1B [cromosoma 6], BENC [cromosoma 7] y CDK6 [cromosoma 7]) secuencia arriba o secuencia abajo del locus de BCL11B lo que conduce a la expresión anómala en un proceso llamado secuestro de potenciador.
• Por último, en alrededor del 20 % de los casos con desregulación de la expresión de BCL11B, no se identifica ninguna translocación. En muchos de esos casos, la amplificación de un potenciador secuencia abajo, la amplificación en tándem del potenciador BCL11B (BETA), conduce a la transcripción impulsada por el promotor BCL11B.
• Hay una alta prevalencia de alteraciones de FLT3 y activación de JAK/STAT en las leucemias agudas causadas por alteraciones genómicas que conducen a la sobrexpresión de BCL11B.[189]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia aguda de fenotipo mixto

El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 1.[191,192] Los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se describen en el Cuadro 2.[104]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa

Afección	Definición
LAFM = leucemia aguda de fenotipo mixto; SAI = sin otra indicación.
aAdaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[191] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada	Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
LAFM con BCR::ABL1 (t(9;22)(q34;q11.2))	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de LAFM y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamiento BCR::ABL1
LAFM con KMT2A (t(v;11q23))	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la LAFM y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A
LAFM, B o mieloide, SAI (LAFM B/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afecten BCR::ABL1 o KMT2A
LAFM, T o mieloide, SAI (LAFM T/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectan BCR::ABL1 o KMT2A
LAFM, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo	Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales

Cuadro 2. Criterios para la asignación del linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Saluda

Linaje	Criterios
aAdaptación de Arber et al.[104]
bFuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra.
Linaje mieloide	Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima)
Linaje T	CD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3); o CD3 de superficie
Linaje B	CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR::ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:

• LAFM B/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 35 (30 %) casos de LAFM B/M. Además hubo 16 casos de LAFM (14 %) con reordenamientos de KMT2A, 15 de ellos exhibían un inmunofenotipo B/mieloide.
  • Alrededor de la mitad de los casos de LAFM B/M tenían reordenamientos de ZNF384 con compañeros de fusión recurrentes, como TCF3 y EP300. Estos casos exhibieron perfiles de expresión génica indistinguibles de los casos de LLA-B con reordenamientos de ZNF384.[100]
  • Cerca de dos tercios de los casos de LAFM B/M presentaban alteraciones en la vía RAS, los genes alterados de manera más frecuente fueron NRAS y PTPN11.[100]
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, MLLT3, KDM6A, EP300 y CREBBP) están alterados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM B/M.[100]
• LAFM T/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[100] Las características genómicas de los casos de LAFM T/M comparten semejanzas con la LLA TPT lo que indica que la LAFM T/M y la LLA TPT son entidades similares a lo largo de la variedad de leucemias inmaduras.
  • En comparación con la LLA-T, la LAFM T/M presentó una tasa más baja de alteraciones en los factores de transcripción centrales de la LLA-T (TAL1, TAL2, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2, NKX2-1, HOXA10 y LYL1) (63 vs. 16 %, respectivamente).[100] También se observó una tasa baja similar en la LLA TPT.
  • Las variantes de CDKN2A, CDKN2B y NOTCH1, presentes en alrededor de dos tercios de los casos de LLA-T, son mucho menos comunes en la LAFM T/M. Por el contrario, las variantes de WT1 se presentan en alrededor del 40 % de los casos de LAFM T/M, pero en menos del 10 % de los casos de LLA-T.[100]
  • Un tercio de los casos de LAFM T/M tienen alteraciones genómicas relacionadas con BCL11B que producen la expresión aleloespecífica, por lo general elevada, de BCL11B.[189,190]
    • Una de esas alteraciones es la t(2;14)(q22;q32), que produce una fusión génica ZEB2::BCL11B dentro del marco de lectura que conduce a la desregulación de la expresión de BCL11B.
    • Otras variantes estructurales que conducen a la desregulación de la expresión aleloespecífica de BCL11B incluyen variantes estructurales que unen secuencias reguladoras de genes activos (por ejemplo, ARID1B [cromosoma 6], BENC [cromosoma 7] y CDK6 [cromosoma 7]) secuencia arriba o secuencia abajo del locus de BCL11B en un proceso llamado secuestro de potenciador.
    • Por último, en alrededor del 20 % de los casos con desregulación de la expresión de BCL11B no se identifica ninguna translocación. En estos casos, la amplificación de un potenciador secuencia abajo, la amplificación en tándem del potenciador BCL11B (BETA), conduce a la transcripción impulsada por el promotor BCL11B.
    • Hay una alta prevalencia de alteraciones de FLT3 y activación de JAK/STAT en las leucemias agudas causadas por alteraciones genómicas que conducen a la sobrexpresión de BCL11B.
  • Las variantes de las vías RAS y JAK-STAT son comunes en los casos de LAFM T/M y LLA TPT, mientras que las alteraciones en la vía de señalización PI3K son más comunes en la LLA-T.[100] En la LAFM T/M, el gen de vía de señalización alterado de manera más frecuente fue FLT3 (43 % de los casos). Las variantes de FLT3 tienden a ser mutuamente excluyentes de las variantes de la vía RAS.
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, EZH2 y PHF6) están alterados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM T/M.[100]

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que varios polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[193-195]

• TPMT.

  Los pacientes con fenotipos de variantes de TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[196] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión, infección y segundas neoplasias malignas.[197,198] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor del 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la variante de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[199,200]

• NUDT15.

  Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[199,201] Las variantes de NUDT15 son más comunes en los pacientes del este de Asía y en los pacientes hispanos, pero son infrecuentes en los pacientes europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[199,202]

• CEP72.

  Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[203]

• Polimorfismos de un solo nucleótido.

  En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[204] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[205,206] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría los resultados.

Para obtener información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil.

Leucemia mielomonocítica juvenil

Características moleculares de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por variantes de 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[400-402] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con variantes que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen alterado con mayor frecuencia: representó el 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 5).[400] Los pacientes con una variante de NRAS representaron el 19 % de los casos y los pacientes con una variante de KRAS representaron el 15 % de los casos. Las variantes de NF1 representaron el 8 % de los casos y las variantes de CBL representaron el 11 % de los casos. Aunque las variantes de estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos tienen variantes de 2 de estos genes de la vía RAS,[400-402] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[400,402]

La tasa de variantes de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan variantes adicionales de genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[400-402] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 estaba alterado en un 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de alteraciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba alterado en un 6–9 % de los casos).[400-403] También se observaron variantes de JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[400-403] Los casos con variantes de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de variantes adicionales (consultar la Figura 5).[400] La presencia de variantes adicionales a las variantes de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[400,401]

En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de variantes canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina–cinasas (fusiones génicas DCTN1::ALK, RANBP2::ALK y TBL1XR1::ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con fusión del gen ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[402]

Ampliar

Factores pronósticos genómicos y moleculares

Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:

1. Número de variantes fuera de la vía RAS. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de variantes diferentes de las variantes de la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[400,401]
   • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (variante patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[401] En el análisis multivariante, el número de variantes (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o variantes somáticas de NF1.[401]
   • En otro estudio se observó que alrededor del 60 % de los pacientes tenían 1 o más variantes adicionales a la variante de la vía RAS que son definitorias de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían variantes adicionales (tasa de SG a 3 años, 61 vs 85 %, respectivamente).[400]
   • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 variantes o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna variante.[402]
2. Variantes dobles de la vía RAS. A pesar de que las variantes de los 5 genes canónicos de la vía RAS relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos presentan variantes de 2 de estos genes de la vía RAS.[400,401] Este hallazgo se relacionó con un pronóstico más precario.[400,401]
   • En un informe se identificaron 2 variantes de la vía RAS en el 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola variante de la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[401]
   • Se informaron resultados similares en un segundo estudio. En este estudio se observó que los pacientes con variantes dobles de la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin variantes adicionales o con variantes adicionales a la variante de la vía RAS.[400]
3. Perfil de metilación del DNA.
   • En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[404]
   • En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ. En el estudio se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes del grupo de hipometilación (tasa de SG a 5 años, 46 vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más variantes, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[402]
   • En un estudio se examinaron 33 pacientes de LMMJ que tenían variantes de CBL. En el estudio se identificaron 31 pacientes con metilación baja y 2 pacientes con metilación intermedia. Los 2 niños con metilación intermedia recayeron después de someterse a TCMH. Debido a que el tratamiento, que incluyó la observación sola, varió entre los 31 pacientes con metilación baja, no se pudo valorar por completo el efecto del perfil de metilación en las decisiones terapéuticas y los desenlaces. Sin embargo, el estado de metilación no fue pronóstico de resolución espontánea.[405]
4. Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al RNA que regula la renovación de células madre.[406]
   • La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[406]
   • En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B. En el estudio se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[402]

Para obtener información sobre el tratamiento de la LMMJ, consultar PDQ Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil.

Bibliografía

1. Brady SW, Roberts KG, Gu Z, et al.: The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 54 (9): 1376-1389, 2022. [PUBMED Abstract]
2. Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al.: Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 446 (7137): 758-64, 2007. [PUBMED Abstract]
3. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al.: BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 453 (7191): 110-4, 2008. [PUBMED Abstract]
4. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al.: Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 371 (11): 1005-15, 2014. [PUBMED Abstract]
5. Lilljebjörn H, Henningsson R, Hyrenius-Wittsten A, et al.: Identification of ETV6-RUNX1-like and DUX4-rearranged subtypes in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 7: 11790, 2016. [PUBMED Abstract]
6. Zhang J, McCastlain K, Yoshihara H, et al.: Deregulation of DUX4 and ERG in acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 48 (12): 1481-1489, 2016. [PUBMED Abstract]
7. Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al.: The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (3): 242-52, 2013. [PUBMED Abstract]
8. Loh ML, Zhang J, Harvey RC, et al.: Tyrosine kinome sequencing of pediatric acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group TARGET Project. Blood 121 (3): 485-8, 2013. [PUBMED Abstract]
9. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al.: Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet 372 (9648): 1484-92, 2008. [PUBMED Abstract]
10. Li Z, Chang TC, Junco JJ, et al.: Genomic landscape of Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Blood 142 (2): 172-184, 2023. [PUBMED Abstract]
11. Andersson AK, Ma J, Wang J, et al.: The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias. Nat Genet 47 (4): 330-7, 2015. [PUBMED Abstract]
12. Ma X, Edmonson M, Yergeau D, et al.: Rise and fall of subclones from diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 6: 6604, 2015. [PUBMED Abstract]
13. Meyer JA, Wang J, Hogan LE, et al.: Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (3): 290-4, 2013. [PUBMED Abstract]
14. Li B, Li H, Bai Y, et al.: Negative feedback-defective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL. Nat Med 21 (6): 563-71, 2015. [PUBMED Abstract]
15. Mullighan CG, Zhang J, Kasper LH, et al.: CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Nature 471 (7337): 235-9, 2011. [PUBMED Abstract]
16. Mattano LA, Devidas M, Maloney KW, et al.: Favorable Trisomies and ETV6-RUNX1 Predict Cure in Low-Risk B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results From Children's Oncology Group Trial AALL0331. J Clin Oncol 39 (14): 1540-1552, 2021. [PUBMED Abstract]
17. Moorman AV, Ensor HM, Richards SM, et al.: Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol 11 (5): 429-38, 2010. [PUBMED Abstract]
18. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36 (7): 1720-1748, 2022. [PUBMED Abstract]
19. Paulsson K, Johansson B: High hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 48 (8): 637-60, 2009. [PUBMED Abstract]
20. Aricò M, Valsecchi MG, Rizzari C, et al.: Long-term results of the AIEOP-ALL-95 Trial for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: insight on the prognostic value of DNA index in the framework of Berlin-Frankfurt-Muenster based chemotherapy. J Clin Oncol 26 (2): 283-9, 2008. [PUBMED Abstract]
21. Dastugue N, Suciu S, Plat G, et al.: Hyperdiploidy with 58-66 chromosomes in childhood B-acute lymphoblastic leukemia is highly curable: 58951 CLG-EORTC results. Blood 121 (13): 2415-23, 2013. [PUBMED Abstract]
22. Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al.: Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 94 (5): 1996-2001, 1994. [PUBMED Abstract]
23. Moorman AV, Richards SM, Martineau M, et al.: Outcome heterogeneity in childhood high-hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 102 (8): 2756-62, 2003. [PUBMED Abstract]
24. Chilton L, Buck G, Harrison CJ, et al.: High hyperdiploidy among adolescents and adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): cytogenetic features, clinical characteristics and outcome. Leukemia 28 (7): 1511-8, 2014. [PUBMED Abstract]
25. Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, et al.: High concordance from independent studies by the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children's Oncology Group (COG) initiative. Leukemia 19 (5): 734-40, 2005. [PUBMED Abstract]
26. Harris MB, Shuster JJ, Carroll A, et al.: Trisomy of leukemic cell chromosomes 4 and 10 identifies children with B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia with a very low risk of treatment failure: a Pediatric Oncology Group study. Blood 79 (12): 3316-24, 1992. [PUBMED Abstract]
27. Enshaei A, Vora A, Harrison CJ, et al.: Defining low-risk high hyperdiploidy in patients with paediatric acute lymphoblastic leukaemia: a retrospective analysis of data from the UKALL97/99 and UKALL2003 clinical trials. Lancet Haematol 8 (11): e828-e839, 2021. [PUBMED Abstract]
28. Heerema NA, Harbott J, Galimberti S, et al.: Secondary cytogenetic aberrations in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia are nonrandom and may be associated with outcome. Leukemia 18 (4): 693-702, 2004. [PUBMED Abstract]
29. Carroll AJ, Shago M, Mikhail FM, et al.: Masked hypodiploidy: Hypodiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL) mimicking hyperdiploid ALL in children: A report from the Children's Oncology Group. Cancer Genet 238: 62-68, 2019. [PUBMED Abstract]
30. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al.: Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 (4): 1112-5, 2007. [PUBMED Abstract]
31. Raimondi SC, Zhou Y, Shurtleff SA, et al.: Near-triploidy and near-tetraploidy in childhood acute lymphoblastic leukemia: association with B-lineage blast cells carrying the ETV6-RUNX1 fusion, T-lineage immunophenotype, and favorable outcome. Cancer Genet Cytogenet 169 (1): 50-7, 2006. [PUBMED Abstract]
32. Attarbaschi A, Mann G, König M, et al.: Incidence and relevance of secondary chromosome abnormalities in childhood TEL/AML1+ acute lymphoblastic leukemia: an interphase FISH analysis. Leukemia 18 (10): 1611-6, 2004. [PUBMED Abstract]
33. Lemez P, Attarbaschi A, Béné MC, et al.: Childhood near-tetraploid acute lymphoblastic leukemia: an EGIL study on 36 cases. Eur J Haematol 85 (4): 300-8, 2010. [PUBMED Abstract]
34. Paulsson K, Lilljebjörn H, Biloglav A, et al.: The genomic landscape of high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 47 (6): 672-6, 2015. [PUBMED Abstract]
35. Harrison CJ, Moorman AV, Broadfield ZJ, et al.: Three distinct subgroups of hypodiploidy in acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 125 (5): 552-9, 2004. [PUBMED Abstract]
36. Mullighan CG, Jeha S, Pei D, et al.: Outcome of children with hypodiploid ALL treated with risk-directed therapy based on MRD levels. Blood 126 (26): 2896-9, 2015. [PUBMED Abstract]
37. Pui CH, Rebora P, Schrappe M, et al.: Outcome of Children With Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Multinational Study. J Clin Oncol 37 (10): 770-779, 2019. [PUBMED Abstract]
38. McNeer JL, Devidas M, Dai Y, et al.: Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Does Not Improve the Poor Outcome of Children With Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group. J Clin Oncol 37 (10): 780-789, 2019. [PUBMED Abstract]
39. Irving J, Matheson E, Minto L, et al.: Ras pathway mutations are prevalent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia and confer sensitivity to MEK inhibition. Blood 124 (23): 3420-30, 2014. [PUBMED Abstract]
40. Qian M, Cao X, Devidas M, et al.: TP53 Germline Variations Influence the Predisposition and Prognosis of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. J Clin Oncol 36 (6): 591-599, 2018. [PUBMED Abstract]
41. Rubnitz JE, Wichlan D, Devidas M, et al.: Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 26 (13): 2186-91, 2008. [PUBMED Abstract]
42. Kanerva J, Saarinen-Pihkala UM, Niini T, et al.: Favorable outcome in 20-year follow-up of children with very-low-risk ALL and minimal standard therapy, with special reference to TEL-AML1 fusion. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 30-5, 2004. [PUBMED Abstract]
43. Aldrich MC, Zhang L, Wiemels JL, et al.: Cytogenetics of Hispanic and White children with acute lymphoblastic leukemia in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (3): 578-81, 2006. [PUBMED Abstract]
44. Loh ML, Goldwasser MA, Silverman LB, et al.: Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood 107 (11): 4508-13, 2006. [PUBMED Abstract]
45. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008. [PUBMED Abstract]
46. Madzo J, Zuna J, Muzíková K, et al.: Slower molecular response to treatment predicts poor outcome in patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia: prospective real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction study. Cancer 97 (1): 105-13, 2003. [PUBMED Abstract]
47. Bhojwani D, Pei D, Sandlund JT, et al.: ETV6-RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: improved outcome with contemporary therapy. Leukemia 26 (2): 265-70, 2012. [PUBMED Abstract]
48. Enshaei A, Schwab CJ, Konn ZJ, et al.: Long-term follow-up of ETV6-RUNX1 ALL reveals that NCI risk, rather than secondary genetic abnormalities, is the key risk factor. Leukemia 27 (11): 2256-9, 2013. [PUBMED Abstract]
49. Barbany G, Andersen MK, Autio K, et al.: Additional aberrations of the ETV6 and RUNX1 genes have no prognostic impact in 229 t(12;21)(p13;q22)-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemias treated according to the NOPHO-ALL-2000 protocol. Leuk Res 36 (7): 936-8, 2012. [PUBMED Abstract]
50. Forestier E, Heyman M, Andersen MK, et al.: Outcome of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO-ALL-1992 protocol: frequent late relapses but good overall survival. Br J Haematol 140 (6): 665-72, 2008. [PUBMED Abstract]
51. Seeger K, Stackelberg AV, Taube T, et al.: Relapse of TEL-AML1--positive acute lymphoblastic leukemia in childhood: a matched-pair analysis. J Clin Oncol 19 (13): 3188-93, 2001. [PUBMED Abstract]
52. Gandemer V, Chevret S, Petit A, et al.: Excellent prognosis of late relapses of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: lessons from the FRALLE 93 protocol. Haematologica 97 (11): 1743-50, 2012. [PUBMED Abstract]
53. Zuna J, Ford AM, Peham M, et al.: TEL deletion analysis supports a novel view of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 10 (16): 5355-60, 2004. [PUBMED Abstract]
54. van Delft FW, Horsley S, Colman S, et al.: Clonal origins of relapse in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia. Blood 117 (23): 6247-54, 2011. [PUBMED Abstract]
55. Aricò M, Schrappe M, Hunger SP, et al.: Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005. J Clin Oncol 28 (31): 4755-61, 2010. [PUBMED Abstract]
56. Schrappe M, Aricò M, Harbott J, et al.: Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 92 (8): 2730-41, 1998. [PUBMED Abstract]
57. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK, et al.: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children: durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts. Leukemia 11 (9): 1493-6, 1997. [PUBMED Abstract]
58. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol 13 (9): 936-45, 2012. [PUBMED Abstract]
59. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al.: Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (31): 5175-81, 2009. [PUBMED Abstract]
60. Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al.: Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031. Leukemia 28 (7): 1467-71, 2014. [PUBMED Abstract]
61. Duffield AS, Mullighan CG, Borowitz MJ: International Consensus Classification of acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Virchows Arch 482 (1): 11-26, 2023. [PUBMED Abstract]
62. Short NJ, Jabbour E, Macaron W, et al.: Ultrasensitive NGS MRD assessment in Ph+ ALL: Prognostic impact and correlation with RT-PCR for BCR::ABL1. Am J Hematol 98 (8): 1196-1203, 2023. [PUBMED Abstract]
63. Hovorkova L, Zaliova M, Venn NC, et al.: Monitoring of childhood ALL using BCR-ABL1 genomic breakpoints identifies a subgroup with CML-like biology. Blood 129 (20): 2771-2781, 2017. [PUBMED Abstract]
64. Zuna J, Hovorkova L, Krotka J, et al.: Minimal residual disease in BCR::ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia: different significance in typical ALL and in CML-like disease. Leukemia 36 (12): 2793-2801, 2022. [PUBMED Abstract]
65. Hunger SP, Tran TH, Saha V, et al.: Dasatinib with intensive chemotherapy in de novo paediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (CA180-372/COG AALL1122): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol 10 (7): e510-e520, 2023. [PUBMED Abstract]
66. Pui CH, Chessells JM, Camitta B, et al.: Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements. Leukemia 17 (4): 700-6, 2003. [PUBMED Abstract]
67. Johansson B, Moorman AV, Haas OA, et al.: Hematologic malignancies with t(4;11)(q21;q23)--a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 779-87, 1998. [PUBMED Abstract]
68. Raimondi SC, Peiper SC, Kitchingman GR, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with chromosomal breakpoints at 11q23. Blood 73 (6): 1627-34, 1989. [PUBMED Abstract]
69. Harrison CJ, Moorman AV, Barber KE, et al.: Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a UK Cancer Cytogenetics Group Study. Br J Haematol 129 (4): 520-30, 2005. [PUBMED Abstract]
70. Pui CH, Pei D, Campana D, et al.: A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (12): 2336-43, 2014. [PUBMED Abstract]
71. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007. [PUBMED Abstract]
72. Attarbaschi A, Möricke A, Harrison CJ, et al.: Outcomes of Childhood Noninfant Acute Lymphoblastic Leukemia With 11q23/KMT2A Rearrangements in a Modern Therapy Era: A Retrospective International Study. J Clin Oncol 41 (7): 1404-1422, 2023. [PUBMED Abstract]
73. Isobe T, Takagi M, Sato-Otsubo A, et al.: Multi-omics analysis defines highly refractory RAS burdened immature subgroup of infant acute lymphoblastic leukemia. Nat Commun 13 (1): 4501, 2022. [PUBMED Abstract]
74. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002. [PUBMED Abstract]
75. Rubnitz JE, Camitta BM, Mahmoud H, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. J Clin Oncol 17 (1): 191-6, 1999. [PUBMED Abstract]
76. Hunger SP: Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: clinical features and molecular pathogenesis. Blood 87 (4): 1211-24, 1996. [PUBMED Abstract]
77. Uckun FM, Sensel MG, Sather HN, et al.: Clinical significance of translocation t(1;19) in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary therapies: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (2): 527-35, 1998. [PUBMED Abstract]
78. Fischer U, Forster M, Rinaldi A, et al.: Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options. Nat Genet 47 (9): 1020-9, 2015. [PUBMED Abstract]
79. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 290 (15): 2001-7, 2003. [PUBMED Abstract]
80. Crist WM, Carroll AJ, Shuster JJ, et al.: Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(1;19)(q23;p13): a Pediatric Oncology Group study. Blood 76 (1): 117-22, 1990. [PUBMED Abstract]
81. Andersen MK, Autio K, Barbany G, et al.: Paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia with t(1;19)(q23;p13): clinical and cytogenetic characteristics of 47 cases from the Nordic countries treated according to NOPHO protocols. Br J Haematol 155 (2): 235-43, 2011. [PUBMED Abstract]
82. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009. [PUBMED Abstract]
83. Jeha S, Pei D, Raimondi SC, et al.: Increased risk for CNS relapse in pre-B cell leukemia with the t(1;19)/TCF3-PBX1. Leukemia 23 (8): 1406-9, 2009. [PUBMED Abstract]
84. Minson KA, Prasad P, Vear S, et al.: t(17;19) in Children with Acute Lymphocytic Leukemia: A Report of 3 Cases and a Review of the Literature. Case Rep Hematol 2013: 563291, 2013. [PUBMED Abstract]
85. Lee SHR, Antillon-Klussmann F, Pei D, et al.: Association of Genetic Ancestry With the Molecular Subtypes and Prognosis of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA Oncol 8 (3): 354-363, 2022. [PUBMED Abstract]
86. Zaliova M, Potuckova E, Hovorkova L, et al.: ERG deletions in childhood acute lymphoblastic leukemia with DUX4 rearrangements are mostly polyclonal, prognostically relevant and their detection rate strongly depends on screening method sensitivity. Haematologica 104 (7): 1407-1416, 2019. [PUBMED Abstract]
87. Harvey RC, Mullighan CG, Wang X, et al.: Identification of novel cluster groups in pediatric high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia with gene expression profiling: correlation with genome-wide DNA copy number alterations, clinical characteristics, and outcome. Blood 116 (23): 4874-84, 2010. [PUBMED Abstract]
88. Zaliova M, Zimmermannova O, Dörge P, et al.: ERG deletion is associated with CD2 and attenuates the negative impact of IKZF1 deletion in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (1): 182-5, 2014. [PUBMED Abstract]
89. Clappier E, Auclerc MF, Rapion J, et al.: An intragenic ERG deletion is a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions. Leukemia 28 (1): 70-7, 2014. [PUBMED Abstract]
90. Li Z, Lee SHR, Chin WHN, et al.: Distinct clinical characteristics of DUX4- and PAX5-altered childhood B-lymphoblastic leukemia. Blood Adv 5 (23): 5226-5238, 2021. [PUBMED Abstract]
91. Gu Z, Churchman M, Roberts K, et al.: Genomic analyses identify recurrent MEF2D fusions in acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 7: 13331, 2016. [PUBMED Abstract]
92. Liu YF, Wang BY, Zhang WN, et al.: Genomic Profiling of Adult and Pediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. EBioMedicine 8: 173-83, 2016. [PUBMED Abstract]
93. Suzuki K, Okuno Y, Kawashima N, et al.: MEF2D-BCL9 Fusion Gene Is Associated With High-Risk Acute B-Cell Precursor Lymphoblastic Leukemia in Adolescents. J Clin Oncol 34 (28): 3451-9, 2016. [PUBMED Abstract]
94. Lilljebjörn H, Ågerstam H, Orsmark-Pietras C, et al.: RNA-seq identifies clinically relevant fusion genes in leukemia including a novel MEF2D/CSF1R fusion responsive to imatinib. Leukemia 28 (4): 977-9, 2014. [PUBMED Abstract]
95. Hirabayashi S, Ohki K, Nakabayashi K, et al.: ZNF384-related fusion genes define a subgroup of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a characteristic immunotype. Haematologica 102 (1): 118-129, 2017. [PUBMED Abstract]
96. Qian M, Zhang H, Kham SK, et al.: Whole-transcriptome sequencing identifies a distinct subtype of acute lymphoblastic leukemia with predominant genomic abnormalities of EP300 and CREBBP. Genome Res 27 (2): 185-195, 2017. [PUBMED Abstract]
97. Hirabayashi S, Butler ER, Ohki K, et al.: Clinical characteristics and outcomes of B-ALL with ZNF384 rearrangements: a retrospective analysis by the Ponte di Legno Childhood ALL Working Group. Leukemia 35 (11): 3272-3277, 2021. [PUBMED Abstract]
98. Shago M, Abla O, Hitzler J, et al.: Frequency and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia with ZNF384 gene rearrangements including a novel translocation resulting in an ARID1B/ZNF384 gene fusion. Pediatr Blood Cancer 63 (11): 1915-21, 2016. [PUBMED Abstract]
99. Yao L, Cen J, Pan J, et al.: TAF15-ZNF384 fusion gene in childhood mixed phenotype acute leukemia. Cancer Genet 211: 1-4, 2017. [PUBMED Abstract]
100. Alexander TB, Gu Z, Iacobucci I, et al.: The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature 562 (7727): 373-379, 2018. [PUBMED Abstract]
101. Boer JM, Valsecchi MG, Hormann FM, et al.: Favorable outcome of NUTM1-rearranged infant and pediatric B cell precursor acute lymphoblastic leukemia in a collaborative international study. Leukemia 35 (10): 2978-2982, 2021. [PUBMED Abstract]
102. De Lorenzo P, Moorman AV, Pieters R, et al.: Cytogenetics and outcome of infants with acute lymphoblastic leukemia and absence of MLL rearrangements. Leukemia 28 (2): 428-30, 2014. [PUBMED Abstract]
103. Fazio G, Bardini M, De Lorenzo P, et al.: Recurrent genetic fusions redefine MLL germ line acute lymphoblastic leukemia in infants. Blood 137 (14): 1980-1984, 2021. [PUBMED Abstract]
104. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
105. Hogan TF, Koss W, Murgo AJ, et al.: Acute lymphoblastic leukemia with chromosomal 5;14 translocation and hypereosinophilia: case report and literature review. J Clin Oncol 5 (3): 382-90, 1987. [PUBMED Abstract]
106. Grimaldi JC, Meeker TC: The t(5;14) chromosomal translocation in a case of acute lymphocytic leukemia joins the interleukin-3 gene to the immunoglobulin heavy chain gene. Blood 73 (8): 2081-5, 1989. [PUBMED Abstract]
107. Meeker TC, Hardy D, Willman C, et al.: Activation of the interleukin-3 gene by chromosome translocation in acute lymphocytic leukemia with eosinophilia. Blood 76 (2): 285-9, 1990. [PUBMED Abstract]
108. Sutton R, Lonergan M, Tapp H, et al.: Two cases of hypereosinophilia and high-risk acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22 (7): 1463-5, 2008. [PUBMED Abstract]
109. Koleilat A, Smadbeck JB, Zepeda-Mendoza CJ, et al.: Characterization of unusual iAMP21 B-lymphoblastic leukemia (iAMP21-ALL) from the Mayo Clinic and Children's Oncology Group. Genes Chromosomes Cancer 61 (12): 710-719, 2022. [PUBMED Abstract]
110. Heerema NA, Carroll AJ, Devidas M, et al.: Intrachromosomal amplification of chromosome 21 is associated with inferior outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia treated in contemporary standard-risk children's oncology group studies: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 31 (27): 3397-402, 2013. [PUBMED Abstract]
111. Moorman AV, Robinson H, Schwab C, et al.: Risk-directed treatment intensification significantly reduces the risk of relapse among children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and intrachromosomal amplification of chromosome 21: a comparison of the MRC ALL97/99 and UKALL2003 trials. J Clin Oncol 31 (27): 3389-96, 2013. [PUBMED Abstract]
112. Harrison CJ, Moorman AV, Schwab C, et al.: An international study of intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21): cytogenetic characterization and outcome. Leukemia 28 (5): 1015-21, 2014. [PUBMED Abstract]
113. Gu Z, Churchman ML, Roberts KG, et al.: PAX5-driven subtypes of B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 51 (2): 296-307, 2019. [PUBMED Abstract]
114. Strehl S, König M, Dworzak MN, et al.: PAX5/ETV6 fusion defines cytogenetic entity dic(9;12)(p13;p13). Leukemia 17 (6): 1121-3, 2003. [PUBMED Abstract]
115. Schwab C, Nebral K, Chilton L, et al.: Intragenic amplification of PAX5: a novel subgroup in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia? Blood Adv 1 (19): 1473-7, 2017.
116. Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al.: A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 10 (2): 125-34, 2009. [PUBMED Abstract]
117. Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al.: Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 360 (5): 470-80, 2009. [PUBMED Abstract]
118. Reshmi SC, Harvey RC, Roberts KG, et al.: Targetable kinase gene fusions in high-risk B-ALL: a study from the Children's Oncology Group. Blood 129 (25): 3352-3361, 2017. [PUBMED Abstract]
119. Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al.: Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (2): 153-66, 2012. [PUBMED Abstract]
120. van der Veer A, Waanders E, Pieters R, et al.: Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 122 (15): 2622-9, 2013. [PUBMED Abstract]
121. Roberts KG, Reshmi SC, Harvey RC, et al.: Genomic and outcome analyses of Ph-like ALL in NCI standard-risk patients: a report from the Children's Oncology Group. Blood 132 (8): 815-824, 2018. [PUBMED Abstract]
122. Roberts KG, Pei D, Campana D, et al.: Outcomes of children with BCR-ABL1–like acute lymphoblastic leukemia treated with risk-directed therapy based on the levels of minimal residual disease. J Clin Oncol 32 (27): 3012-20, 2014. [PUBMED Abstract]
123. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al.: Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (26): 5312-21, 2010. [PUBMED Abstract]
124. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al.: Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (11): 1243-6, 2009. [PUBMED Abstract]
125. Schwab C, Roberts K, Boer JM, et al.: SSBP2-CSF1R is a recurrent fusion in B-lineage acute lymphoblastic leukemia with diverse genetic presentation and variable outcome. Blood 137 (13): 1835-1838, 2021. [PUBMED Abstract]
126. van Outersterp I, Tasian SK, Reichert CEJ, et al.: Tyrosine kinase inhibitor response of ABL-class acute lymphoblastic leukemia: the role of kinase type and SH3 domain. Blood 143 (21): 2178-2189, 2024. [PUBMED Abstract]
127. den Boer ML, Cario G, Moorman AV, et al.: Outcomes of paediatric patients with B-cell acute lymphocytic leukaemia with ABL-class fusion in the pre-tyrosine-kinase inhibitor era: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Haematol 8 (1): e55-e66, 2021. [PUBMED Abstract]
128. Iacobucci I, Li Y, Roberts KG, et al.: Truncating Erythropoietin Receptor Rearrangements in Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell 29 (2): 186-200, 2016. [PUBMED Abstract]
129. Cario G, Zimmermann M, Romey R, et al.: Presence of the P2RY8-CRLF2 rearrangement is associated with a poor prognosis in non-high-risk precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in children treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Blood 115 (26): 5393-7, 2010. [PUBMED Abstract]
130. Ensor HM, Schwab C, Russell LJ, et al.: Demographic, clinical, and outcome features of children with acute lymphoblastic leukemia and CRLF2 deregulation: results from the MRC ALL97 clinical trial. Blood 117 (7): 2129-36, 2011. [PUBMED Abstract]
131. Schmäh J, Fedders B, Panzer-Grümayer R, et al.: Molecular characterization of acute lymphoblastic leukemia with high CRLF2 gene expression in childhood. Pediatr Blood Cancer 64 (10): , 2017. [PUBMED Abstract]
132. Raca G, Abdel-Azim H, Yue F, et al.: Increased Incidence of IKZF1 deletions and IGH-CRLF2 translocations in B-ALL of Hispanic/Latino children-a novel health disparity. Leukemia 35 (8): 2399-2402, 2021. [PUBMED Abstract]
133. Kovach AE, Wengyn M, Vu MH, et al.: IKZF1PLUS alterations contribute to outcome disparities in Hispanic/Latino children with B-lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 71 (7): e30996, 2024. [PUBMED Abstract]
134. Vesely C, Frech C, Eckert C, et al.: Genomic and transcriptional landscape of P2RY8-CRLF2-positive childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 31 (7): 1491-1501, 2017. [PUBMED Abstract]
135. Russell LJ, Jones L, Enshaei A, et al.: Characterisation of the genomic landscape of CRLF2-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 56 (5): 363-372, 2017. [PUBMED Abstract]
136. Potter N, Jones L, Blair H, et al.: Single-cell analysis identifies CRLF2 rearrangements as both early and late events in Down syndrome and non-Down syndrome acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 33 (4): 893-904, 2019. [PUBMED Abstract]
137. Morak M, Attarbaschi A, Fischer S, et al.: Small sizes and indolent evolutionary dynamics challenge the potential role of P2RY8-CRLF2-harboring clones as main relapse-driving force in childhood ALL. Blood 120 (26): 5134-42, 2012. [PUBMED Abstract]
138. Schwab CJ, Chilton L, Morrison H, et al.: Genes commonly deleted in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: association with cytogenetics and clinical features. Haematologica 98 (7): 1081-8, 2013. [PUBMED Abstract]
139. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG, et al.: Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 119 (15): 3512-22, 2012. [PUBMED Abstract]
140. Palmi C, Vendramini E, Silvestri D, et al.: Poor prognosis for P2RY8-CRLF2 fusion but not for CRLF2 over-expression in children with intermediate risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 26 (10): 2245-53, 2012. [PUBMED Abstract]
141. Clappier E, Grardel N, Bakkus M, et al.: IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishes patients benefiting from pulses during maintenance therapy: results of the EORTC Children's Leukemia Group study 58951. Leukemia 29 (11): 2154-61, 2015. [PUBMED Abstract]
142. Srinivasan S, Ramanathan S, Kumar S, et al.: Prevalence and prognostic significance of IKZF1 deletion in paediatric acute lymphoblastic leukemia: A systematic review and meta-analysis. Ann Hematol 102 (8): 2165-2179, 2023. [PUBMED Abstract]
143. Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al.: Outcome in children with Down's syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 26 (10): 2204-11, 2012. [PUBMED Abstract]
144. Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al.: Prognostic value of genetic alterations in children with first bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27 (2): 295-304, 2013. [PUBMED Abstract]
145. Feng J, Tang Y: Prognostic significance of IKZF1 alteration status in pediatric B-lineage acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Leuk Lymphoma 54 (4): 889-91, 2013. [PUBMED Abstract]
146. Dörge P, Meissner B, Zimmermann M, et al.: IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Haematologica 98 (3): 428-32, 2013. [PUBMED Abstract]
147. Olsson L, Castor A, Behrendtz M, et al.: Deletions of IKZF1 and SPRED1 are associated with poor prognosis in a population-based series of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1992 and 2011. Leukemia 28 (2): 302-10, 2014. [PUBMED Abstract]
148. Boer JM, van der Veer A, Rizopoulos D, et al.: Prognostic value of rare IKZF1 deletion in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: an international collaborative study. Leukemia 30 (1): 32-8, 2016. [PUBMED Abstract]
149. Tran TH, Harris MH, Nguyen JV, et al.: Prognostic impact of kinase-activating fusions and IKZF1 deletions in pediatric high-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv 2 (5): 529-533, 2018. [PUBMED Abstract]
150. Vrooman LM, Blonquist TM, Harris MH, et al.: Refining risk classification in childhood B acute lymphoblastic leukemia: results of DFCI ALL Consortium Protocol 05-001. Blood Adv 2 (12): 1449-1458, 2018. [PUBMED Abstract]
151. Öfverholm I, Rezayee F, Heyman M, et al.: The prognostic impact of IKZF1 deletions and UKALL genetic classifiers in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia treated according to NOPHO 2008 protocols. Br J Haematol 202 (2): 384-392, 2023. [PUBMED Abstract]
152. van der Veer A, Zaliova M, Mottadelli F, et al.: IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1-positive childhood ALL. Blood 123 (11): 1691-8, 2014. [PUBMED Abstract]
153. Stanulla M, Dagdan E, Zaliova M, et al.: IKZF1plus Defines a New Minimal Residual Disease-Dependent Very-Poor Prognostic Profile in Pediatric B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 36 (12): 1240-1249, 2018. [PUBMED Abstract]
154. Mangum DS, Meyer JA, Mason CC, et al.: Association of Combined Focal 22q11.22 Deletion and IKZF1 Alterations With Outcomes in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA Oncol 7 (10): 1521-1528, 2021. [PUBMED Abstract]
155. Yeoh AEJ, Lu Y, Chin WHN, et al.: Intensifying Treatment of Childhood B-Lymphoblastic Leukemia With IKZF1 Deletion Reduces Relapse and Improves Overall Survival: Results of Malaysia-Singapore ALL 2010 Study. J Clin Oncol 36 (26): 2726-2735, 2018. [PUBMED Abstract]
156. Pieters R, de Groot-Kruseman H, Fiocco M, et al.: Improved Outcome for ALL by Prolonging Therapy for IKZF1 Deletion and Decreasing Therapy for Other Risk Groups. J Clin Oncol 41 (25): 4130-4142, 2023. [PUBMED Abstract]
157. Herbrueggen H, Mueller S, Rohde J, et al.: Treatment and outcome of IG-MYC+ neoplasms with precursor B-cell phenotype in childhood and adolescence. Leukemia 34 (3): 942-946, 2020. [PUBMED Abstract]
158. Sakaguchi K, Imamura T, Ishimaru S, et al.: Nationwide study of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with chromosome 8q24/MYC rearrangement in Japan. Pediatr Blood Cancer 67 (7): e28341, 2020. [PUBMED Abstract]
159. Bomken S, Enshaei A, Schwalbe EC, et al.: Molecular characterization and clinical outcome of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with IG-MYC rearrangement. Haematologica 108 (3): 717-731, 2023. [PUBMED Abstract]
160. Liu Y, Easton J, Shao Y, et al.: The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 49 (8): 1211-1218, 2017. [PUBMED Abstract]
161. Armstrong SA, Look AT: Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (26): 6306-15, 2005. [PUBMED Abstract]
162. Karrman K, Forestier E, Heyman M, et al.: Clinical and cytogenetic features of a population-based consecutive series of 285 pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemias: rare T-cell receptor gene rearrangements are associated with poor outcome. Genes Chromosomes Cancer 48 (9): 795-805, 2009. [PUBMED Abstract]
163. Mansour MR, Abraham BJ, Anders L, et al.: Oncogene regulation. An oncogenic super-enhancer formed through somatic mutation of a noncoding intergenic element. Science 346 (6215): 1373-7, 2014. [PUBMED Abstract]
164. Steimlé T, Dourthe ME, Alcantara M, et al.: Clinico-biological features of T-cell acute lymphoblastic leukemia with fusion proteins. Blood Cancer J 12 (1): 14, 2022. [PUBMED Abstract]
165. Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al.: Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 306 (5694): 269-71, 2004. [PUBMED Abstract]
166. Gallo Llorente L, Luther H, Schneppenheim R, et al.: Identification of novel NOTCH1 mutations: increasing our knowledge of the NOTCH signaling pathway. Pediatr Blood Cancer 61 (5): 788-96, 2014. [PUBMED Abstract]
167. Burns MA, Place AE, Stevenson KE, et al.: Identification of prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: Results from DFCI ALL Consortium Protocols 05-001 and 11-001. Pediatr Blood Cancer 68 (1): e28719, 2021. [PUBMED Abstract]
168. Petit A, Trinquand A, Chevret S, et al.: Oncogenetic mutations combined with MRD improve outcome prediction in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 131 (3): 289-300, 2018. [PUBMED Abstract]
169. Trinquand A, Tanguy-Schmidt A, Ben Abdelali R, et al.: Toward a NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN-based oncogenetic risk classification of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Group for Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia study. J Clin Oncol 31 (34): 4333-42, 2013. [PUBMED Abstract]
170. Bergeron J, Clappier E, Radford I, et al.: Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Blood 110 (7): 2324-30, 2007. [PUBMED Abstract]
171. van Grotel M, Meijerink JP, Beverloo HB, et al.: The outcome of molecular-cytogenetic subgroups in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of patients treated according to DCOG or COALL protocols. Haematologica 91 (9): 1212-21, 2006. [PUBMED Abstract]
172. Cavé H, Suciu S, Preudhomme C, et al.: Clinical significance of HOX11L2 expression linked to t(5;14)(q35;q32), of HOX11 expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell malignancies: results of EORTC studies 58881 and 58951. Blood 103 (2): 442-50, 2004. [PUBMED Abstract]
173. Baak U, Gökbuget N, Orawa H, et al.: Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia 22 (6): 1154-60, 2008. [PUBMED Abstract]
174. Ferrando AA, Neuberg DS, Dodge RK, et al.: Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 363 (9408): 535-6, 2004. [PUBMED Abstract]
175. Burmeister T, Gökbuget N, Reinhardt R, et al.: NUP214-ABL1 in adult T-ALL: the GMALL study group experience. Blood 108 (10): 3556-9, 2006. [PUBMED Abstract]
176. Graux C, Stevens-Kroef M, Lafage M, et al.: Heterogeneous patterns of amplification of the NUP214-ABL1 fusion gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23 (1): 125-33, 2009. [PUBMED Abstract]
177. Hagemeijer A, Graux C: ABL1 rearrangements in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 49 (4): 299-308, 2010. [PUBMED Abstract]
178. Quintás-Cardama A, Tong W, Manshouri T, et al.: Activity of tyrosine kinase inhibitors against human NUP214-ABL1-positive T cell malignancies. Leukemia 22 (6): 1117-24, 2008. [PUBMED Abstract]
179. Clarke S, O'Reilly J, Romeo G, et al.: NUP214-ABL1 positive T-cell acute lymphoblastic leukemia patient shows an initial favorable response to imatinib therapy post relapse. Leuk Res 35 (7): e131-3, 2011. [PUBMED Abstract]
180. Deenik W, Beverloo HB, van der Poel-van de Luytgaarde SC, et al.: Rapid complete cytogenetic remission after upfront dasatinib monotherapy in a patient with a NUP214-ABL1-positive T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23 (3): 627-9, 2009. [PUBMED Abstract]
181. Crombet O, Lastrapes K, Zieske A, et al.: Complete morphologic and molecular remission after introduction of dasatinib in the treatment of a pediatric patient with t-cell acute lymphoblastic leukemia and ABL1 amplification. Pediatr Blood Cancer 59 (2): 333-4, 2012. [PUBMED Abstract]
182. Seki M, Kimura S, Isobe T, et al.: Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 49 (8): 1274-1281, 2017. [PUBMED Abstract]
183. Nagel S, Scherr M, Kel A, et al.: Activation of TLX3 and NKX2-5 in t(5;14)(q35;q32) T-cell acute lymphoblastic leukemia by remote 3'-BCL11B enhancers and coregulation by PU.1 and HMGA1. Cancer Res 67 (4): 1461-71, 2007. [PUBMED Abstract]
184. Gutierrez A, Kentsis A, Sanda T, et al.: The BCL11B tumor suppressor is mutated across the major molecular subtypes of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 118 (15): 4169-73, 2011. [PUBMED Abstract]
185. Ceppi F, Gotti G, Möricke A, et al.: Near-tetraploid T-cell acute lymphoblastic leukaemia in childhood: Results of the AIEOP-BFM ALL studies. Eur J Cancer 175: 120-124, 2022. [PUBMED Abstract]
186. Zhang J, Ding L, Holmfeldt L, et al.: The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature 481 (7380): 157-63, 2012. [PUBMED Abstract]
187. Gutierrez A, Dahlberg SE, Neuberg DS, et al.: Absence of biallelic TCRgamma deletion predicts early treatment failure in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3816-23, 2010. [PUBMED Abstract]
188. Yang YL, Hsiao CC, Chen HY, et al.: Absence of biallelic TCRγ deletion predicts induction failure and poorer outcomes in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 58 (6): 846-51, 2012. [PUBMED Abstract]
189. Montefiori LE, Bendig S, Gu Z, et al.: Enhancer Hijacking Drives Oncogenic BCL11B Expression in Lineage-Ambiguous Stem Cell Leukemia. Cancer Discov 11 (11): 2846-2867, 2021. [PUBMED Abstract]
190. Di Giacomo D, La Starza R, Gorello P, et al.: 14q32 rearrangements deregulating BCL11B mark a distinct subgroup of T-lymphoid and myeloid immature acute leukemia. Blood 138 (9): 773-784, 2021. [PUBMED Abstract]
191. Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009. [PUBMED Abstract]
192. Borowitz MJ, Béné MC, Harris NL, et al.: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 179-87.
193. Davies SM, Bhatia S, Ross JA, et al.: Glutathione S-transferase genotypes, genetic susceptibility, and outcome of therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (1): 67-71, 2002. [PUBMED Abstract]
194. Krajinovic M, Costea I, Chiasson S: Polymorphism of the thymidylate synthase gene and outcome of acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 359 (9311): 1033-4, 2002. [PUBMED Abstract]
195. Krajinovic M, Lemieux-Blanchard E, Chiasson S, et al.: Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 4 (1): 66-72, 2004. [PUBMED Abstract]
196. Schmiegelow K, Forestier E, Kristinsson J, et al.: Thiopurine methyltransferase activity is related to the risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Leukemia 23 (3): 557-64, 2009. [PUBMED Abstract]
197. Relling MV, Hancock ML, Boyett JM, et al.: Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood 93 (9): 2817-23, 1999. [PUBMED Abstract]
198. Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, et al.: Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 293 (12): 1485-9, 2005. [PUBMED Abstract]
199. Yang JJ, Landier W, Yang W, et al.: Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 33 (11): 1235-42, 2015. [PUBMED Abstract]
200. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, et al.: Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 91 (23): 2001-8, 1999. [PUBMED Abstract]
201. Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, et al.: NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet 48 (4): 367-73, 2016. [PUBMED Abstract]
202. Tanaka Y, Kato M, Hasegawa D, et al.: Susceptibility to 6-MP toxicity conferred by a NUDT15 variant in Japanese children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 171 (1): 109-15, 2015. [PUBMED Abstract]
203. Diouf B, Crews KR, Lew G, et al.: Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. JAMA 313 (8): 815-23, 2015. [PUBMED Abstract]
204. Yang JJ, Cheng C, Yang W, et al.: Genome-wide interrogation of germline genetic variation associated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 301 (4): 393-403, 2009. [PUBMED Abstract]
205. Gregers J, Christensen IJ, Dalhoff K, et al.: The association of reduced folate carrier 80G>A polymorphism to outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia interacts with chromosome 21 copy number. Blood 115 (23): 4671-7, 2010. [PUBMED Abstract]
206. Radtke S, Zolk O, Renner B, et al.: Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 121 (26): 5145-53, 2013. [PUBMED Abstract]
207. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998. [PUBMED Abstract]
208. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al.: Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 28 (16): 2674-81, 2010. [PUBMED Abstract]
209. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28 (16): 2682-9, 2010. [PUBMED Abstract]
210. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al.: Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 116 (3): 354-65, 2010. [PUBMED Abstract]
211. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 120 (16): 3187-205, 2012. [PUBMED Abstract]
212. Brown P, McIntyre E, Rau R, et al.: The incidence and clinical significance of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood 110 (3): 979-85, 2007. [PUBMED Abstract]
213. Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, et al.: Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia 23 (2): 262-70, 2009. [PUBMED Abstract]
214. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 113 (26): 6558-66, 2009. [PUBMED Abstract]
215. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006. [PUBMED Abstract]
216. Tarlock K, Meshinchi S: Pediatric acute myeloid leukemia: biology and therapeutic implications of genomic variants. Pediatr Clin North Am 62 (1): 75-93, 2015. [PUBMED Abstract]
217. Bolouri H, Farrar JE, Triche T, et al.: The molecular landscape of pediatric acute myeloid leukemia reveals recurrent structural alterations and age-specific mutational interactions. Nat Med 24 (1): 103-112, 2018. [PUBMED Abstract]
218. Zarnegar-Lumley S, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Characteristics and prognostic impact of IDH mutations in AML: a COG, SWOG, and ECOG analysis. Blood Adv 7 (19): 5941-5953, 2023. [PUBMED Abstract]
219. Farrar JE, Schuback HL, Ries RE, et al.: Genomic Profiling of Pediatric Acute Myeloid Leukemia Reveals a Changing Mutational Landscape from Disease Diagnosis to Relapse. Cancer Res 76 (8): 2197-205, 2016. [PUBMED Abstract]
220. Pfister SM, Reyes-Múgica M, Chan JKC, et al.: A Summary of the Inaugural WHO Classification of Pediatric Tumors: Transitioning from the Optical into the Molecular Era. Cancer Discov 12 (2): 331-355, 2022. [PUBMED Abstract]
221. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36 (7): 1703-1719, 2022. [PUBMED Abstract]
222. Klein K, Kaspers G, Harrison CJ, et al.: Clinical Impact of Additional Cytogenetic Aberrations, cKIT and RAS Mutations, and Treatment Elements in Pediatric t(8;21)-AML: Results From an International Retrospective Study by the International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. J Clin Oncol 33 (36): 4247-58, 2015. [PUBMED Abstract]
223. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999. [PUBMED Abstract]
224. Raimondi SC, Chang MN, Ravindranath Y, et al.: Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 94 (11): 3707-16, 1999. [PUBMED Abstract]
225. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al.: Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down's syndrome: results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 122 (2): 217-25, 2003. [PUBMED Abstract]
226. Duployez N, Marceau-Renaut A, Boissel N, et al.: Comprehensive mutational profiling of core binding factor acute myeloid leukemia. Blood 127 (20): 2451-9, 2016. [PUBMED Abstract]
227. Faber ZJ, Chen X, Gedman AL, et al.: The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias. Nat Genet 48 (12): 1551-1556, 2016. [PUBMED Abstract]
228. Chen W, Xie H, Wang H, et al.: Prognostic Significance of KIT Mutations in Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 11 (1): e0146614, 2016. [PUBMED Abstract]
229. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al.: Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia 22 (2): 303-7, 2008. [PUBMED Abstract]
230. Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, et al.: Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (9): 1536-42, 2005. [PUBMED Abstract]
231. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood 115 (12): 2372-9, 2010. [PUBMED Abstract]
232. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al.: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107 (5): 1806-9, 2006. [PUBMED Abstract]
233. Manara E, Bisio V, Masetti R, et al.: Core-binding factor acute myeloid leukemia in pediatric patients enrolled in the AIEOP AML 2002/01 trial: screening and prognostic impact of c-KIT mutations. Leukemia 28 (5): 1132-4, 2014. [PUBMED Abstract]
234. Chen X, Dou H, Wang X, et al.: KIT mutations correlate with adverse survival in children with core-binding factor acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 59 (4): 829-836, 2018. [PUBMED Abstract]
235. Tokumasu M, Murata C, Shimada A, et al.: Adverse prognostic impact of KIT mutations in childhood CBF-AML: the results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. Leukemia 29 (12): 2438-41, 2015. [PUBMED Abstract]
236. Tarlock K, Alonzo TA, Wang YC, et al.: Functional Properties of KIT Mutations Are Associated with Differential Clinical Outcomes and Response to Targeted Therapeutics in CBF Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 25 (16): 5038-5048, 2019. [PUBMED Abstract]
237. Srinivasan S, Dhamne C, Patkar N, et al.: KIT exon 17 mutations are predictive of inferior outcome in pediatric acute myeloid leukemia with RUNX1::RUNX1T1. Pediatr Blood Cancer 71 (2): e30791, 2024. [PUBMED Abstract]
238. Jahn N, Agrawal M, Bullinger L, et al.: Incidence and prognostic impact of ASXL2 mutations in adult acute myeloid leukemia patients with t(8;21)(q22;q22): a study of the German-Austrian AML Study Group. Leukemia 31 (4): 1012-1015, 2017. [PUBMED Abstract]
239. Yamato G, Shiba N, Yoshida K, et al.: ASXL2 mutations are frequently found in pediatric AML patients with t(8;21)/ RUNX1-RUNX1T1 and associated with a better prognosis. Genes Chromosomes Cancer 56 (5): 382-393, 2017. [PUBMED Abstract]
240. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al.: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106 (12): 3740-6, 2005. [PUBMED Abstract]
241. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al.: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106 (12): 3747-54, 2005. [PUBMED Abstract]
242. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al.: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106 (12): 3733-9, 2005. [PUBMED Abstract]
243. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 352 (3): 254-66, 2005. [PUBMED Abstract]
244. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al.: Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 358 (18): 1909-18, 2008. [PUBMED Abstract]
245. Gale RE, Green C, Allen C, et al.: The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 111 (5): 2776-84, 2008. [PUBMED Abstract]
246. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al.: Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood 106 (4): 1419-22, 2005. [PUBMED Abstract]
247. Balgobind BV, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (10): 1478-87, 2011. [PUBMED Abstract]
248. Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al.: Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 118 (22): 5905-13, 2011. [PUBMED Abstract]
249. Tawana K, Wang J, Renneville A, et al.: Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. Blood 126 (10): 1214-23, 2015. [PUBMED Abstract]
250. Tarlock K, Lamble AJ, Wang YC, et al.: CEBPA-bZip mutations are associated with favorable prognosis in de novo AML: a report from the Children's Oncology Group. Blood 138 (13): 1137-1147, 2021. [PUBMED Abstract]
251. Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al.: Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 26 (31): 5078-87, 2008. [PUBMED Abstract]
252. Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, et al.: Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 113 (13): 3088-91, 2009. [PUBMED Abstract]
253. Dufour A, Schneider F, Metzeler KH, et al.: Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol 28 (4): 570-7, 2010. [PUBMED Abstract]
254. Taskesen E, Bullinger L, Corbacioglu A, et al.: Prognostic impact, concurrent genetic mutations, and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity. Blood 117 (8): 2469-75, 2011. [PUBMED Abstract]
255. Fasan A, Haferlach C, Alpermann T, et al.: The role of different genetic subtypes of CEBPA mutated AML. Leukemia 28 (4): 794-803, 2014. [PUBMED Abstract]
256. Wakita S, Sakaguchi M, Oh I, et al.: Prognostic impact of CEBPA bZIP domain mutation in acute myeloid leukemia. Blood Adv 6 (1): 238-247, 2022. [PUBMED Abstract]
257. Taube F, Georgi JA, Kramer M, et al.: CEBPA mutations in 4708 patients with acute myeloid leukemia: differential impact of bZIP and TAD mutations on outcome. Blood 139 (1): 87-103, 2022. [PUBMED Abstract]
258. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (3): 384-92, 2011. [PUBMED Abstract]
259. Tarlock K, Alonzo T, Wang YC, et al.: Prognostic impact of CSF3R mutations in favorable risk childhood acute myeloid leukemia. Blood 135 (18): 1603-1606, 2020. [PUBMED Abstract]
260. Tawana K, Rio-Machin A, Preudhomme C, et al.: Familial CEBPA-mutated acute myeloid leukemia. Semin Hematol 54 (2): 87-93, 2017. [PUBMED Abstract]
261. Pui CH, Relling MV, Rivera GK, et al.: Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. Leukemia 9 (12): 1990-6, 1995. [PUBMED Abstract]
262. Inaba H, Zhou Y, Abla O, et al.: Heterogeneous cytogenetic subgroups and outcomes in childhood acute megakaryoblastic leukemia: a retrospective international study. Blood 126 (13): 1575-84, 2015. [PUBMED Abstract]
263. de Rooij JD, Branstetter C, Ma J, et al.: Pediatric non-Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia is characterized by distinct genomic subsets with varying outcomes. Nat Genet 49 (3): 451-456, 2017. [PUBMED Abstract]
264. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 114 (12): 2489-96, 2009. [PUBMED Abstract]
265. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al.: Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23)--a laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 792-800, 1998. [PUBMED Abstract]
266. Pollard JA, Guest E, Alonzo TA, et al.: Gemtuzumab Ozogamicin Improves Event-Free Survival and Reduces Relapse in Pediatric KMT2A-Rearranged AML: Results From the Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. J Clin Oncol 39 (28): 3149-3160, 2021. [PUBMED Abstract]
267. van Weelderen RE, Klein K, Harrison CJ, et al.: Measurable Residual Disease and Fusion Partner Independently Predict Survival and Relapse Risk in Childhood KMT2A-Rearranged Acute Myeloid Leukemia: A Study by the International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. J Clin Oncol 41 (16): 2963-2974, 2023. [PUBMED Abstract]
268. Gröschel S, Sanders MA, Hoogenboezem R, et al.: A single oncogenic enhancer rearrangement causes concomitant EVI1 and GATA2 deregulation in leukemia. Cell 157 (2): 369-81, 2014. [PUBMED Abstract]
269. Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, et al.: A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. Cancer Cell 25 (4): 415-27, 2014. [PUBMED Abstract]
270. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD: Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 18 (2): 115-36, 2004. [PUBMED Abstract]
271. Lugthart S, Gröschel S, Beverloo HB, et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3890-8, 2010. [PUBMED Abstract]
272. Balgobind BV, Lugthart S, Hollink IH, et al.: EVI1 overexpression in distinct subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 24 (5): 942-9, 2010. [PUBMED Abstract]
273. Elsherif M, Hammad M, Hafez H, et al.: MECOM gene overexpression in pediatric patients with acute myeloid leukemia. Acta Oncol 61 (4): 516-522, 2022. [PUBMED Abstract]
274. Baldazzi C, Luatti S, Zuffa E, et al.: Complex chromosomal rearrangements leading to MECOM overexpression are recurrent in myeloid malignancies with various 3q abnormalities. Genes Chromosomes Cancer 55 (4): 375-88, 2016. [PUBMED Abstract]
275. Lim G, Choi JR, Kim MJ, et al.: Detection of t(3;5) and NPM1/MLF1 rearrangement in an elderly patient with acute myeloid leukemia: clinical and laboratory study with review of the literature. Cancer Genet Cytogenet 199 (2): 101-9, 2010. [PUBMED Abstract]
276. Dumézy F, Renneville A, Mayeur-Rousse C, et al.: Acute myeloid leukemia with translocation t(3;5): new molecular insights. Haematologica 98 (4): e52-4, 2013. [PUBMED Abstract]
277. Ageberg M, Drott K, Olofsson T, et al.: Identification of a novel and myeloid specific role of the leukemia-associated fusion protein DEK-NUP214 leading to increased protein synthesis. Genes Chromosomes Cancer 47 (4): 276-87, 2008. [PUBMED Abstract]
278. Shiba N, Ichikawa H, Taki T, et al.: NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 52 (7): 683-93, 2013. [PUBMED Abstract]
279. Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al.: A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare 'poor prognosis' myeloid malignancies. Leukemia 20 (7): 1295-7, 2006. [PUBMED Abstract]
280. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997. [PUBMED Abstract]
281. Sandahl JD, Coenen EA, Forestier E, et al.: t(6;9)(p22;q34)/DEK-NUP214-rearranged pediatric myeloid leukemia: an international study of 62 patients. Haematologica 99 (5): 865-72, 2014. [PUBMED Abstract]
282. Tarlock K, Alonzo TA, Moraleda PP, et al.: Acute myeloid leukaemia (AML) with t(6;9)(p23;q34) is associated with poor outcome in childhood AML regardless of FLT3-ITD status: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 166 (2): 254-9, 2014. [PUBMED Abstract]
283. Lamble AJ, Hagiwara K, Gerbing RB, et al.: CREBBP alterations are associated with a poor prognosis in de novo AML. Blood 141 (17): 2156-2159, 2023. [PUBMED Abstract]
284. Coenen EA, Zwaan CM, Reinhardt D, et al.: Pediatric acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13), a distinct clinical and biological entity: a collaborative study by the International-Berlin-Frankfurt-Munster AML-study group. Blood 122 (15): 2704-13, 2013. [PUBMED Abstract]
285. Wong KF, Yuen HL, Siu LL, et al.: t(8;16)(p11;p13) predisposes to a transient but potentially recurring neonatal leukemia. Hum Pathol 39 (11): 1702-7, 2008. [PUBMED Abstract]
286. Wu X, Sulavik D, Roulston D, et al.: Spontaneous remission of congenital acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;13). Pediatr Blood Cancer 56 (2): 331-2, 2011. [PUBMED Abstract]
287. Terui K, Sato T, Sasaki S, et al.: Two novel variants of MOZ-CBP fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1;16;8)(p13;p13;p11), a new variant of t(8;16)(p11;p13). Haematologica 93 (10): 1591-3, 2008. [PUBMED Abstract]
288. Noort S, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prognostic impact of t(16;21)(p11;q22) and t(16;21)(q24;q22) in pediatric AML: a retrospective study by the I-BFM Study Group. Blood 132 (15): 1584-1592, 2018. [PUBMED Abstract]
289. Gruber TA, Larson Gedman A, Zhang J, et al.: An Inv(16)(p13.3q24.3)-encoded CBFA2T3-GLIS2 fusion protein defines an aggressive subtype of pediatric acute megakaryoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (5): 683-97, 2012. [PUBMED Abstract]
290. Thiollier C, Lopez CK, Gerby B, et al.: Characterization of novel genomic alterations and therapeutic approaches using acute megakaryoblastic leukemia xenograft models. J Exp Med 209 (11): 2017-31, 2012. [PUBMED Abstract]
291. de Rooij JD, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/JARID1A is a novel recurrent abnormality in pediatric acute megakaryoblastic leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Leukemia 27 (12): 2280-8, 2013. [PUBMED Abstract]
292. Masetti R, Pigazzi M, Togni M, et al.: CBFA2T3-GLIS2 fusion transcript is a novel common feature in pediatric, cytogenetically normal AML, not restricted to FAB M7 subtype. Blood 121 (17): 3469-72, 2013. [PUBMED Abstract]
293. Masetti R, Rondelli R, Fagioli F, et al.: Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children. Haematologica 99 (8): e127-9, 2014. [PUBMED Abstract]
294. de Rooij JD, Masetti R, van den Heuvel-Eibrink MM, et al.: Recurrent abnormalities can be used for risk group stratification in pediatric AMKL: a retrospective intergroup study. Blood 127 (26): 3424-30, 2016. [PUBMED Abstract]
295. Hara Y, Shiba N, Ohki K, et al.: Prognostic impact of specific molecular profiles in pediatric acute megakaryoblastic leukemia in non-Down syndrome. Genes Chromosomes Cancer 56 (5): 394-404, 2017. [PUBMED Abstract]
296. Chisholm KM, Smith J, Heerema-McKenney AE, et al.: Pathologic, cytogenetic, and molecular features of acute myeloid leukemia with megakaryocytic differentiation: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 70 (5): e30251, 2023. [PUBMED Abstract]
297. Eidenschink Brodersen L, Alonzo TA, Menssen AJ, et al.: A recurrent immunophenotype at diagnosis independently identifies high-risk pediatric acute myeloid leukemia: a report from Children's Oncology Group. Leukemia 30 (10): 2077-2080, 2016. [PUBMED Abstract]
298. Pardo LM, Voigt AP, Alonzo TA, et al.: Deciphering the Significance of CD56 Expression in Pediatric Acute Myeloid Leukemia: A Report from the Children's Oncology Group. Cytometry B Clin Cytom 98 (1): 52-56, 2020. [PUBMED Abstract]
299. Smith JL, Ries RE, Hylkema T, et al.: Comprehensive Transcriptome Profiling of Cryptic CBFA2T3-GLIS2 Fusion-Positive AML Defines Novel Therapeutic Options: A COG and TARGET Pediatric AML Study. Clin Cancer Res 26 (3): 726-737, 2020. [PUBMED Abstract]
300. Tang T, Le Q, Castro S, et al.: Targeting FOLR1 in high-risk CBF2AT3-GLIS2 pediatric AML with STRO-002 FOLR1-antibody-drug conjugate. Blood Adv 6 (22): 5933-5937, 2022. [PUBMED Abstract]
301. Le Q, Hadland B, Smith JL, et al.: CBFA2T3-GLIS2 model of pediatric acute megakaryoblastic leukemia identifies FOLR1 as a CAR T cell target. J Clin Invest 132 (22): , 2022. [PUBMED Abstract]
302. Takeda A, Yaseen NR: Nucleoporins and nucleocytoplasmic transport in hematologic malignancies. Semin Cancer Biol 27: 3-10, 2014. [PUBMED Abstract]
303. Bertrums EJM, Smith JL, Harmon L, et al.: Comprehensive molecular and clinical characterization of NUP98 fusions in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 108 (8): 2044-2058, 2023. [PUBMED Abstract]
304. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood 118 (13): 3645-56, 2011. [PUBMED Abstract]
305. Ostronoff F, Othus M, Gerbing RB, et al.: NUP98/NSD1 and FLT3/ITD coexpression is more prevalent in younger AML patients and leads to induction failure: a COG and SWOG report. Blood 124 (15): 2400-7, 2014. [PUBMED Abstract]
306. Panarello C, Rosanda C, Morerio C: Cryptic translocation t(5;11)(q35;p15.5) with involvement of the NSD1 and NUP98 genes without 5q deletion in childhood acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 35 (3): 277-81, 2002. [PUBMED Abstract]
307. Struski S, Lagarde S, Bories P, et al.: NUP98 is rearranged in 3.8% of pediatric AML forming a clinical and molecular homogenous group with a poor prognosis. Leukemia 31 (3): 565-572, 2017. [PUBMED Abstract]
308. Cerveira N, Correia C, Dória S, et al.: Frequency of NUP98-NSD1 fusion transcript in childhood acute myeloid leukaemia. Leukemia 17 (11): 2244-7, 2003. [PUBMED Abstract]
309. McNeer NA, Philip J, Geiger H, et al.: Genetic mechanisms of primary chemotherapy resistance in pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 33 (8): 1934-1943, 2019. [PUBMED Abstract]
310. van Zutven LJ, Onen E, Velthuizen SC, et al.: Identification of NUP98 abnormalities in acute leukemia: JARID1A (12p13) as a new partner gene. Genes Chromosomes Cancer 45 (5): 437-46, 2006. [PUBMED Abstract]
311. Noort S, Wander P, Alonzo TA, et al.: The clinical and biological characteristics of NUP98-KDM5A in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 106 (2): 630-634, 2021. [PUBMED Abstract]
312. Espersen ADL, Noren-Nyström U, Abrahamsson J, et al.: Acute myeloid leukemia (AML) with t(7;12)(q36;p13) is associated with infancy and trisomy 19: Data from Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO-AML) and review of the literature. Genes Chromosomes Cancer 57 (7): 359-365, 2018. [PUBMED Abstract]
313. von Bergh AR, van Drunen E, van Wering ER, et al.: High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer 45 (8): 731-9, 2006. [PUBMED Abstract]
314. Tosi S, Harbott J, Teigler-Schlegel A, et al.: t(7;12)(q36;p13), a new recurrent translocation involving ETV6 in infant leukemia. Genes Chromosomes Cancer 29 (4): 325-32, 2000. [PUBMED Abstract]
315. Slater RM, von Drunen E, Kroes WG, et al.: t(7;12)(q36;p13) and t(7;12)(q32;p13)--translocations involving ETV6 in children 18 months of age or younger with myeloid disorders. Leukemia 15 (6): 915-20, 2001. [PUBMED Abstract]
316. Park J, Kim M, Lim J, et al.: Three-way complex translocations in infant acute myeloid leukemia with t(7;12)(q36;p13): the incidence and correlation of a HLXB9 overexpression. Cancer Genet Cytogenet 191 (2): 102-5, 2009. [PUBMED Abstract]
317. de Rooij J, Beuling E, Fornerod M, et al.: ETV6 Aberrations Are a Recurrent Event in Pediatric Acute Myeloid Leukemia with Poor Clinical Outcome. [Abstract] Blood 124 (21): 1012, 2014. Also available online. Last accessed January 25, 2024.
318. Helton HL, Ries RE, Alonzo TA, et al.: Clinically Significant Mutations, Deletions and Translocations Involving ETV6 Identified by Whole Genome and Whole Exome Sequencing; Report From NCI/COG Target AML Initiative. [Abstract] Blood 120 (21): 125, 2012. Also available online. Last accessed January 25, 2024.
319. Papadopoulou V, Schoumans J, Scarpelli I, et al.: Description of an Institutional Cohort of Myeloid Neoplasms Carrying ETV6-Locus Deletions or ETV6 Rearrangements. Acta Haematol 146 (5): 401-407, 2023. [PUBMED Abstract]
320. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Outcome of pediatric patients with acute myeloid leukemia (AML) and -5/5q- abnormalities from five pediatric AML treatment protocols: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 60 (12): 2073-8, 2013. [PUBMED Abstract]
321. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998. [PUBMED Abstract]
322. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, et al.: Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 109 (11): 4641-7, 2007. [PUBMED Abstract]
323. Rasche M, von Neuhoff C, Dworzak M, et al.: Genotype-outcome correlations in pediatric AML: the impact of a monosomal karyotype in trial AML-BFM 2004. Leukemia 31 (12): 2807-2814, 2017. [PUBMED Abstract]
324. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014. [PUBMED Abstract]
325. Abla O, Ries RE, Triche T, et al.: Structural variants involving MLLT10 fusion are associated with adverse outcomes in pediatric acute myeloid leukemia. Blood Adv 8 (8): 2005-2017, 2024. [PUBMED Abstract]
326. Mark C, Meshinchi S, Joyce B, et al.: Treatment outcomes of childhood PICALM::MLLT10 acute leukaemias. Br J Haematol 204 (2): 576-584, 2024. [PUBMED Abstract]
327. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al.: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66, 2002. [PUBMED Abstract]
328. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al.: Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 99 (12): 4326-35, 2002. [PUBMED Abstract]
329. Iwai T, Yokota S, Nakao M, et al.: Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children's Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia 13 (1): 38-43, 1999. [PUBMED Abstract]
330. Meshinchi S, Stirewalt DL, Alonzo TA, et al.: Activating mutations of RTK/ras signal transduction pathway in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 102 (4): 1474-9, 2003. [PUBMED Abstract]
331. Zwaan CM, Meshinchi S, Radich JP, et al.: FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 102 (7): 2387-94, 2003. [PUBMED Abstract]
332. Voigt AP, Brodersen LE, Alonzo TA, et al.: Phenotype in combination with genotype improves outcome prediction in acute myeloid leukemia: a report from Children's Oncology Group protocol AAML0531. Haematologica 102 (12): 2058-2068, 2017. [PUBMED Abstract]
333. Berman JN, Gerbing RB, Alonzo TA, et al.: Prevalence and clinical implications of NRAS mutations in childhood AML: a report from the Children's Oncology Group. Leukemia 25 (6): 1039-42, 2011. [PUBMED Abstract]
334. Kühn MW, Radtke I, Bullinger L, et al.: High-resolution genomic profiling of adult and pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia reveals new recurrent genomic alterations. Blood 119 (10): e67-75, 2012. [PUBMED Abstract]
335. Lion T, Haas OA: Acute megakaryocytic leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 11 (1-2): 15-20, 1993. [PUBMED Abstract]
336. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003. [PUBMED Abstract]
337. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001. [PUBMED Abstract]
338. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001. [PUBMED Abstract]
339. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000. [PUBMED Abstract]
340. Hammer ASB, Juul-Dam KL, Sandahl JD, et al.: Hypodiploidy has unfavorable impact on survival in pediatric acute myeloid leukemia: an I-BFM Study Group collaboration. Blood Adv 7 (6): 1045-1055, 2023. [PUBMED Abstract]
341. Umeda M, Ma J, Huang BJ, et al.: Integrated Genomic Analysis Identifies UBTF Tandem Duplications as a Recurrent Lesion in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. Blood Cancer Discov 3 (3): 194-207, 2022. [PUBMED Abstract]
342. Ryland GL, Umeda M, Holmfeldt L, et al.: Description of a novel subtype of acute myeloid leukemia defined by recurrent CBFB insertions. Blood 141 (7): 800-805, 2023. [PUBMED Abstract]
343. Rungjirajittranon T, Siriwannangkul T, Kungwankiattichai S, et al.: Clinical Outcomes of Acute Myeloid Leukemia Patients Harboring the RUNX1 Mutation: Is It Still an Unfavorable Prognosis? A Cohort Study and Meta-Analysis. Cancers (Basel) 14 (21): , 2022. [PUBMED Abstract]
344. Yamato G, Shiba N, Yoshida K, et al.: RUNX1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia are associated with distinct genetic features and an inferior prognosis. Blood 131 (20): 2266-2270, 2018. [PUBMED Abstract]
345. Sendker S, Awada A, Domagalla S, et al.: RUNX1 mutation has no prognostic significance in paediatric AML: a retrospective study of the AML-BFM study group. Leukemia 37 (7): 1435-1443, 2023. [PUBMED Abstract]
346. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4595-602, 2008. [PUBMED Abstract]
347. Virappane P, Gale R, Hills R, et al.: Mutation of the Wilms' tumor 1 gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 26 (33): 5429-35, 2008. [PUBMED Abstract]
348. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al.: Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group. Blood 113 (19): 4505-11, 2009. [PUBMED Abstract]
349. Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al.: Wilms tumor 1 gene mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association. Cancer 115 (16): 3719-27, 2009. [PUBMED Abstract]
350. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al.: Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (5): 702-10, 2010. [PUBMED Abstract]
351. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, et al.: Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 113 (23): 5951-60, 2009. [PUBMED Abstract]
352. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al.: DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363 (25): 2424-33, 2010. [PUBMED Abstract]
353. Yan XJ, Xu J, Gu ZH, et al.: Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet 43 (4): 309-15, 2011. [PUBMED Abstract]
354. Thol F, Damm F, Lüdeking A, et al.: Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 29 (21): 2889-96, 2011. [PUBMED Abstract]
355. Ho PA, Kutny MA, Alonzo TA, et al.: Leukemic mutations in the methylation-associated genes DNMT3A and IDH2 are rare events in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 204-9, 2011. [PUBMED Abstract]
356. Green CL, Evans CM, Hills RK, et al.: The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status. Blood 116 (15): 2779-82, 2010. [PUBMED Abstract]
357. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol 28 (22): 3636-43, 2010. [PUBMED Abstract]
358. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al.: Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood 116 (12): 2122-6, 2010. [PUBMED Abstract]
359. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al.: IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 28 (14): 2348-55, 2010. [PUBMED Abstract]
360. Wagner K, Damm F, Göhring G, et al.: Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol 28 (14): 2356-64, 2010. [PUBMED Abstract]
361. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, et al.: Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell 18 (6): 553-67, 2010. [PUBMED Abstract]
362. Ward PS, Patel J, Wise DR, et al.: The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell 17 (3): 225-34, 2010. [PUBMED Abstract]
363. Dang L, White DW, Gross S, et al.: Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature 462 (7274): 739-44, 2009. [PUBMED Abstract]
364. Damm F, Thol F, Hollink I, et al.: Prevalence and prognostic value of IDH1 and IDH2 mutations in childhood AML: a study of the AML-BFM and DCOG study groups. Leukemia 25 (11): 1704-10, 2011. [PUBMED Abstract]
365. Oki K, Takita J, Hiwatari M, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are rare in pediatric myeloid malignancies. Leukemia 25 (2): 382-4, 2011. [PUBMED Abstract]
366. Pigazzi M, Ferrari G, Masetti R, et al.: Low prevalence of IDH1 gene mutation in childhood AML in Italy. Leukemia 25 (1): 173-4, 2011. [PUBMED Abstract]
367. Ho PA, Alonzo TA, Kopecky KJ, et al.: Molecular alterations of the IDH1 gene in AML: a Children's Oncology Group and Southwest Oncology Group study. Leukemia 24 (5): 909-13, 2010. [PUBMED Abstract]
368. Andersson AK, Miller DW, Lynch JA, et al.: IDH1 and IDH2 mutations in pediatric acute leukemia. Leukemia 25 (10): 1570-7, 2011. [PUBMED Abstract]
369. Maxson JE, Ries RE, Wang YC, et al.: CSF3R mutations have a high degree of overlap with CEBPA mutations in pediatric AML. Blood 127 (24): 3094-8, 2016. [PUBMED Abstract]
370. Germeshausen M, Kratz CP, Ballmaier M, et al.: RAS and CSF3R mutations in severe congenital neutropenia. Blood 114 (16): 3504-5, 2009. [PUBMED Abstract]
371. Skokowa J, Steinemann D, Katsman-Kuipers JE, et al.: Cooperativity of RUNX1 and CSF3R mutations in severe congenital neutropenia: a unique pathway in myeloid leukemogenesis. Blood 123 (14): 2229-37, 2014. [PUBMED Abstract]
372. Melnick A, Licht JD: Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93 (10): 3167-215, 1999. [PUBMED Abstract]
373. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009. [PUBMED Abstract]
374. Falini B, Flenghi L, Fagioli M, et al.: Immunocytochemical diagnosis of acute promyelocytic leukemia (M3) with the monoclonal antibody PG-M3 (anti-PML). Blood 90 (10): 4046-53, 1997. [PUBMED Abstract]
375. Gomis F, Sanz J, Sempere A, et al.: Immunofluorescent analysis with the anti-PML monoclonal antibody PG-M3 for rapid and accurate genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol 83 (11): 687-90, 2004. [PUBMED Abstract]
376. Dimov ND, Medeiros LJ, Kantarjian HM, et al.: Rapid and reliable confirmation of acute promyelocytic leukemia by immunofluorescence staining with an antipromyelocytic leukemia antibody: the M. D. Anderson Cancer Center experience of 349 patients. Cancer 116 (2): 369-76, 2010. [PUBMED Abstract]
377. Zelent A, Guidez F, Melnick A, et al.: Translocations of the RARalpha gene in acute promyelocytic leukemia. Oncogene 20 (49): 7186-203, 2001. [PUBMED Abstract]
378. Yan W, Zhang G: Molecular Characteristics and Clinical Significance of 12 Fusion Genes in Acute Promyelocytic Leukemia: A Systematic Review. Acta Haematol 136 (1): 1-15, 2016. [PUBMED Abstract]
379. Rego EM, Ruggero D, Tribioli C, et al.: Leukemia with distinct phenotypes in transgenic mice expressing PML/RAR alpha, PLZF/RAR alpha or NPM/RAR alpha. Oncogene 25 (13): 1974-9, 2006. [PUBMED Abstract]
380. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995. [PUBMED Abstract]
381. Guidez F, Ivins S, Zhu J, et al.: Reduced retinoic acid-sensitivities of nuclear receptor corepressor binding to PML- and PLZF-RARalpha underlie molecular pathogenesis and treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 91 (8): 2634-42, 1998. [PUBMED Abstract]
382. Grimwade D, Biondi A, Mozziconacci MJ, et al.: Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t(15;17): results of the European Working Party. Groupe Français de Cytogénétique Hématologique, Groupe de Français d'Hematologie Cellulaire, UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1 European Community-Concerted Action "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignancies". Blood 96 (4): 1297-308, 2000. [PUBMED Abstract]
383. Sukhai MA, Wu X, Xuan Y, et al.: Myeloid leukemia with promyelocytic features in transgenic mice expressing hCG-NuMA-RARalpha. Oncogene 23 (3): 665-78, 2004. [PUBMED Abstract]
384. Redner RL, Corey SJ, Rush EA: Differentiation of t(5;17) variant acute promyelocytic leukemic blasts by all-trans retinoic acid. Leukemia 11 (7): 1014-6, 1997. [PUBMED Abstract]
385. Wells RA, Catzavelos C, Kamel-Reid S: Fusion of retinoic acid receptor alpha to NuMA, the nuclear mitotic apparatus protein, by a variant translocation in acute promyelocytic leukaemia. Nat Genet 17 (1): 109-13, 1997. [PUBMED Abstract]
386. Wells RA, Hummel JL, De Koven A, et al.: A new variant translocation in acute promyelocytic leukaemia: molecular characterization and clinical correlation. Leukemia 10 (4): 735-40, 1996. [PUBMED Abstract]
387. Chen X, Wang F, Zhou X, et al.: Torque teno mini virus driven childhood acute promyelocytic leukemia: The third case report and sequence analysis. Front Oncol 12: 1074913, 2022. [PUBMED Abstract]
388. Sala-Torra O, Beppu LW, Abukar FA, et al.: TTMV-RARA fusion as a recurrent cause of AML with APL characteristics. Blood Adv 6 (12): 3590-3592, 2022. [PUBMED Abstract]
389. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005. [PUBMED Abstract]
390. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005. [PUBMED Abstract]
391. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003. [PUBMED Abstract]
392. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002. [PUBMED Abstract]
393. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010. [PUBMED Abstract]
394. Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al.: All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood 120 (8): 1570-80; quiz 1752, 2012. [PUBMED Abstract]
395. Kutny MA, Moser BK, Laumann K, et al.: FLT3 mutation status is a predictor of early death in pediatric acute promyelocytic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (4): 662-7, 2012. [PUBMED Abstract]
396. Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al.: Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol 8 (1): 79-87, 2022. [PUBMED Abstract]
397. Quintás-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 113 (8): 1619-30, 2009. [PUBMED Abstract]
398. Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, et al.: Fifth Edition of the World Health Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissue: Myeloid Neoplasms. Mod Pathol 37 (2): 100397, 2024. [PUBMED Abstract]
399. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al.: Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood 127 (22): 2742-50, 2016. [PUBMED Abstract]
400. Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 (11): 1334-40, 2015. [PUBMED Abstract]
401. Stieglitz E, Taylor-Weiner AN, Chang TY, et al.: The genomic landscape of juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 47 (11): 1326-33, 2015. [PUBMED Abstract]
402. Murakami N, Okuno Y, Yoshida K, et al.: Integrated molecular profiling of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 131 (14): 1576-1586, 2018. [PUBMED Abstract]
403. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, et al.: Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 45 (8): 937-41, 2013. [PUBMED Abstract]
404. Stieglitz E, Mazor T, Olshen AB, et al.: Genome-wide DNA methylation is predictive of outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Commun 8 (1): 2127, 2017. [PUBMED Abstract]
405. Hecht A, Meyer JA, Behnert A, et al.: Molecular and phenotypic diversity of CBL-mutated juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 107 (1): 178-186, 2022. [PUBMED Abstract]
406. Helsmoortel HH, Bresolin S, Lammens T, et al.: LIN28B overexpression defines a novel fetal-like subgroup of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 127 (9): 1163-72, 2016. [PUBMED Abstract]
407. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017. [PUBMED Abstract]
408. Pastor V, Hirabayashi S, Karow A, et al.: Mutational landscape in children with myelodysplastic syndromes is distinct from adults: specific somatic drivers and novel germline variants. Leukemia 31 (3): 759-762, 2017. [PUBMED Abstract]
409. Collin M, Dickinson R, Bigley V: Haematopoietic and immune defects associated with GATA2 mutation. Br J Haematol 169 (2): 173-87, 2015. [PUBMED Abstract]
410. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al.: Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 127 (11): 1387-97; quiz 1518, 2016. [PUBMED Abstract]
411. Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS: GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Semin Hematol 54 (2): 81-86, 2017. [PUBMED Abstract]
412. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018. [PUBMED Abstract]
413. Schwartz JR, Wang S, Ma J, et al.: Germline SAMD9 mutation in siblings with monosomy 7 and myelodysplastic syndrome. Leukemia 31 (8): 1827-1830, 2017. [PUBMED Abstract]
414. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016. [PUBMED Abstract]
415. Chen DH, Below JE, Shimamura A, et al.: Ataxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet 98 (6): 1146-1158, 2016. [PUBMED Abstract]
416. Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, et al.: Germline SAMD9 and SAMD9L mutations are associated with extensive genetic evolution and diverse hematologic outcomes. JCI Insight 3 (14): , 2018. [PUBMED Abstract]
417. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al.: Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 116 (19): 3766-9, 2010. [PUBMED Abstract]
418. Haase D, Germing U, Schanz J, et al.: New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110 (13): 4385-95, 2007. [PUBMED Abstract]
419. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.
420. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003. [PUBMED Abstract]
421. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003. [PUBMED Abstract]
422. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006. [PUBMED Abstract]
423. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003. [PUBMED Abstract]
424. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003. [PUBMED Abstract]
425. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002. [PUBMED Abstract]
426. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005. [PUBMED Abstract]

Bibliografía

1. Leoncini L, Raphael M, Stein H, et al.: Burkitt lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 330-4.
2. Perkins SL, Lones MA, Davenport V, et al.: B-Cell non-Hodgkin's lymphoma in children and adolescents: surface antigen expression and clinical implications for future targeted bioimmune therapy: a children's cancer group report. Clin Adv Hematol Oncol 1 (5): 314-7, 2003. [PUBMED Abstract]
3. Miles RR, Cairo MS, Satwani P, et al.: Immunophenotypic identification of possible therapeutic targets in paediatric non-Hodgkin lymphomas: a children's oncology group report. Br J Haematol 138 (4): 506-12, 2007. [PUBMED Abstract]
4. Gualco G, Weiss LM, Harrington WJ, et al.: Nodal diffuse large B-cell lymphomas in children and adolescents: immunohistochemical expression patterns and c-MYC translocation in relation to clinical outcome. Am J Surg Pathol 33 (12): 1815-22, 2009. [PUBMED Abstract]
5. Grande BM, Gerhard DS, Jiang A, et al.: Genome-wide discovery of somatic coding and noncoding mutations in pediatric endemic and sporadic Burkitt lymphoma. Blood 133 (12): 1313-1324, 2019. [PUBMED Abstract]
6. López C, Kleinheinz K, Aukema SM, et al.: Genomic and transcriptomic changes complement each other in the pathogenesis of sporadic Burkitt lymphoma. Nat Commun 10 (1): 1459, 2019. [PUBMED Abstract]
7. Schmitz R, Young RM, Ceribelli M, et al.: Burkitt lymphoma pathogenesis and therapeutic targets from structural and functional genomics. Nature 490 (7418): 116-20, 2012. [PUBMED Abstract]
8. Richter J, Schlesner M, Hoffmann S, et al.: Recurrent mutation of the ID3 gene in Burkitt lymphoma identified by integrated genome, exome and transcriptome sequencing. Nat Genet 44 (12): 1316-20, 2012. [PUBMED Abstract]
9. Havelange V, Pepermans X, Ameye G, et al.: Genetic differences between paediatric and adult Burkitt lymphomas. Br J Haematol 173 (1): 137-44, 2016. [PUBMED Abstract]
10. Rohde M, Bonn BR, Zimmermann M, et al.: Relevance of ID3-TCF3-CCND3 pathway mutations in pediatric aggressive B-cell lymphoma treated according to the non-Hodgkin Lymphoma Berlin-Frankfurt-Münster protocols. Haematologica 102 (6): 1091-1098, 2017. [PUBMED Abstract]
11. Chakraborty AA, Scuoppo C, Dey S, et al.: A common functional consequence of tumor-derived mutations within c-MYC. Oncogene 34 (18): 2406-9, 2015. [PUBMED Abstract]
12. Masqué-Soler N, Szczepanowski M, Kohler CW, et al.: Clinical and pathological features of Burkitt lymphoma showing expression of BCL2--an analysis including gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Br J Haematol 171 (4): 501-8, 2015. [PUBMED Abstract]
13. Kluin PM, Harris NL, Stein H: B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 314-6.
14. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36 (7): 1720-1748, 2022. [PUBMED Abstract]
15. Wagener R, Seufert J, Raimondi F, et al.: The mutational landscape of Burkitt-like lymphoma with 11q aberration is distinct from that of Burkitt lymphoma. Blood 133 (9): 962-966, 2019. [PUBMED Abstract]
16. Gonzalez-Farre B, Ramis-Zaldivar JE, Salmeron-Villalobos J, et al.: Burkitt-like lymphoma with 11q aberration: a germinal center-derived lymphoma genetically unrelated to Burkitt lymphoma. Haematologica 104 (9): 1822-1829, 2019. [PUBMED Abstract]
17. Au-Yeung RKH, Arias Padilla L, Zimmermann M, et al.: Experience with provisional WHO-entities large B-cell lymphoma with IRF4-rearrangement and Burkitt-like lymphoma with 11q aberration in paediatric patients of the NHL-BFM group. Br J Haematol 190 (5): 753-763, 2020. [PUBMED Abstract]
18. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al.: Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med 24 (5): 679-690, 2018. [PUBMED Abstract]
19. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al.: Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 378 (15): 1396-1407, 2018. [PUBMED Abstract]
20. Oschlies I, Klapper W, Zimmermann M, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma in pediatric patients belongs predominantly to the germinal-center type B-cell lymphomas: a clinicopathologic analysis of cases included in the German BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) Multicenter Trial. Blood 107 (10): 4047-52, 2006. [PUBMED Abstract]
21. Miles RR, Raphael M, McCarthy K, et al.: Pediatric diffuse large B-cell lymphoma demonstrates a high proliferation index, frequent c-Myc protein expression, and a high incidence of germinal center subtype: Report of the French-American-British (FAB) international study group. Pediatr Blood Cancer 51 (3): 369-74, 2008. [PUBMED Abstract]
22. Ramis-Zaldivar JE, Gonzalez-Farré B, Balagué O, et al.: Distinct molecular profile of IRF4-rearranged large B-cell lymphoma. Blood 135 (4): 274-286, 2020. [PUBMED Abstract]
23. Klapper W, Kreuz M, Kohler CW, et al.: Patient age at diagnosis is associated with the molecular characteristics of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 119 (8): 1882-7, 2012. [PUBMED Abstract]
24. Klapper W, Szczepanowski M, Burkhardt B, et al.: Molecular profiling of pediatric mature B-cell lymphoma treated in population-based prospective clinical trials. Blood 112 (4): 1374-81, 2008. [PUBMED Abstract]
25. Deffenbacher KE, Iqbal J, Sanger W, et al.: Molecular distinctions between pediatric and adult mature B-cell non-Hodgkin lymphomas identified through genomic profiling. Blood 119 (16): 3757-66, 2012. [PUBMED Abstract]
26. Poirel HA, Cairo MS, Heerema NA, et al.: Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 23 (2): 323-31, 2009. [PUBMED Abstract]
27. Pittaluga S, Harris NL, Siebert R, et al.: Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 280-1.
28. Chisholm KM, Mohlman J, Liew M, et al.: IRF4 translocation status in pediatric follicular and diffuse large B-cell lymphoma patients enrolled in Children's Oncology Group trials. Pediatr Blood Cancer 66 (8): e27770, 2019. [PUBMED Abstract]
29. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al.: Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood 118 (1): 139-47, 2011. [PUBMED Abstract]
30. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al.: Follicular lymphomas in children and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol 37 (3): 333-43, 2013. [PUBMED Abstract]
31. Jiang XN, Yu F, Xue T, et al.: IRF4 rearrangement may predict favorable prognosis in children and young adults with primary head and neck large B-cell lymphoma. Cancer Med 12 (9): 10684-10693, 2023. [PUBMED Abstract]
32. Kluin PM, Harris NL, Stein H, et al.: High-grade B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 335-41.
33. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al.: Introduction and overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 157-66.
34. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al.: Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 198 (6): 851-62, 2003. [PUBMED Abstract]
35. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al.: The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 102 (12): 3871-9, 2003. [PUBMED Abstract]
36. Mottok A, Hung SS, Chavez EA, et al.: Integrative genomic analysis identifies key pathogenic mechanisms in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 134 (10): 802-813, 2019. [PUBMED Abstract]
37. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al.: Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116 (17): 3268-77, 2010. [PUBMED Abstract]
38. Twa DD, Chan FC, Ben-Neriah S, et al.: Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 123 (13): 2062-5, 2014. [PUBMED Abstract]
39. Chong LC, Twa DD, Mottok A, et al.: Comprehensive characterization of programmed death ligand structural rearrangements in B-cell non-Hodgkin lymphomas. Blood 128 (9): 1206-13, 2016. [PUBMED Abstract]
40. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al.: Genomic analyses of PMBL reveal new drivers and mechanisms of sensitivity to PD-1 blockade. Blood 134 (26): 2369-2382, 2019. [PUBMED Abstract]
41. Noerenberg D, Briest F, Hennch C, et al.: Genetic Characterization of Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: Pathogenesis and Patient Outcomes. J Clin Oncol 42 (4): 452-466, 2024. [PUBMED Abstract]
42. Mottok A, Woolcock B, Chan FC, et al.: Genomic Alterations in CIITA Are Frequent in Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma and Are Associated with Diminished MHC Class II Expression. Cell Rep 13 (7): 1418-1431, 2015. [PUBMED Abstract]
43. Viganò E, Gunawardana J, Mottok A, et al.: Somatic IL4R mutations in primary mediastinal large B-cell lymphoma lead to constitutive JAK-STAT signaling activation. Blood 131 (18): 2036-2046, 2018. [PUBMED Abstract]
44. Bea S, Zettl A, Wright G, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma subgroups have distinct genetic profiles that influence tumor biology and improve gene-expression-based survival prediction. Blood 106 (9): 3183-90, 2005. [PUBMED Abstract]
45. Oschlies I, Burkhardt B, Salaverria I, et al.: Clinical, pathological and genetic features of primary mediastinal large B-cell lymphomas and mediastinal gray zone lymphomas in children. Haematologica 96 (2): 262-8, 2011. [PUBMED Abstract]
46. Melzner I, Bucur AJ, Brüderlein S, et al.: Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line. Blood 105 (6): 2535-42, 2005. [PUBMED Abstract]
47. Mestre C, Rubio-Moscardo F, Rosenwald A, et al.: Homozygous deletion of SOCS1 in primary mediastinal B-cell lymphoma detected by CGH to BAC microarrays. Leukemia 19 (6): 1082-4, 2005. [PUBMED Abstract]
48. Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al.: Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. Med Pediatr Oncol 35 (1): 20-7, 2000. [PUBMED Abstract]
49. Liu Y, Easton J, Shao Y, et al.: The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 49 (8): 1211-1218, 2017. [PUBMED Abstract]
50. Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013. [PUBMED Abstract]
51. Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al.: Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity at chromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 49 (3): 451-61, 2008. [PUBMED Abstract]
52. Balbach ST, Makarova O, Bonn BR, et al.: Proposal of a genetic classifier for risk group stratification in pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma reveals differences from adult T-cell lymphoblastic leukemia. Leukemia 30 (4): 970-3, 2016. [PUBMED Abstract]
53. Khanam T, Sandmann S, Seggewiss J, et al.: Integrative genomic analysis of pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma reveals candidates of clinical significance. Blood 137 (17): 2347-2359, 2021. [PUBMED Abstract]
54. Callens C, Baleydier F, Lengline E, et al.: Clinical impact of NOTCH1 and/or FBXW7 mutations, FLASH deletion, and TCR status in pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 30 (16): 1966-73, 2012. [PUBMED Abstract]
55. Meyer JA, Zhou D, Mason CC, et al.: Genomic characterization of pediatric B-lymphoblastic lymphoma and B-lymphoblastic leukemia using formalin-fixed tissues. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
56. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016. [PUBMED Abstract]
57. Duyster J, Bai RY, Morris SW: Translocations involving anaplastic lymphoma kinase (ALK). Oncogene 20 (40): 5623-37, 2001. [PUBMED Abstract]
58. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al.: Anaplastic large cell lymphoma: pathology, genetics, and clinical aspects. J Clin Exp Hematop 57 (3): 120-142, 2017. [PUBMED Abstract]
59. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al.: ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 111 (12): 5496-504, 2008. [PUBMED Abstract]
60. Vose J, Armitage J, Weisenburger D, et al.: International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 26 (25): 4124-30, 2008. [PUBMED Abstract]
61. Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al.: CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96 (12): 3681-95, 2000. [PUBMED Abstract]
62. Lamant L, McCarthy K, d'Amore E, et al.: Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol 29 (35): 4669-76, 2011. [PUBMED Abstract]
63. Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al.: Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2236-42, 2014. [PUBMED Abstract]
64. Jaffe ES, Harris NL, Siebert R: Paediatric-type follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 278-9.
65. Launay E, Pangault C, Bertrand P, et al.: High rate of TNFRSF14 gene alterations related to 1p36 region in de novo follicular lymphoma and impact on prognosis. Leukemia 26 (3): 559-62, 2012. [PUBMED Abstract]
66. Schmidt J, Gong S, Marafioti T, et al.: Genome-wide analysis of pediatric-type follicular lymphoma reveals low genetic complexity and recurrent alterations of TNFRSF14 gene. Blood 128 (8): 1101-11, 2016. [PUBMED Abstract]
67. Louissaint A, Schafernak KT, Geyer JT, et al.: Pediatric-type nodal follicular lymphoma: a biologically distinct lymphoma with frequent MAPK pathway mutations. Blood 128 (8): 1093-100, 2016. [PUBMED Abstract]
68. Schmidt J, Ramis-Zaldivar JE, Nadeu F, et al.: Mutations of MAP2K1 are frequent in pediatric-type follicular lymphoma and result in ERK pathway activation. Blood 130 (3): 323-327, 2017. [PUBMED Abstract]
69. Ozawa MG, Bhaduri A, Chisholm KM, et al.: A study of the mutational landscape of pediatric-type follicular lymphoma and pediatric nodal marginal zone lymphoma. Mod Pathol 29 (10): 1212-20, 2016. [PUBMED Abstract]
70. Lim S, Lim KY, Koh J, et al.: Pediatric-Type Indolent B-Cell Lymphomas With Overlapping Clinical, Pathologic, and Genetic Features. Am J Surg Pathol 46 (10): 1397-1406, 2022. [PUBMED Abstract]

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil, consultar Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil.

Bibliografía

1. Mottok A, Hung SS, Chavez EA, et al.: Integrative genomic analysis identifies key pathogenic mechanisms in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 134 (10): 802-813, 2019. [PUBMED Abstract]
2. Wienand K, Chapuy B, Stewart C, et al.: Genomic analyses of flow-sorted Hodgkin Reed-Sternberg cells reveal complementary mechanisms of immune evasion. Blood Adv 3 (23): 4065-4080, 2019. [PUBMED Abstract]
3. Tiacci E, Ladewig E, Schiavoni G, et al.: Pervasive mutations of JAK-STAT pathway genes in classical Hodgkin lymphoma. Blood 131 (22): 2454-2465, 2018. [PUBMED Abstract]
4. Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, et al.: Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood 131 (22): 2413-2425, 2018. [PUBMED Abstract]
5. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al.: PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol 34 (23): 2690-7, 2016. [PUBMED Abstract]
6. Roemer MGM, Redd RA, Cader FZ, et al.: Major Histocompatibility Complex Class II and Programmed Death Ligand 1 Expression Predict Outcome After Programmed Death 1 Blockade in Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 36 (10): 942-950, 2018. [PUBMED Abstract]
7. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al.: MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature 471 (7338): 377-81, 2011. [PUBMED Abstract]
8. Mottok A, Woolcock B, Chan FC, et al.: Genomic Alterations in CIITA Are Frequent in Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma and Are Associated with Diminished MHC Class II Expression. Cell Rep 13 (7): 1418-1431, 2015. [PUBMED Abstract]
9. Roemer MG, Advani RH, Redd RA, et al.: Classical Hodgkin Lymphoma with Reduced β2M/MHC Class I Expression Is Associated with Inferior Outcome Independent of 9p24.1 Status. Cancer Immunol Res 4 (11): 910-916, 2016. [PUBMED Abstract]
10. Reichel J, Chadburn A, Rubinstein PG, et al.: Flow sorting and exome sequencing reveal the oncogenome of primary Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Blood 125 (7): 1061-72, 2015. [PUBMED Abstract]
11. Desch AK, Hartung K, Botzen A, et al.: Genotyping circulating tumor DNA of pediatric Hodgkin lymphoma. Leukemia 34 (1): 151-166, 2020. [PUBMED Abstract]
12. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al.: Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116 (17): 3268-77, 2010. [PUBMED Abstract]
13. Gunawardana J, Chan FC, Telenius A, et al.: Recurrent somatic mutations of PTPN1 in primary mediastinal B cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. Nat Genet 46 (4): 329-35, 2014. [PUBMED Abstract]
14. Steidl C, Telenius A, Shah SP, et al.: Genome-wide copy number analysis of Hodgkin Reed-Sternberg cells identifies recurrent imbalances with correlations to treatment outcome. Blood 116 (3): 418-27, 2010. [PUBMED Abstract]
15. Gires O, Zimber-Strobl U, Gonnella R, et al.: Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule. EMBO J 16 (20): 6131-40, 1997. [PUBMED Abstract]
16. Schmitz R, Hansmann ML, Bohle V, et al.: TNFAIP3 (A20) is a tumor suppressor gene in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B cell lymphoma. J Exp Med 206 (5): 981-9, 2009. [PUBMED Abstract]
17. Küppers R, Rajewsky K, Zhao M, et al.: Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Natl Acad Sci U S A 91 (23): 10962-6, 1994. [PUBMED Abstract]
18. Kanzler H, Küppers R, Helmes S, et al.: Hodgkin and Reed-Sternberg-like cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia represent the outgrowth of single germinal-center B-cell-derived clones: potential precursors of Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease. Blood 95 (3): 1023-31, 2000. [PUBMED Abstract]
19. Shankar A, Daw S: Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents--a comprehensive review of biology, clinical course and treatment options. Br J Haematol 159 (3): 288-98, 2012. [PUBMED Abstract]
20. Stein H, Marafioti T, Foss HD, et al.: Down-regulation of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in classical Hodgkin disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood 97 (2): 496-501, 2001. [PUBMED Abstract]
21. Braeuninger A, Küppers R, Strickler JG, et al.: Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells. Proc Natl Acad Sci U S A 94 (17): 9337-42, 1997. [PUBMED Abstract]
22. Falini B, Bigerna B, Pasqualucci L, et al.: Distinctive expression pattern of the BCL-6 protein in nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease. Blood 87 (2): 465-71, 1996. [PUBMED Abstract]
23. Huppmann AR, Nicolae A, Slack GW, et al.: EBV may be expressed in the LP cells of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) in both children and adults. Am J Surg Pathol 38 (3): 316-24, 2014. [PUBMED Abstract]
24. Prakash S, Fountaine T, Raffeld M, et al.: IgD positive L&H cells identify a unique subset of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Am J Surg Pathol 30 (5): 585-92, 2006. [PUBMED Abstract]
25. Thurner L, Hartmann S, Neumann F, et al.: Role of Specific B-Cell Receptor Antigens in Lymphomagenesis. Front Oncol 10: 604685, 2020. [PUBMED Abstract]
26. Hartmann S, Schuhmacher B, Rausch T, et al.: Highly recurrent mutations of SGK1, DUSP2 and JUNB in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Leukemia 30 (4): 844-53, 2016. [PUBMED Abstract]
27. Mottok A, Renné C, Willenbrock K, et al.: Somatic hypermutation of SOCS1 in lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma is accompanied by high JAK2 expression and activation of STAT6. Blood 110 (9): 3387-90, 2007. [PUBMED Abstract]
28. Schuhmacher B, Bein J, Rausch T, et al.: JUNB, DUSP2, SGK1, SOCS1 and CREBBP are frequently mutated in T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma. Haematologica 104 (2): 330-337, 2019. [PUBMED Abstract]

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los gliomas (incluso astrocitomas), los tumores glioneuronales, los tumores neuronales, los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos al meduloblastoma, los tumores pineales y los ependimomas.

A continuación, se usa la terminología de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 para los tumores del sistema nervioso central. En esta clasificación de 2021 se favorece la función del diagnóstico molecular en la clasificación de tumores del SNC e incluye muchos cambios importantes a la clasificación anterior de la OMS, que data de 2016.[1]

Ependimomas

Subgrupos moleculares del ependimoma

En los estudios de caracterización molecular iniciales se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 de los cuales predominan en niños. Los subgrupos se identificaron a partir de los perfiles característicos de metilación del DNA y de expresión génica, y también por una variedad exclusiva de alteraciones genómicas (consultar la Figura 6).[163-166]

Se añadió un nuevo ependimoma definido a nivel molecular a la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021: ependimoma medular con amplificación de MYCN. En la clasificación de 2021 se describió con más detalle los tumores ependimarios definidos por la localización anatómica y las características histológicas, pero no por la alteración molecular. Estos tumores se denominan ependimoma de fosa posterior (PF-EPN), ependimoma supratentorial (ST-EPN) y ependimoma medular (SP-EPN). Estos tumores contienen una alteración molecular exclusiva (sin clasificar), o bien su análisis molecular falló o no se obtuvo (sin especificar).[76]

• Tumores infratentoriales.
  • Ependimoma de fosa posterior (PF-EPN).
  • Ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) con pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.
  • Ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) con retención de la marca de trimetilación de H3 K27.
• Tumores supratentoriales.
  • Ependimoma supratentorial (ST-EPN).
  • Ependimoma supratentorial positivo para fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA). Antes se denominaba ependimoma supratentorial positivo para fusiones de RELA (ST-EPN-RELA), pero se ha cambiado el nombre porque ZFTA es la nueva denominación de C11orf95 y ZFTA puede fusionarse con otro gen diferente a RELA.[167]
  • Ependimoma positivo para fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1).
• Tumores de médula espinal.
  • Ependimoma medular (SP-EPN).
  • Ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN).
  • Ependimoma mixopapilar (SP-EPN-MPE).

El subependimoma (supratentorial, infratentorial o medular) incluye las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.

Ampliar

Tumores infratentoriales

Ependimoma de fosa posterior A

El ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subgrupo más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad, 3 años).[163,168]
• Tasas bajas de variantes que afectan la estructura proteica, alrededor de 5 por genoma.[164]
• Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para pacientes con ependimoma,[169] en alrededor del 25 % de los casos.[163,165,170]
• Pérdida del cromosoma 6q, que se ha notificado como factor de pronóstico precario para los pacientes con PF-EPN-A, en el 8 % al 10 % de los casos.[171]
• Perfil cromosómico equilibrado con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[163,164]
• Pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 y DNA con hipometilación general.[172] En un estudio multiinstitucional prospectivo se analizó un grupo de 147 pacientes con ependimoma. En el estudio se notificaron sensibilidad y especificidad altas para la detección por análisis inmunohistoquímico de la pérdida de la marca de trimetilación H3 K27 para identificar los casos de PF-EPN-A.[173] La pérdida de esta marca se presenta mediante múltiples mecanismos, como los siguientes:
  • Variantes recurrentes de EZHIP en el 10 % de los casos, con expresión alta de mRNA de EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[44,174] La expresión de EZHIP (con alteración o sin esta) produce la inhibición de la metiltransferasa EZH2, que conduce a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.[43,44]
  • Variantes recurrentes de K27M en genes de la histona H3 en una proporción baja de los casos.[175,176] A diferencia de los gliomas de línea media difusos, las variantes de H3.1 (H3C2 y H3C3) son más frecuentes que las variantes de H3.3 (H3-3A).[174] Las variantes de las histonas son mutuamente excluyentes de la expresión alta de EZHIP,[174] y también conducen a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 mediante la inhibición de EZH2.

En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matrices de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[174] El perfil de expresión génica indicó que estos dos subtipos quizás surjan en localizaciones anatómicas diferentes en el rombencéfalo. Dentro de los grupos PFA-1 y PFA-2, es posible que se identifiquen subtipos secundarios característicos, lo que indica heterogeneidad. Se necesitan más estudios para definir la importancia clínica de estos subtipos.

Ependimoma de fosa posterior B

En niños, el subgrupo de ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de fosa posterior, y se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Cuadro clínico inicial predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[163,168]
• Tasas bajas de variantes que afectan la estructura proteica (alrededor de 5 por genoma), sin variantes recurrentes.[165]
• Numerosas anomalías citogenéticas, sobre todo ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[163,165]
• Retención de la trimetilación de H3 K27.[172]
• La ganancia de 1q y la pérdida de 6q se producen en el PF-EPN-B, pero no se han notificado como factor pronóstico en este subgrupo (a diferencia del PF-EPN-A).[177]

Tumores supratentoriales

Ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA) es el tipo más numeroso de ependimoma supratentorial infantil que se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA,[178,179] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. El subgrupo ST-EPN-ZFTA se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Representa alrededor de 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños,[178,179] y se presenta a una mediana de edad de 8 años.[163]
• Presencia de fusiones de ZFTA que se producen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[178]
• Tasas bajas de variantes que afectan la estructura proteica y casi ausencia de variantes recurrentes fuera de las fusiones ZFTA::RELA.[178]
• Indicios de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del RNA.[178]
• Ganancia del cromosoma 1q en cerca de un cuarto de los casos, y efecto indeterminado en la supervivencia.[163]
• El grado de concordancia fue elevado entre la prueba inmunohistoquímica del p65-RelA nuclear, la hibridación fluorescente in situ de ZFTA y RELA, y la clasificación según la metilación del DNA para definir el ST-EPN-ZFTA.[180]
• La deleción homocigota de CDKN2A se ha relacionado con un pronóstico precario en pacientes con ependimoma positivo para fusiones de ZFTA.[181][Nivel de evidencia B4] La deleción de CDKN2A también se ha notificado como un evento secundario en el ependimoma recidivante.[182]

Ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1) es el segundo tipo menos común de ependimomas supratentoriales y exhibe fusiones que afectan el gen YAP1 en el cromosoma 11; se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[163]
• Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1, y el compañero de fusión más común es MAMLD1.[163,178]
• Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[163]

Tumores que se confunden con ependimomas supratentoriales

Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de ZFTA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad que no se ha definido y no se conoce su importancia. Mediante análisis de metilación del DNA, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios. Por ejemplo, en un análisis de metilación retrospectivo de tumores de encéfalo supratentoriales se identificó un grupo de tumores diferente al de los ependimomas supratentoriales que albergan fusiones de PLAGL1 recurrentes.[183] El linaje histológico de estos tumores con alteración de PLAGL1 no está claro aún. De los 32 tumores, 19 (59 %) se habían notificado antes como ependimomas. Se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no presenta una fusión que afecte el cromosoma 11.[27,167,184]

Ependimoma medular con amplificación de MYCN

El ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN) es poco frecuente; solo se han notificado 27 casos.[185-188]

• La mediana de edad en el momento de la presentación fue de 31 años (intervalo, 12–56 años).
• Se presentó un alto nivel de amplificación de MYCN en el momento del diagnóstico y en la recaída.
• SP-EPN-MYCN tiene un perfil de metilación único en comparación con otros ependimomas de la médula espinal, con amplificación de MYCN parecida a la del glioblastoma de tipo pediátrico y el neuroblastoma.

Para obtener información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar Tratamiento del ependimoma infantil.

Bibliografía

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al.: The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 23 (8): 1231-1251, 2021. [PUBMED Abstract]
2. Zhang J, Wu G, Miller CP, et al.: Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas. Nat Genet 45 (6): 602-12, 2013. [PUBMED Abstract]
3. Ramkissoon LA, Horowitz PM, Craig JM, et al.: Genomic analysis of diffuse pediatric low-grade gliomas identifies recurrent oncogenic truncating rearrangements in the transcription factor MYBL1. Proc Natl Acad Sci U S A 110 (20): 8188-93, 2013. [PUBMED Abstract]
4. Qaddoumi I, Orisme W, Wen J, et al.: Genetic alterations in uncommon low-grade neuroepithelial tumors: BRAF, FGFR1, and MYB mutations occur at high frequency and align with morphology. Acta Neuropathol 131 (6): 833-45, 2016. [PUBMED Abstract]
5. Pollack IF, Hamilton RL, Sobol RW, et al.: IDH1 mutations are common in malignant gliomas arising in adolescents: a report from the Children's Oncology Group. Childs Nerv Syst 27 (1): 87-94, 2011. [PUBMED Abstract]
6. Packer RJ, Iavarone A, Jones DTW, et al.: Implications of new understandings of gliomas in children and adults with NF1: report of a consensus conference. Neuro Oncol 22 (6): 773-784, 2020. [PUBMED Abstract]
7. Ryall S, Zapotocky M, Fukuoka K, et al.: Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1,000 Pediatric Low-Grade Gliomas. Cancer Cell 37 (4): 569-583.e5, 2020. [PUBMED Abstract]
8. D'Angelo F, Ceccarelli M, Tala, et al.: The molecular landscape of glioma in patients with Neurofibromatosis 1. Nat Med 25 (1): 176-187, 2019. [PUBMED Abstract]
9. Franz DN, Agricola K, Mays M, et al.: Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma: 5-year final analysis. Ann Neurol 78 (6): 929-38, 2015. [PUBMED Abstract]
10. Mackay A, Burford A, Carvalho D, et al.: Integrated Molecular Meta-Analysis of 1,000 Pediatric High-Grade and Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Cancer Cell 32 (4): 520-537.e5, 2017. [PUBMED Abstract]
11. Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, et al.: Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol 34 (19): 2206-11, 2016. [PUBMED Abstract]
12. Das A, Tabori U, Sambira Nahum LC, et al.: Efficacy of Nivolumab in Pediatric Cancers with High Mutation Burden and Mismatch Repair Deficiency. Clin Cancer Res 29 (23): 4770-4783, 2023. [PUBMED Abstract]
13. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res 68 (21): 8673-7, 2008. [PUBMED Abstract]
14. Hawkins C, Walker E, Mohamed N, et al.: BRAF-KIAA1549 fusion predicts better clinical outcome in pediatric low-grade astrocytoma. Clin Cancer Res 17 (14): 4790-8, 2011. [PUBMED Abstract]
15. Mistry M, Zhukova N, Merico D, et al.: BRAF mutation and CDKN2A deletion define a clinically distinct subgroup of childhood secondary high-grade glioma. J Clin Oncol 33 (9): 1015-22, 2015. [PUBMED Abstract]
16. López GY, Van Ziffle J, Onodera C, et al.: The genetic landscape of gliomas arising after therapeutic radiation. Acta Neuropathol 137 (1): 139-150, 2019. [PUBMED Abstract]
17. Lassaletta A, Zapotocky M, Mistry M, et al.: Therapeutic and Prognostic Implications of BRAF V600E in Pediatric Low-Grade Gliomas. J Clin Oncol 35 (25): 2934-2941, 2017. [PUBMED Abstract]
18. Ho CY, Mobley BC, Gordish-Dressman H, et al.: A clinicopathologic study of diencephalic pediatric low-grade gliomas with BRAF V600 mutation. Acta Neuropathol 130 (4): 575-85, 2015. [PUBMED Abstract]
19. Guerreiro Stucklin AS, Ryall S, Fukuoka K, et al.: Alterations in ALK/ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile hemispheric gliomas. Nat Commun 10 (1): 4343, 2019. [PUBMED Abstract]
20. Clarke M, Mackay A, Ismer B, et al.: Infant High-Grade Gliomas Comprise Multiple Subgroups Characterized by Novel Targetable Gene Fusions and Favorable Outcomes. Cancer Discov 10 (7): 942-963, 2020. [PUBMED Abstract]
21. Meredith DM, Cooley LD, Dubuc A, et al.: ROS1 Alterations as a Potential Driver of Gliomas in Infant, Pediatric, and Adult Patients. Mod Pathol 36 (11): 100294, 2023. [PUBMED Abstract]
22. Jones DT, Hutter B, Jäger N, et al.: Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma. Nat Genet 45 (8): 927-32, 2013. [PUBMED Abstract]
23. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al.: The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 131 (6): 803-20, 2016. [PUBMED Abstract]
24. Bandopadhayay P, Ramkissoon LA, Jain P, et al.: MYB-QKI rearrangements in angiocentric glioma drive tumorigenicity through a tripartite mechanism. Nat Genet 48 (3): 273-82, 2016. [PUBMED Abstract]
25. D'Aronco L, Rouleau C, Gayden T, et al.: Brainstem angiocentric gliomas with MYB-QKI rearrangements. Acta Neuropathol 134 (4): 667-669, 2017. [PUBMED Abstract]
26. Chan E, Bollen AW, Sirohi D, et al.: Angiocentric glioma with MYB-QKI fusion located in the brainstem, rather than cerebral cortex. Acta Neuropathol 134 (4): 671-673, 2017. [PUBMED Abstract]
27. Sturm D, Orr BA, Toprak UH, et al.: New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs. Cell 164 (5): 1060-72, 2016. [PUBMED Abstract]
28. Lehman NL, Usubalieva A, Lin T, et al.: Genomic analysis demonstrates that histologically-defined astroblastomas are molecularly heterogeneous and that tumors with MN1 rearrangement exhibit the most favorable prognosis. Acta Neuropathol Commun 7 (1): 42, 2019. [PUBMED Abstract]
29. Wood MD, Tihan T, Perry A, et al.: Multimodal molecular analysis of astroblastoma enables reclassification of most cases into more specific molecular entities. Brain Pathol 28 (2): 192-202, 2018. [PUBMED Abstract]
30. Hirose T, Nobusawa S, Sugiyama K, et al.: Astroblastoma: a distinct tumor entity characterized by alterations of the X chromosome and MN1 rearrangement. Brain Pathol 28 (5): 684-694, 2018. [PUBMED Abstract]
31. Lucas CG, Solomon DA, Perry A: A review of recently described genetic alterations in central nervous system tumors. Hum Pathol 96: 56-66, 2020. [PUBMED Abstract]
32. Paugh BS, Qu C, Jones C, et al.: Integrated molecular genetic profiling of pediatric high-grade gliomas reveals key differences with the adult disease. J Clin Oncol 28 (18): 3061-8, 2010. [PUBMED Abstract]
33. Bax DA, Mackay A, Little SE, et al.: A distinct spectrum of copy number aberrations in pediatric high-grade gliomas. Clin Cancer Res 16 (13): 3368-77, 2010. [PUBMED Abstract]
34. Ward SJ, Karakoula K, Phipps KP, et al.: Cytogenetic analysis of paediatric astrocytoma using comparative genomic hybridisation and fluorescence in-situ hybridisation. J Neurooncol 98 (3): 305-18, 2010. [PUBMED Abstract]
35. Sturm D, Witt H, Hovestadt V, et al.: Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell 22 (4): 425-37, 2012. [PUBMED Abstract]
36. Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al.: Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol 129 (5): 669-78, 2015. [PUBMED Abstract]
37. Castel D, Kergrohen T, Tauziède-Espariat A, et al.: Histone H3 wild-type DIPG/DMG overexpressing EZHIP extend the spectrum diffuse midline gliomas with PRC2 inhibition beyond H3-K27M mutation. Acta Neuropathol 139 (6): 1109-1113, 2020. [PUBMED Abstract]
38. Rodriguez Gutierrez D, Jones C, Varlet P, et al.: Radiological Evaluation of Newly Diagnosed Non-Brainstem Pediatric High-Grade Glioma in the HERBY Phase II Trial. Clin Cancer Res 26 (8): 1856-1865, 2020. [PUBMED Abstract]
39. Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, et al.: Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations. Nat Genet 46 (5): 451-6, 2014. [PUBMED Abstract]
40. Taylor KR, Mackay A, Truffaux N, et al.: Recurrent activating ACVR1 mutations in diffuse intrinsic pontine glioma. Nat Genet 46 (5): 457-61, 2014. [PUBMED Abstract]
41. Auffret L, Ajlil Y, Tauziède-Espariat A, et al.: A new subtype of diffuse midline glioma, H3 K27 and BRAF/FGFR1 co-altered: a clinico-radiological and histomolecular characterisation. Acta Neuropathol 147 (1): 2, 2023. [PUBMED Abstract]
42. Williams EA, Brastianos PK, Wakimoto H, et al.: A comprehensive genomic study of 390 H3F3A-mutant pediatric and adult diffuse high-grade gliomas, CNS WHO grade 4. Acta Neuropathol 146 (3): 515-525, 2023. [PUBMED Abstract]
43. Jain SU, Do TJ, Lund PJ, et al.: PFA ependymoma-associated protein EZHIP inhibits PRC2 activity through a H3 K27M-like mechanism. Nat Commun 10 (1): 2146, 2019. [PUBMED Abstract]
44. Hübner JM, Müller T, Papageorgiou DN, et al.: EZHIP/CXorf67 mimics K27M mutated oncohistones and functions as an intrinsic inhibitor of PRC2 function in aggressive posterior fossa ependymoma. Neuro Oncol 21 (7): 878-889, 2019. [PUBMED Abstract]
45. Chen CCL, Deshmukh S, Jessa S, et al.: Histone H3.3G34-Mutant Interneuron Progenitors Co-opt PDGFRA for Gliomagenesis. Cell 183 (6): 1617-1633.e22, 2020. [PUBMED Abstract]
46. Mackay A, Burford A, Molinari V, et al.: Molecular, Pathological, Radiological, and Immune Profiling of Non-brainstem Pediatric High-Grade Glioma from the HERBY Phase II Randomized Trial. Cancer Cell 33 (5): 829-842.e5, 2018. [PUBMED Abstract]
47. Yeo KK, Alexandrescu S, Cotter JA, et al.: Multi-institutional study of the frequency, genomic landscape, and outcome of IDH-mutant glioma in pediatrics. Neuro Oncol 25 (1): 199-210, 2023. [PUBMED Abstract]
48. Suwala AK, Stichel D, Schrimpf D, et al.: Primary mismatch repair deficient IDH-mutant astrocytoma (PMMRDIA) is a distinct type with a poor prognosis. Acta Neuropathol 141 (1): 85-100, 2021. [PUBMED Abstract]
49. Reinhardt A, Stichel D, Schrimpf D, et al.: Anaplastic astrocytoma with piloid features, a novel molecular class of IDH wildtype glioma with recurrent MAPK pathway, CDKN2A/B and ATRX alterations. Acta Neuropathol 136 (2): 273-291, 2018. [PUBMED Abstract]
50. Korshunov A, Schrimpf D, Ryzhova M, et al.: H3-/IDH-wild type pediatric glioblastoma is comprised of molecularly and prognostically distinct subtypes with associated oncogenic drivers. Acta Neuropathol 134 (3): 507-516, 2017. [PUBMED Abstract]
51. Becker AJ: Ganglioglioma. In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th rev.ed. IARC Press, 2016, pp 138-41.
52. Blumcke I, Spreafico R, Haaker G, et al.: Histopathological Findings in Brain Tissue Obtained during Epilepsy Surgery. N Engl J Med 377 (17): 1648-1656, 2017. [PUBMED Abstract]
53. Pekmezci M, Villanueva-Meyer JE, Goode B, et al.: The genetic landscape of ganglioglioma. Acta Neuropathol Commun 6 (1): 47, 2018. [PUBMED Abstract]
54. Bianchi F, Tamburrini G, Massimi L, et al.: Supratentorial tumors typical of the infantile age: desmoplastic infantile ganglioglioma (DIG) and astrocytoma (DIA). A review. Childs Nerv Syst 32 (10): 1833-8, 2016. [PUBMED Abstract]
55. Trehan G, Bruge H, Vinchon M, et al.: MR imaging in the diagnosis of desmoplastic infantile tumor: retrospective study of six cases. AJNR Am J Neuroradiol 25 (6): 1028-33, 2004 Jun-Jul. [PUBMED Abstract]
56. Wang AC, Jones DTW, Abecassis IJ, et al.: Desmoplastic Infantile Ganglioglioma/Astrocytoma (DIG/DIA) Are Distinct Entities with Frequent BRAFV600 Mutations. Mol Cancer Res 16 (10): 1491-1498, 2018. [PUBMED Abstract]
57. Blessing MM, Blackburn PR, Krishnan C, et al.: Desmoplastic Infantile Ganglioglioma: A MAPK Pathway-Driven and Microglia/Macrophage-Rich Neuroepithelial Tumor. J Neuropathol Exp Neurol 78 (11): 1011-1021, 2019. [PUBMED Abstract]
58. Greer A, Foreman NK, Donson A, et al.: Desmoplastic infantile astrocytoma/ganglioglioma with rare BRAF V600D mutation. Pediatr Blood Cancer 64 (6): , 2017. [PUBMED Abstract]
59. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th rev.ed. IARC Press, 2016.
60. Stone TJ, Keeley A, Virasami A, et al.: Comprehensive molecular characterisation of epilepsy-associated glioneuronal tumours. Acta Neuropathol 135 (1): 115-129, 2018. [PUBMED Abstract]
61. Rivera B, Gayden T, Carrot-Zhang J, et al.: Germline and somatic FGFR1 abnormalities in dysembryoplastic neuroepithelial tumors. Acta Neuropathol 131 (6): 847-63, 2016. [PUBMED Abstract]
62. Matsumura N, Nobusawa S, Ito J, et al.: Multiplex ligation-dependent probe amplification analysis is useful for detecting a copy number gain of the FGFR1 tyrosine kinase domain in dysembryoplastic neuroepithelial tumors. J Neurooncol 143 (1): 27-33, 2019. [PUBMED Abstract]
63. Pages M, Lacroix L, Tauziede-Espariat A, et al.: Papillary glioneuronal tumors: histological and molecular characteristics and diagnostic value of SLC44A1-PRKCA fusion. Acta Neuropathol Commun 3: 85, 2015. [PUBMED Abstract]
64. Bridge JA, Liu XQ, Sumegi J, et al.: Identification of a novel, recurrent SLC44A1-PRKCA fusion in papillary glioneuronal tumor. Brain Pathol 23 (2): 121-8, 2013. [PUBMED Abstract]
65. Hou Y, Pinheiro J, Sahm F, et al.: Papillary glioneuronal tumor (PGNT) exhibits a characteristic methylation profile and fusions involving PRKCA. Acta Neuropathol 137 (5): 837-846, 2019. [PUBMED Abstract]
66. Sievers P, Appay R, Schrimpf D, et al.: Rosette-forming glioneuronal tumors share a distinct DNA methylation profile and mutations in FGFR1, with recurrent co-mutation of PIK3CA and NF1. Acta Neuropathol 138 (3): 497-504, 2019. [PUBMED Abstract]
67. Deng MY, Sill M, Chiang J, et al.: Molecularly defined diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (DLGNT) comprises two subgroups with distinct clinical and genetic features. Acta Neuropathol 136 (2): 239-253, 2018. [PUBMED Abstract]
68. Chiang JCH, Harreld JH, Orr BA, et al.: Low-grade spinal glioneuronal tumors with BRAF gene fusion and 1p deletion but without leptomeningeal dissemination. Acta Neuropathol 134 (1): 159-162, 2017. [PUBMED Abstract]
69. Chiang J, Dalton J, Upadhyaya SA, et al.: Chromosome arm 1q gain is an adverse prognostic factor in localized and diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors with BRAF gene fusion and 1p deletion. Acta Neuropathol 137 (1): 179-181, 2019. [PUBMED Abstract]
70. Sievers P, Stichel D, Schrimpf D, et al.: FGFR1:TACC1 fusion is a frequent event in molecularly defined extraventricular neurocytoma. Acta Neuropathol 136 (2): 293-302, 2018. [PUBMED Abstract]
71. Biegel JA, Tan L, Zhang F, et al.: Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 8 (11): 3461-7, 2002. [PUBMED Abstract]
72. Biegel JA, Kalpana G, Knudsen ES, et al.: The role of INI1 and the SWI/SNF complex in the development of rhabdoid tumors: meeting summary from the workshop on childhood atypical teratoid/rhabdoid tumors. Cancer Res 62 (1): 323-8, 2002. [PUBMED Abstract]
73. Schneppenheim R, Frühwald MC, Gesk S, et al.: Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 86 (2): 279-84, 2010. [PUBMED Abstract]
74. Hasselblatt M, Gesk S, Oyen F, et al.: Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am J Surg Pathol 35 (6): 933-5, 2011. [PUBMED Abstract]
75. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, et al.: SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128 (3): 453-6, 2014. [PUBMED Abstract]
76. WHO Classification of Tumours Editorial Board, ed.: WHO Classification of Tumours: Central Nervous System Tumours. Vol. 6. 5th ed. IARC Press; 2021.
77. Lee RS, Stewart C, Carter SL, et al.: A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers. J Clin Invest 122 (8): 2983-8, 2012. [PUBMED Abstract]
78. Kieran MW, Roberts CW, Chi SN, et al.: Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1155-7, 2012. [PUBMED Abstract]
79. Hasselblatt M, Isken S, Linge A, et al.: High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 52 (2): 185-90, 2013. [PUBMED Abstract]
80. Torchia J, Picard D, Lafay-Cousin L, et al.: Molecular subgroups of atypical teratoid rhabdoid tumours in children: an integrated genomic and clinicopathological analysis. Lancet Oncol 16 (5): 569-82, 2015. [PUBMED Abstract]
81. Johann PD, Erkek S, Zapatka M, et al.: Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes. Cancer Cell 29 (3): 379-93, 2016. [PUBMED Abstract]
82. Upadhyaya SA, Robinson GW, Onar-Thomas A, et al.: Relevance of Molecular Groups in Children with Newly Diagnosed Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor: Results from Prospective St. Jude Multi-institutional Trials. Clin Cancer Res 27 (10): 2879-2889, 2021. [PUBMED Abstract]
83. Johann PD, Hovestadt V, Thomas C, et al.: Cribriform neuroepithelial tumor: molecular characterization of a SMARCB1-deficient non-rhabdoid tumor with favorable long-term outcome. Brain Pathol 27 (4): 411-418, 2017. [PUBMED Abstract]
84. Frühwald MC, Hasselblatt M, Nemes K, et al.: Age and DNA methylation subgroup as potential independent risk factors for treatment stratification in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors. Neuro Oncol 22 (7): 1006-1017, 2020. [PUBMED Abstract]
85. Federico A, Thomas C, Miskiewicz K, et al.: ATRT-SHH comprises three molecular subgroups with characteristic clinical and histopathological features and prognostic significance. Acta Neuropathol 143 (6): 697-711, 2022. [PUBMED Abstract]
86. Wilson BG, Wang X, Shen X, et al.: Epigenetic antagonism between polycomb and SWI/SNF complexes during oncogenic transformation. Cancer Cell 18 (4): 316-28, 2010. [PUBMED Abstract]
87. Knutson SK, Warholic NM, Wigle TJ, et al.: Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferase EZH2. Proc Natl Acad Sci U S A 110 (19): 7922-7, 2013. [PUBMED Abstract]
88. Kurmasheva RT, Sammons M, Favours E, et al.: Initial testing (stage 1) of tazemetostat (EPZ-6438), a novel EZH2 inhibitor, by the Pediatric Preclinical Testing Program. Pediatr Blood Cancer 64 (3): , 2017. [PUBMED Abstract]
89. Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al.: Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 19 (5): 649-659, 2018. [PUBMED Abstract]
90. Onvani S, Etame AB, Smith CA, et al.: Genetics of medulloblastoma: clues for novel therapies. Expert Rev Neurother 10 (5): 811-23, 2010. [PUBMED Abstract]
91. Dubuc AM, Northcott PA, Mack S, et al.: The genetics of pediatric brain tumors. Curr Neurol Neurosci Rep 10 (3): 215-23, 2010. [PUBMED Abstract]
92. Thompson MC, Fuller C, Hogg TL, et al.: Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol 24 (12): 1924-31, 2006. [PUBMED Abstract]
93. Kool M, Koster J, Bunt J, et al.: Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One 3 (8): e3088, 2008. [PUBMED Abstract]
94. Tabori U, Baskin B, Shago M, et al.: Universal poor survival in children with medulloblastoma harboring somatic TP53 mutations. J Clin Oncol 28 (8): 1345-50, 2010. [PUBMED Abstract]
95. Pfister S, Remke M, Benner A, et al.: Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci. J Clin Oncol 27 (10): 1627-36, 2009. [PUBMED Abstract]
96. Ellison DW, Onilude OE, Lindsey JC, et al.: beta-Catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: the United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee. J Clin Oncol 23 (31): 7951-7, 2005. [PUBMED Abstract]
97. Polkinghorn WR, Tarbell NJ: Medulloblastoma: tumorigenesis, current clinical paradigm, and efforts to improve risk stratification. Nat Clin Pract Oncol 4 (5): 295-304, 2007. [PUBMED Abstract]
98. Giangaspero F, Wellek S, Masuoka J, et al.: Stratification of medulloblastoma on the basis of histopathological grading. Acta Neuropathol 112 (1): 5-12, 2006. [PUBMED Abstract]
99. Northcott PA, Korshunov A, Witt H, et al.: Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol 29 (11): 1408-14, 2011. [PUBMED Abstract]
100. Pomeroy SL, Tamayo P, Gaasenbeek M, et al.: Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression. Nature 415 (6870): 436-42, 2002. [PUBMED Abstract]
101. Jones DT, Jäger N, Kool M, et al.: Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma. Nature 488 (7409): 100-5, 2012. [PUBMED Abstract]
102. Peyrl A, Chocholous M, Kieran MW, et al.: Antiangiogenic metronomic therapy for children with recurrent embryonal brain tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (3): 511-7, 2012. [PUBMED Abstract]
103. Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A, et al.: Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol 123 (4): 465-72, 2012. [PUBMED Abstract]
104. Kool M, Korshunov A, Remke M, et al.: Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 123 (4): 473-84, 2012. [PUBMED Abstract]
105. Pietsch T, Schmidt R, Remke M, et al.: Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort. Acta Neuropathol 128 (1): 137-49, 2014. [PUBMED Abstract]
106. Cho YJ, Tsherniak A, Tamayo P, et al.: Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol 29 (11): 1424-30, 2011. [PUBMED Abstract]
107. Gajjar A, Bowers DC, Karajannis MA, et al.: Pediatric Brain Tumors: Innovative Genomic Information Is Transforming the Diagnostic and Clinical Landscape. J Clin Oncol 33 (27): 2986-98, 2015. [PUBMED Abstract]
108. Morrissy AS, Cavalli FMG, Remke M, et al.: Spatial heterogeneity in medulloblastoma. Nat Genet 49 (5): 780-788, 2017. [PUBMED Abstract]
109. Wang X, Dubuc AM, Ramaswamy V, et al.: Medulloblastoma subgroups remain stable across primary and metastatic compartments. Acta Neuropathol 129 (3): 449-57, 2015. [PUBMED Abstract]
110. Cavalli FMG, Remke M, Rampasek L, et al.: Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups. Cancer Cell 31 (6): 737-754.e6, 2017. [PUBMED Abstract]
111. Northcott PA, Buchhalter I, Morrissy AS, et al.: The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes. Nature 547 (7663): 311-317, 2017. [PUBMED Abstract]
112. Schwalbe EC, Lindsey JC, Nakjang S, et al.: Novel molecular subgroups for clinical classification and outcome prediction in childhood medulloblastoma: a cohort study. Lancet Oncol 18 (7): 958-971, 2017. [PUBMED Abstract]
113. Hicks D, Rafiee G, Schwalbe EC, et al.: The molecular landscape and associated clinical experience in infant medulloblastoma: prognostic significance of second-generation subtypes. Neuropathol Appl Neurobiol 47 (2): 236-250, 2021. [PUBMED Abstract]
114. Northcott PA, Jones DT, Kool M, et al.: Medulloblastomics: the end of the beginning. Nat Rev Cancer 12 (12): 818-34, 2012. [PUBMED Abstract]
115. Korshunov A, Sahm F, Zheludkova O, et al.: DNA methylation profiling is a method of choice for molecular verification of pediatric WNT-activated medulloblastomas. Neuro Oncol 21 (2): 214-221, 2019. [PUBMED Abstract]
116. Gibson P, Tong Y, Robinson G, et al.: Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins. Nature 468 (7327): 1095-9, 2010. [PUBMED Abstract]
117. Ellison DW, Dalton J, Kocak M, et al.: Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathol 121 (3): 381-96, 2011. [PUBMED Abstract]
118. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al.: Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 7 (10): 813-20, 2006. [PUBMED Abstract]
119. Michalski JM, Janss AJ, Vezina LG, et al.: Children's Oncology Group Phase III Trial of Reduced-Dose and Reduced-Volume Radiotherapy With Chemotherapy for Newly Diagnosed Average-Risk Medulloblastoma. J Clin Oncol 39 (24): 2685-2697, 2021. [PUBMED Abstract]
120. Goschzik T, Mynarek M, Doerner E, et al.: Genetic alterations of TP53 and OTX2 indicate increased risk of relapse in WNT medulloblastomas. Acta Neuropathol 144 (6): 1143-1156, 2022. [PUBMED Abstract]
121. Begemann M, Waszak SM, Robinson GW, et al.: Germline GPR161 Mutations Predispose to Pediatric Medulloblastoma. J Clin Oncol 38 (1): 43-50, 2020. [PUBMED Abstract]
122. Shuai S, Suzuki H, Diaz-Navarro A, et al.: The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers. Nature 574 (7780): 712-716, 2019. [PUBMED Abstract]
123. Suzuki H, Kumar SA, Shuai S, et al.: Recurrent noncoding U1 snRNA mutations drive cryptic splicing in SHH medulloblastoma. Nature 574 (7780): 707-711, 2019. [PUBMED Abstract]
124. Kool M, Jones DT, Jäger N, et al.: Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell 25 (3): 393-405, 2014. [PUBMED Abstract]
125. Kolodziejczak AS, Guerrini-Rousseau L, Planchon JM, et al.: Clinical outcome of pediatric medulloblastoma patients with Li-Fraumeni syndrome. Neuro Oncol 25 (12): 2273-2286, 2023. [PUBMED Abstract]
126. Robinson GW, Rudneva VA, Buchhalter I, et al.: Risk-adapted therapy for young children with medulloblastoma (SJYC07): therapeutic and molecular outcomes from a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 19 (6): 768-784, 2018. [PUBMED Abstract]
127. Lafay-Cousin L, Bouffet E, Strother D, et al.: Phase II Study of Nonmetastatic Desmoplastic Medulloblastoma in Children Younger Than 4 Years of Age: A Report of the Children's Oncology Group (ACNS1221). J Clin Oncol 38 (3): 223-231, 2020. [PUBMED Abstract]
128. Leary SE, Zhou T, Holmes E, et al.: Histology predicts a favorable outcome in young children with desmoplastic medulloblastoma: a report from the children's oncology group. Cancer 117 (14): 3262-7, 2011. [PUBMED Abstract]
129. Giangaspero F, Perilongo G, Fondelli MP, et al.: Medulloblastoma with extensive nodularity: a variant with favorable prognosis. J Neurosurg 91 (6): 971-7, 1999. [PUBMED Abstract]
130. Rutkowski S, von Hoff K, Emser A, et al.: Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta-analysis. J Clin Oncol 28 (33): 4961-8, 2010. [PUBMED Abstract]
131. Garrè ML, Cama A, Bagnasco F, et al.: Medulloblastoma variants: age-dependent occurrence and relation to Gorlin syndrome--a new clinical perspective. Clin Cancer Res 15 (7): 2463-71, 2009. [PUBMED Abstract]
132. von Bueren AO, von Hoff K, Pietsch T, et al.: Treatment of young children with localized medulloblastoma by chemotherapy alone: results of the prospective, multicenter trial HIT 2000 confirming the prognostic impact of histology. Neuro Oncol 13 (6): 669-79, 2011. [PUBMED Abstract]
133. Shih DJ, Northcott PA, Remke M, et al.: Cytogenetic prognostication within medulloblastoma subgroups. J Clin Oncol 32 (9): 886-96, 2014. [PUBMED Abstract]
134. Schwalbe EC, Williamson D, Lindsey JC, et al.: DNA methylation profiling of medulloblastoma allows robust subclassification and improved outcome prediction using formalin-fixed biopsies. Acta Neuropathol 125 (3): 359-71, 2013. [PUBMED Abstract]
135. Zhukova N, Ramaswamy V, Remke M, et al.: Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 31 (23): 2927-35, 2013. [PUBMED Abstract]
136. Gajjar A, Robinson GW, Smith KS, et al.: Outcomes by Clinical and Molecular Features in Children With Medulloblastoma Treated With Risk-Adapted Therapy: Results of an International Phase III Trial (SJMB03). J Clin Oncol 39 (7): 822-835, 2021. [PUBMED Abstract]
137. Goschzik T, Schwalbe EC, Hicks D, et al.: Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial. Lancet Oncol 19 (12): 1602-1616, 2018. [PUBMED Abstract]
138. Gottardo NG, Hansford JR, McGlade JP, et al.: Medulloblastoma Down Under 2013: a report from the third annual meeting of the International Medulloblastoma Working Group. Acta Neuropathol 127 (2): 189-201, 2014. [PUBMED Abstract]
139. Louis DN, Perry A, Burger P, et al.: International Society Of Neuropathology--Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol 24 (5): 429-35, 2014. [PUBMED Abstract]
140. Sharma T, Schwalbe EC, Williamson D, et al.: Second-generation molecular subgrouping of medulloblastoma: an international meta-analysis of Group 3 and Group 4 subtypes. Acta Neuropathol 138 (2): 309-326, 2019. [PUBMED Abstract]
141. von Hoff K, Haberler C, Schmitt-Hoffner F, et al.: Therapeutic implications of improved molecular diagnostics for rare CNS embryonal tumor entities: results of an international, retrospective study. Neuro Oncol 23 (9): 1597-1611, 2021. [PUBMED Abstract]
142. Korshunov A, Sturm D, Ryzhova M, et al.: Embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR), ependymoblastoma, and medulloepithelioma share molecular similarity and comprise a single clinicopathological entity. Acta Neuropathol 128 (2): 279-89, 2014. [PUBMED Abstract]
143. Picard D, Miller S, Hawkins CE, et al.: Markers of survival and metastatic potential in childhood CNS primitive neuro-ectodermal brain tumours: an integrative genomic analysis. Lancet Oncol 13 (8): 838-48, 2012. [PUBMED Abstract]
144. Spence T, Sin-Chan P, Picard D, et al.: CNS-PNETs with C19MC amplification and/or LIN28 expression comprise a distinct histogenetic diagnostic and therapeutic entity. Acta Neuropathol 128 (2): 291-303, 2014. [PUBMED Abstract]
145. Juhnke BO, Gessi M, Gerber NU, et al.: Treatment of embryonal tumors with multilayered rosettes with carboplatin/etoposide induction and high-dose chemotherapy within the prospective P-HIT trial. Neuro Oncol 24 (1): 127-137, 2022. [PUBMED Abstract]
146. Khan S, Solano-Paez P, Suwal T, et al.: Clinical phenotypes and prognostic features of embryonal tumours with multi-layered rosettes: a Rare Brain Tumor Registry study. Lancet Child Adolesc Health 5 (11): 800-813, 2021. [PUBMED Abstract]
147. Kleinman CL, Gerges N, Papillon-Cavanagh S, et al.: Fusion of TTYH1 with the C19MC microRNA cluster drives expression of a brain-specific DNMT3B isoform in the embryonal brain tumor ETMR. Nat Genet 46 (1): 39-44, 2014. [PUBMED Abstract]
148. Li M, Lee KF, Lu Y, et al.: Frequent amplification of a chr19q13.41 microRNA polycistron in aggressive primitive neuroectodermal brain tumors. Cancer Cell 16 (6): 533-46, 2009. [PUBMED Abstract]
149. Korshunov A, Okonechnikov K, Schmitt-Hoffner F, et al.: Molecular analysis of pediatric CNS-PNET revealed nosologic heterogeneity and potent diagnostic markers for CNS neuroblastoma with FOXR2-activation. Acta Neuropathol Commun 9 (1): 20, 2021. [PUBMED Abstract]
150. Ueno-Yokohata H, Okita H, Nakasato K, et al.: Consistent in-frame internal tandem duplications of BCOR characterize clear cell sarcoma of the kidney. Nat Genet 47 (8): 861-3, 2015. [PUBMED Abstract]
151. Roy A, Kumar V, Zorman B, et al.: Recurrent internal tandem duplications of BCOR in clear cell sarcoma of the kidney. Nat Commun 6: 8891, 2015. [PUBMED Abstract]
152. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114 (2): 97-109, 2007. [PUBMED Abstract]
153. Sharma MC, Mahapatra AK, Gaikwad S, et al.: Pigmented medulloepithelioma: report of a case and review of the literature. Childs Nerv Syst 14 (1-2): 74-8, 1998 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
154. Jakobiec FA, Kool M, Stagner AM, et al.: Intraocular Medulloepitheliomas and Embryonal Tumors With Multilayered Rosettes of the Brain: Comparative Roles of LIN28A and C19MC. Am J Ophthalmol 159 (6): 1065-1074.e1, 2015. [PUBMED Abstract]
155. Korshunov A, Jakobiec FA, Eberhart CG, et al.: Comparative integrated molecular analysis of intraocular medulloepitheliomas and central nervous system embryonal tumors with multilayered rosettes confirms that they are distinct nosologic entities. Neuropathology 35 (6): 538-44, 2015. [PUBMED Abstract]
156. Keck MK, Sill M, Wittmann A, et al.: Amplification of the PLAG-family genes-PLAGL1 and PLAGL2-is a key feature of the novel tumor type CNS embryonal tumor with PLAGL amplification. Acta Neuropathol 145 (1): 49-69, 2023. [PUBMED Abstract]
157. de Jong MC, Kors WA, de Graaf P, et al.: Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 15 (10): 1157-67, 2014. [PUBMED Abstract]
158. Ramasubramanian A, Kytasty C, Meadows AT, et al.: Incidence of pineal gland cyst and pineoblastoma in children with retinoblastoma during the chemoreduction era. Am J Ophthalmol 156 (4): 825-9, 2013. [PUBMED Abstract]
159. Abramson DH, Dunkel IJ, Marr BP, et al.: Incidence of pineal gland cyst and pineoblastoma in children with retinoblastoma during the chemoreduction era. Am J Ophthalmol 156 (6): 1319-20, 2013. [PUBMED Abstract]
160. Turaka K, Shields CL, Meadows AT, et al.: Second malignant neoplasms following chemoreduction with carboplatin, etoposide, and vincristine in 245 patients with intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 121-5, 2012. [PUBMED Abstract]
161. de Kock L, Sabbaghian N, Druker H, et al.: Germ-line and somatic DICER1 mutations in pineoblastoma. Acta Neuropathol 128 (4): 583-95, 2014. [PUBMED Abstract]
162. Liu APY, Li BK, Pfaff E, et al.: Clinical and molecular heterogeneity of pineal parenchymal tumors: a consensus study. Acta Neuropathol 141 (5): 771-785, 2021. [PUBMED Abstract]
163. Pajtler KW, Witt H, Sill M, et al.: Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell 27 (5): 728-43, 2015. [PUBMED Abstract]
164. Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al.: Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell 20 (2): 143-57, 2011. [PUBMED Abstract]
165. Mack SC, Witt H, Piro RM, et al.: Epigenomic alterations define lethal CIMP-positive ependymomas of infancy. Nature 506 (7489): 445-50, 2014. [PUBMED Abstract]
166. Pajtler KW, Mack SC, Ramaswamy V, et al.: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Acta Neuropathol 133 (1): 5-12, 2017. [PUBMED Abstract]
167. Zschernack V, Jünger ST, Mynarek M, et al.: Supratentorial ependymoma in childhood: more than just RELA or YAP. Acta Neuropathol 141 (3): 455-466, 2021. [PUBMED Abstract]
168. Ramaswamy V, Hielscher T, Mack SC, et al.: Therapeutic Impact of Cytoreductive Surgery and Irradiation of Posterior Fossa Ependymoma in the Molecular Era: A Retrospective Multicohort Analysis. J Clin Oncol 34 (21): 2468-77, 2016. [PUBMED Abstract]
169. Korshunov A, Witt H, Hielscher T, et al.: Molecular staging of intracranial ependymoma in children and adults. J Clin Oncol 28 (19): 3182-90, 2010. [PUBMED Abstract]
170. Merchant TE, Bendel AE, Sabin ND, et al.: Conformal Radiation Therapy for Pediatric Ependymoma, Chemotherapy for Incompletely Resected Ependymoma, and Observation for Completely Resected, Supratentorial Ependymoma. J Clin Oncol 37 (12): 974-983, 2019. [PUBMED Abstract]
171. Baroni LV, Sundaresan L, Heled A, et al.: Ultra high-risk PFA ependymoma is characterized by loss of chromosome 6q. Neuro Oncol 23 (8): 1360-1370, 2021. [PUBMED Abstract]
172. Panwalkar P, Clark J, Ramaswamy V, et al.: Immunohistochemical analysis of H3K27me3 demonstrates global reduction in group-A childhood posterior fossa ependymoma and is a powerful predictor of outcome. Acta Neuropathol 134 (5): 705-714, 2017. [PUBMED Abstract]
173. Chapman RJ, Ghasemi DR, Andreiuolo F, et al.: Optimizing biomarkers for accurate ependymoma diagnosis, prognostication, and stratification within International Clinical Trials: A BIOMECA study. Neuro Oncol 25 (10): 1871-1882, 2023. [PUBMED Abstract]
174. Pajtler KW, Wen J, Sill M, et al.: Molecular heterogeneity and CXorf67 alterations in posterior fossa group A (PFA) ependymomas. Acta Neuropathol 136 (2): 211-226, 2018. [PUBMED Abstract]
175. Gessi M, Capper D, Sahm F, et al.: Evidence of H3 K27M mutations in posterior fossa ependymomas. Acta Neuropathol 132 (4): 635-7, 2016. [PUBMED Abstract]
176. Ryall S, Guzman M, Elbabaa SK, et al.: H3 K27M mutations are extremely rare in posterior fossa group A ependymoma. Childs Nerv Syst 33 (7): 1047-1051, 2017. [PUBMED Abstract]
177. Cavalli FMG, Hübner JM, Sharma T, et al.: Heterogeneity within the PF-EPN-B ependymoma subgroup. Acta Neuropathol 136 (2): 227-237, 2018. [PUBMED Abstract]
178. Parker M, Mohankumar KM, Punchihewa C, et al.: C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma. Nature 506 (7489): 451-5, 2014. [PUBMED Abstract]
179. Pietsch T, Wohlers I, Goschzik T, et al.: Supratentorial ependymomas of childhood carry C11orf95-RELA fusions leading to pathological activation of the NF-κB signaling pathway. Acta Neuropathol 127 (4): 609-11, 2014. [PUBMED Abstract]
180. Pagès M, Pajtler KW, Puget S, et al.: Diagnostics of pediatric supratentorial RELA ependymomas: integration of information from histopathology, genetics, DNA methylation and imaging. Brain Pathol 29 (3): 325-335, 2019. [PUBMED Abstract]
181. Jünger ST, Andreiuolo F, Mynarek M, et al.: CDKN2A deletion in supratentorial ependymoma with RELA alteration indicates a dismal prognosis: a retrospective analysis of the HIT ependymoma trial cohort. Acta Neuropathol 140 (3): 405-407, 2020. [PUBMED Abstract]
182. Milde T, Pfister S, Korshunov A, et al.: Stepwise accumulation of distinct genomic aberrations in a patient with progressively metastasizing ependymoma. Genes Chromosomes Cancer 48 (3): 229-38, 2009. [PUBMED Abstract]
183. Sievers P, Henneken SC, Blume C, et al.: Recurrent fusions in PLAGL1 define a distinct subset of pediatric-type supratentorial neuroepithelial tumors. Acta Neuropathol 142 (5): 827-839, 2021. [PUBMED Abstract]
184. Fukuoka K, Kanemura Y, Shofuda T, et al.: Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion-negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors. Acta Neuropathol Commun 6 (1): 134, 2018. [PUBMED Abstract]
185. Ghasemi DR, Sill M, Okonechnikov K, et al.: MYCN amplification drives an aggressive form of spinal ependymoma. Acta Neuropathol 138 (6): 1075-1089, 2019. [PUBMED Abstract]
186. Swanson AA, Raghunathan A, Jenkins RB, et al.: Spinal Cord Ependymomas With MYCN Amplification Show Aggressive Clinical Behavior. J Neuropathol Exp Neurol 78 (9): 791-797, 2019. [PUBMED Abstract]
187. Scheil S, Brüderlein S, Eicker M, et al.: Low frequency of chromosomal imbalances in anaplastic ependymomas as detected by comparative genomic hybridization. Brain Pathol 11 (2): 133-43, 2001. [PUBMED Abstract]
188. Raffeld M, Abdullaev Z, Pack SD, et al.: High level MYCN amplification and distinct methylation signature define an aggressive subtype of spinal cord ependymoma. Acta Neuropathol Commun 8 (1): 101, 2020. [PUBMED Abstract]

Para obtener información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar Tratamiento del cáncer de hígado infantil.

Bibliografía

1. Eichenmüller M, Trippel F, Kreuder M, et al.: The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features. J Hepatol 61 (6): 1312-20, 2014. [PUBMED Abstract]
2. Jia D, Dong R, Jing Y, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals novel mutations and cancer genes in the Wnt pathway and ubiquitin ligase complex. Hepatology 60 (5): 1686-96, 2014. [PUBMED Abstract]
3. Sumazin P, Chen Y, Treviño LR, et al.: Genomic analysis of hepatoblastoma identifies distinct molecular and prognostic subgroups. Hepatology 65 (1): 104-121, 2017. [PUBMED Abstract]
4. Carrillo-Reixach J, Torrens L, Simon-Coma M, et al.: Epigenetic footprint enables molecular risk stratification of hepatoblastoma with clinical implications. J Hepatol 73 (2): 328-341, 2020. [PUBMED Abstract]
5. Gröbner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, et al.: The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature 555 (7696): 321-327, 2018. [PUBMED Abstract]
6. Sekiguchi M, Seki M, Kawai T, et al.: Integrated multiomics analysis of hepatoblastoma unravels its heterogeneity and provides novel druggable targets. NPJ Precis Oncol 4: 20, 2020. [PUBMED Abstract]
7. Cairo S, Armengol C, Maibach R, et al.: A combined clinical and biological risk classification improves prediction of outcome in hepatoblastoma patients. Eur J Cancer 141: 30-39, 2020. [PUBMED Abstract]
8. Cancer Genome Atlas Research Network. Electronic address: wheeler@bcm.edu, Cancer Genome Atlas Research Network: Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular Carcinoma. Cell 169 (7): 1327-1341.e23, 2017. [PUBMED Abstract]
9. Albrecht S, von Schweinitz D, Waha A, et al.: Loss of maternal alleles on chromosome arm 11p in hepatoblastoma. Cancer Res 54 (19): 5041-4, 1994. [PUBMED Abstract]
10. Cairo S, Armengol C, De Reyniès A, et al.: Hepatic stem-like phenotype and interplay of Wnt/beta-catenin and Myc signaling in aggressive childhood liver cancer. Cancer Cell 14 (6): 471-84, 2008. [PUBMED Abstract]
11. Vilarinho S, Erson-Omay EZ, Harmanci AS, et al.: Paediatric hepatocellular carcinoma due to somatic CTNNB1 and NFE2L2 mutations in the setting of inherited bi-allelic ABCB11 mutations. J Hepatol 61 (5): 1178-83, 2014. [PUBMED Abstract]
12. Haines K, Sarabia SF, Alvarez KR, et al.: Characterization of pediatric hepatocellular carcinoma reveals genomic heterogeneity and diverse signaling pathway activation. Pediatr Blood Cancer 66 (7): e27745, 2019. [PUBMED Abstract]
13. Nault JC, Mallet M, Pilati C, et al.: High frequency of telomerase reverse-transcriptase promoter somatic mutations in hepatocellular carcinoma and preneoplastic lesions. Nat Commun 4: 2218, 2013. [PUBMED Abstract]

Bibliografía

1. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
2. Perry JA, Kiezun A, Tonzi P, et al.: Complementary genomic approaches highlight the PI3K/mTOR pathway as a common vulnerability in osteosarcoma. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (51): E5564-73, 2014. [PUBMED Abstract]
3. Marinoff AE, Spurr LF, Fong C, et al.: Clinical Targeted Next-Generation Panel Sequencing Reveals MYC Amplification Is a Poor Prognostic Factor in Osteosarcoma. JCO Precis Oncol 7: e2200334, 2023. [PUBMED Abstract]
4. Suehara Y, Alex D, Bowman A, et al.: Clinical Genomic Sequencing of Pediatric and Adult Osteosarcoma Reveals Distinct Molecular Subsets with Potentially Targetable Alterations. Clin Cancer Res 25 (21): 6346-6356, 2019. [PUBMED Abstract]
5. Nacev BA, Sanchez-Vega F, Smith SA, et al.: Clinical sequencing of soft tissue and bone sarcomas delineates diverse genomic landscapes and potential therapeutic targets. Nat Commun 13 (1): 3405, 2022. [PUBMED Abstract]
6. De Noon S, Ijaz J, Coorens TH, et al.: MYC amplifications are common events in childhood osteosarcoma. J Pathol Clin Res 7 (5): 425-431, 2021. [PUBMED Abstract]
7. Parsons DW, Janeway KA, Patton DR, et al.: Actionable Tumor Alterations and Treatment Protocol Enrollment of Pediatric and Young Adult Patients With Refractory Cancers in the National Cancer Institute-Children's Oncology Group Pediatric MATCH Trial. J Clin Oncol 40 (20): 2224-2234, 2022. [PUBMED Abstract]
8. Sanders RP, Drissi R, Billups CA, et al.: Telomerase expression predicts unfavorable outcome in osteosarcoma. J Clin Oncol 22 (18): 3790-7, 2004. [PUBMED Abstract]
9. de Nonneville A, Salas S, Bertucci F, et al.: TOP3A amplification and ATRX inactivation are mutually exclusive events in pediatric osteosarcomas using ALT. EMBO Mol Med 14 (10): e15859, 2022. [PUBMED Abstract]
10. Mirabello L, Zhu B, Koster R, et al.: Frequency of Pathogenic Germline Variants in Cancer-Susceptibility Genes in Patients With Osteosarcoma. JAMA Oncol 6 (5): 724-734, 2020. [PUBMED Abstract]
11. Ognjanovic S, Olivier M, Bergemann TL, et al.: Sarcomas in TP53 germline mutation carriers: a review of the IARC TP53 database. Cancer 118 (5): 1387-96, 2012. [PUBMED Abstract]
12. Mirabello L, Yeager M, Mai PL, et al.: Germline TP53 variants and susceptibility to osteosarcoma. J Natl Cancer Inst 107 (7): , 2015. [PUBMED Abstract]
13. Toguchida J, Yamaguchi T, Dayton SH, et al.: Prevalence and spectrum of germline mutations of the p53 gene among patients with sarcoma. N Engl J Med 326 (20): 1301-8, 1992. [PUBMED Abstract]
14. McIntyre JF, Smith-Sorensen B, Friend SH, et al.: Germline mutations of the p53 tumor suppressor gene in children with osteosarcoma. J Clin Oncol 12 (5): 925-30, 1994. [PUBMED Abstract]
15. Maciaszek JL, Oak N, Chen W, et al.: Enrichment of heterozygous germline RECQL4 loss-of-function variants in pediatric osteosarcoma. Cold Spring Harb Mol Case Stud 5 (5): , 2019. [PUBMED Abstract]
16. Kansara M, Thomas DM: Molecular pathogenesis of osteosarcoma. DNA Cell Biol 26 (1): 1-18, 2007. [PUBMED Abstract]
17. German J: Bloom's syndrome. XX. The first 100 cancers. Cancer Genet Cytogenet 93 (1): 100-6, 1997. [PUBMED Abstract]
18. Lipton JM, Federman N, Khabbaze Y, et al.: Osteogenic sarcoma associated with Diamond-Blackfan anemia: a report from the Diamond-Blackfan Anemia Registry. J Pediatr Hematol Oncol 23 (1): 39-44, 2001. [PUBMED Abstract]
19. Idol RA, Robledo S, Du HY, et al.: Cells depleted for RPS19, a protein associated with Diamond Blackfan Anemia, show defects in 18S ribosomal RNA synthesis and small ribosomal subunit production. Blood Cells Mol Dis 39 (1): 35-43, 2007 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
20. Li FP, Fraumeni JF, Mulvihill JJ, et al.: A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 48 (18): 5358-62, 1988. [PUBMED Abstract]
21. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM, et al.: Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancer 39 (2): 157-63, 2003. [PUBMED Abstract]
22. Wong FL, Boice JD, Abramson DH, et al.: Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 278 (15): 1262-7, 1997. [PUBMED Abstract]
23. Wang LL, Gannavarapu A, Kozinetz CA, et al.: Association between osteosarcoma and deleterious mutations in the RECQL4 gene in Rothmund-Thomson syndrome. J Natl Cancer Inst 95 (9): 669-74, 2003. [PUBMED Abstract]
24. Hicks MJ, Roth JR, Kozinetz CA, et al.: Clinicopathologic features of osteosarcoma in patients with Rothmund-Thomson syndrome. J Clin Oncol 25 (4): 370-5, 2007. [PUBMED Abstract]
25. Goto M, Miller RW, Ishikawa Y, et al.: Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5 (4): 239-46, 1996. [PUBMED Abstract]
26. Delattre O, Zucman J, Melot T, et al.: The Ewing family of tumors--a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 331 (5): 294-9, 1994. [PUBMED Abstract]
27. Urano F, Umezawa A, Yabe H, et al.: Molecular analysis of Ewing's sarcoma: another fusion gene, EWS-E1AF, available for diagnosis. Jpn J Cancer Res 89 (7): 703-11, 1998. [PUBMED Abstract]
28. Hattinger CM, Rumpler S, Strehl S, et al.: Prognostic impact of deletions at 1p36 and numerical aberrations in Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 24 (3): 243-54, 1999. [PUBMED Abstract]
29. Sankar S, Lessnick SL: Promiscuous partnerships in Ewing's sarcoma. Cancer Genet 204 (7): 351-65, 2011. [PUBMED Abstract]
30. Roberts P, Burchill SA, Brownhill S, et al.: Ploidy and karyotype complexity are powerful prognostic indicators in the Ewing's sarcoma family of tumors: a study by the United Kingdom Cancer Cytogenetics and the Children's Cancer and Leukaemia Group. Genes Chromosomes Cancer 47 (3): 207-20, 2008. [PUBMED Abstract]
31. Tirode F, Surdez D, Ma X, et al.: Genomic landscape of Ewing sarcoma defines an aggressive subtype with co-association of STAG2 and TP53 mutations. Cancer Discov 4 (11): 1342-53, 2014. [PUBMED Abstract]
32. Crompton BD, Stewart C, Taylor-Weiner A, et al.: The genomic landscape of pediatric Ewing sarcoma. Cancer Discov 4 (11): 1326-41, 2014. [PUBMED Abstract]
33. Brohl AS, Solomon DA, Chang W, et al.: The genomic landscape of the Ewing Sarcoma family of tumors reveals recurrent STAG2 mutation. PLoS Genet 10 (7): e1004475, 2014. [PUBMED Abstract]
34. Mrózek K, Bloomfield CD: Der(16)t(1;16) is a secondary chromosome aberration in at least eighteen different types of human cancer. Genes Chromosomes Cancer 23 (1): 78-80, 1998. [PUBMED Abstract]
35. Mugneret F, Lizard S, Aurias A, et al.: Chromosomes in Ewing's sarcoma. II. Nonrandom additional changes, trisomy 8 and der(16)t(1;16). Cancer Genet Cytogenet 32 (2): 239-45, 1988. [PUBMED Abstract]
36. Hattinger CM, Rumpler S, Ambros IM, et al.: Demonstration of the translocation der(16)t(1;16)(q12;q11.2) in interphase nuclei of Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 17 (3): 141-50, 1996. [PUBMED Abstract]
37. Monforte-Muñoz H, Lopez-Terrada D, Affendie H, et al.: Documentation of EWS gene rearrangements by fluorescence in-situ hybridization (FISH) in frozen sections of Ewing's sarcoma-peripheral primitive neuroectodermal tumor. Am J Surg Pathol 23 (3): 309-15, 1999. [PUBMED Abstract]
38. Chen S, Deniz K, Sung YS, et al.: Ewing sarcoma with ERG gene rearrangements: A molecular study focusing on the prevalence of FUS-ERG and common pitfalls in detecting EWSR1-ERG fusions by FISH. Genes Chromosomes Cancer 55 (4): 340-9, 2016. [PUBMED Abstract]
39. Postel-Vinay S, Véron AS, Tirode F, et al.: Common variants near TARDBP and EGR2 are associated with susceptibility to Ewing sarcoma. Nat Genet 44 (3): 323-7, 2012. [PUBMED Abstract]
40. Grünewald TG, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P, et al.: Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite. Nat Genet 47 (9): 1073-8, 2015. [PUBMED Abstract]
41. Machiela MJ, Grünewald TGP, Surdez D, et al.: Genome-wide association study identifies multiple new loci associated with Ewing sarcoma susceptibility. Nat Commun 9 (1): 3184, 2018. [PUBMED Abstract]
42. Parham DM, Ellison DA: Rhabdomyosarcomas in adults and children: an update. Arch Pathol Lab Med 130 (10): 1454-65, 2006. [PUBMED Abstract]
43. Newton WA, Gehan EA, Webber BL, et al.: Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas. Pathologic aspects and proposal for a new classification--an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 76 (6): 1073-85, 1995. [PUBMED Abstract]
44. WHO Classification of Tumours Editorial Board: WHO Classification of Tumours. Volume 3: Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed., IARC Press, 2020.
45. Davicioni E, Anderson JR, Buckley JD, et al.: Gene expression profiling for survival prediction in pediatric rhabdomyosarcomas: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 28 (7): 1240-6, 2010. [PUBMED Abstract]
46. Davicioni E, Anderson MJ, Finckenstein FG, et al.: Molecular classification of rhabdomyosarcoma--genotypic and phenotypic determinants of diagnosis: a report from the Children's Oncology Group. Am J Pathol 174 (2): 550-64, 2009. [PUBMED Abstract]
47. Williamson D, Missiaglia E, de Reyniès A, et al.: Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 28 (13): 2151-8, 2010. [PUBMED Abstract]
48. Davicioni E, Finckenstein FG, Shahbazian V, et al.: Identification of a PAX-FKHR gene expression signature that defines molecular classes and determines the prognosis of alveolar rhabdomyosarcomas. Cancer Res 66 (14): 6936-46, 2006. [PUBMED Abstract]
49. Skapek SX, Anderson J, Barr FG, et al.: PAX-FOXO1 fusion status drives unfavorable outcome for children with rhabdomyosarcoma: a children's oncology group report. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1411-7, 2013. [PUBMED Abstract]
50. Shern JF, Selfe J, Izquierdo E, et al.: Genomic Classification and Clinical Outcome in Rhabdomyosarcoma: A Report From an International Consortium. J Clin Oncol 39 (26): 2859-2871, 2021. [PUBMED Abstract]
51. Merlino G, Helman LJ: Rhabdomyosarcoma--working out the pathways. Oncogene 18 (38): 5340-8, 1999. [PUBMED Abstract]
52. Koufos A, Hansen MF, Copeland NG, et al.: Loss of heterozygosity in three embryonal tumours suggests a common pathogenetic mechanism. Nature 316 (6026): 330-4, 1985 Jul 25-31. [PUBMED Abstract]
53. Scrable H, Witte D, Shimada H, et al.: Molecular differential pathology of rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer 1 (1): 23-35, 1989. [PUBMED Abstract]
54. Shern JF, Chen L, Chmielecki J, et al.: Comprehensive genomic analysis of rhabdomyosarcoma reveals a landscape of alterations affecting a common genetic axis in fusion-positive and fusion-negative tumors. Cancer Discov 4 (2): 216-31, 2014. [PUBMED Abstract]
55. Chen X, Stewart E, Shelat AA, et al.: Targeting oxidative stress in embryonal rhabdomyosarcoma. Cancer Cell 24 (6): 710-24, 2013. [PUBMED Abstract]
56. Li H, Sisoudiya SD, Martin-Giacalone BA, et al.: Germline Cancer Predisposition Variants in Pediatric Rhabdomyosarcoma: A Report From the Children's Oncology Group. J Natl Cancer Inst 113 (7): 875-883, 2021. [PUBMED Abstract]
57. Ooms AH, Gadd S, Gerhard DS, et al.: Significance of TP53 Mutation in Wilms Tumors with Diffuse Anaplasia: A Report from the Children's Oncology Group. Clin Cancer Res 22 (22): 5582-5591, 2016. [PUBMED Abstract]
58. Shenoy A, Alvarez E, Chi YY, et al.: The prognostic significance of anaplasia in childhood rhabdomyosarcoma: A report from the Children's Oncology Group. Eur J Cancer 143: 127-133, 2021. [PUBMED Abstract]
59. Haduong JH, Heske CM, Allen-Rhoades W, et al.: An update on rhabdomyosarcoma risk stratification and the rationale for current and future Children's Oncology Group clinical trials. Pediatr Blood Cancer 69 (4): e29511, 2022. [PUBMED Abstract]
60. Hettmer S, Archer NM, Somers GR, et al.: Anaplastic rhabdomyosarcoma in TP53 germline mutation carriers. Cancer 120 (7): 1068-75, 2014. [PUBMED Abstract]
61. Pondrom M, Bougeard G, Karanian M, et al.: Rhabdomyosarcoma associated with germline TP53 alteration in children and adolescents: The French experience. Pediatr Blood Cancer 67 (9): e28486, 2020. [PUBMED Abstract]
62. de Kock L, Yoon JY, Apellaniz-Ruiz M, et al.: Significantly greater prevalence of DICER1 alterations in uterine embryonal rhabdomyosarcoma compared to adenosarcoma. Mod Pathol 33 (6): 1207-1219, 2020. [PUBMED Abstract]
63. Apellaniz-Ruiz M, McCluggage WG, Foulkes WD: DICER1-associated embryonal rhabdomyosarcoma and adenosarcoma of the gynecologic tract: Pathology, molecular genetics, and indications for molecular testing. Genes Chromosomes Cancer 60 (3): 217-233, 2021. [PUBMED Abstract]
64. Kommoss FKF, Stichel D, Mora J, et al.: Clinicopathologic and molecular analysis of embryonal rhabdomyosarcoma of the genitourinary tract: evidence for a distinct DICER1-associated subgroup. Mod Pathol 34 (8): 1558-1569, 2021. [PUBMED Abstract]
65. Dehner LP, Jarzembowski JA, Hill DA: Embryonal rhabdomyosarcoma of the uterine cervix: a report of 14 cases and a discussion of its unusual clinicopathological associations. Mod Pathol 25 (4): 602-14, 2012. [PUBMED Abstract]
66. Daya DA, Scully RE: Sarcoma botryoides of the uterine cervix in young women: a clinicopathological study of 13 cases. Gynecol Oncol 29 (3): 290-304, 1988. [PUBMED Abstract]
67. Bennett JA, Ordulu Z, Young RH, et al.: Embryonal rhabdomyosarcoma of the uterine corpus: a clinicopathological and molecular analysis of 21 cases highlighting a frequent association with DICER1 mutations. Mod Pathol 34 (9): 1750-1762, 2021. [PUBMED Abstract]
68. McCluggage WG, Foulkes WD: DICER1-associated sarcomas: towards a unified nomenclature. Mod Pathol 34 (6): 1226-1228, 2021. [PUBMED Abstract]
69. Schultz KAP, Williams GM, Kamihara J, et al.: DICER1 and Associated Conditions: Identification of At-risk Individuals and Recommended Surveillance Strategies. Clin Cancer Res 24 (10): 2251-2261, 2018. [PUBMED Abstract]
70. Barr FG, Smith LM, Lynch JC, et al.: Examination of gene fusion status in archival samples of alveolar rhabdomyosarcoma entered on the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-III trial: a report from the Children's Oncology Group. J Mol Diagn 8 (2): 202-8, 2006. [PUBMED Abstract]
71. Dumont SN, Lazar AJ, Bridge JA, et al.: PAX3/7-FOXO1 fusion status in older rhabdomyosarcoma patient population by fluorescent in situ hybridization. J Cancer Res Clin Oncol 138 (2): 213-20, 2012. [PUBMED Abstract]
72. Parham DM, Qualman SJ, Teot L, et al.: Correlation between histology and PAX/FKHR fusion status in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Am J Surg Pathol 31 (6): 895-901, 2007. [PUBMED Abstract]
73. Sorensen PH, Lynch JC, Qualman SJ, et al.: PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusions are prognostic indicators in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 20 (11): 2672-9, 2002. [PUBMED Abstract]
74. Krsková L, Mrhalová M, Sumerauer D, et al.: Rhabdomyosarcoma: molecular diagnostics of patients classified by morphology and immunohistochemistry with emphasis on bone marrow and purged peripheral blood progenitor cells involvement. Virchows Arch 448 (4): 449-58, 2006. [PUBMED Abstract]
75. Kelly KM, Womer RB, Sorensen PH, et al.: Common and variant gene fusions predict distinct clinical phenotypes in rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 15 (5): 1831-6, 1997. [PUBMED Abstract]
76. Barr FG, Qualman SJ, Macris MH, et al.: Genetic heterogeneity in the alveolar rhabdomyosarcoma subset without typical gene fusions. Cancer Res 62 (16): 4704-10, 2002. [PUBMED Abstract]
77. Missiaglia E, Williamson D, Chisholm J, et al.: PAX3/FOXO1 fusion gene status is the key prognostic molecular marker in rhabdomyosarcoma and significantly improves current risk stratification. J Clin Oncol 30 (14): 1670-7, 2012. [PUBMED Abstract]
78. Duan F, Smith LM, Gustafson DM, et al.: Genomic and clinical analysis of fusion gene amplification in rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Genes Chromosomes Cancer 51 (7): 662-74, 2012. [PUBMED Abstract]
79. Thway K, Wang J, Wren D, et al.: The comparative utility of fluorescence in situ hybridization and reverse transcription-polymerase chain reaction in the diagnosis of alveolar rhabdomyosarcoma. Virchows Arch 467 (2): 217-24, 2015. [PUBMED Abstract]
80. Nascimento AF, Barr FG: Spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. 4th ed. IARC Press, 2013, pp 134-5.
81. Alaggio R, Zhang L, Sung YS, et al.: A Molecular Study of Pediatric Spindle and Sclerosing Rhabdomyosarcoma: Identification of Novel and Recurrent VGLL2-related Fusions in Infantile Cases. Am J Surg Pathol 40 (2): 224-35, 2016. [PUBMED Abstract]
82. Mosquera JM, Sboner A, Zhang L, et al.: Recurrent NCOA2 gene rearrangements in congenital/infantile spindle cell rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer 52 (6): 538-50, 2013. [PUBMED Abstract]
83. Cyrta J, Gauthier A, Karanian M, et al.: Infantile Rhabdomyosarcomas With VGLL2 Rearrangement Are Not Always an Indolent Disease: A Study of 4 Aggressive Cases With Clinical, Pathologic, Molecular, and Radiologic Findings. Am J Surg Pathol 45 (6): 854-867, 2021. [PUBMED Abstract]
84. Whittle S, Venkatramani R, Schönstein A, et al.: Congenital spindle cell rhabdomyosarcoma: An international cooperative analysis. Eur J Cancer 168: 56-64, 2022. [PUBMED Abstract]
85. Kohsaka S, Shukla N, Ameur N, et al.: A recurrent neomorphic mutation in MYOD1 defines a clinically aggressive subset of embryonal rhabdomyosarcoma associated with PI3K-AKT pathway mutations. Nat Genet 46 (6): 595-600, 2014. [PUBMED Abstract]
86. Agaram NP, Chen CL, Zhang L, et al.: Recurrent MYOD1 mutations in pediatric and adult sclerosing and spindle cell rhabdomyosarcomas: evidence for a common pathogenesis. Genes Chromosomes Cancer 53 (9): 779-87, 2014. [PUBMED Abstract]
87. Szuhai K, de Jong D, Leung WY, et al.: Transactivating mutation of the MYOD1 gene is a frequent event in adult spindle cell rhabdomyosarcoma. J Pathol 232 (3): 300-7, 2014. [PUBMED Abstract]
88. Agaram NP, LaQuaglia MP, Alaggio R, et al.: MYOD1-mutant spindle cell and sclerosing rhabdomyosarcoma: an aggressive subtype irrespective of age. A reappraisal for molecular classification and risk stratification. Mod Pathol 32 (1): 27-36, 2019. [PUBMED Abstract]
89. Watson S, Perrin V, Guillemot D, et al.: Transcriptomic definition of molecular subgroups of small round cell sarcomas. J Pathol 245 (1): 29-40, 2018. [PUBMED Abstract]
90. Dashti NK, Wehrs RN, Thomas BC, et al.: Spindle cell rhabdomyosarcoma of bone with FUS-TFCP2 fusion: confirmation of a very recently described rhabdomyosarcoma subtype. Histopathology 73 (3): 514-520, 2018. [PUBMED Abstract]
91. Agaram NP, Zhang L, Sung YS, et al.: Expanding the Spectrum of Intraosseous Rhabdomyosarcoma: Correlation Between 2 Distinct Gene Fusions and Phenotype. Am J Surg Pathol 43 (5): 695-702, 2019. [PUBMED Abstract]
92. Le Loarer F, Cleven AHG, Bouvier C, et al.: A subset of epithelioid and spindle cell rhabdomyosarcomas is associated with TFCP2 fusions and common ALK upregulation. Mod Pathol 33 (3): 404-419, 2020. [PUBMED Abstract]
93. Xu B, Suurmeijer AJH, Agaram NP, et al.: Head and neck rhabdomyosarcoma with TFCP2 fusions and ALK overexpression: a clinicopathological and molecular analysis of 11 cases. Histopathology 79 (3): 347-357, 2021. [PUBMED Abstract]

Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans

Variantes de BRAF, NRAS y ARAF

El fundamento genómico de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una variante activadora del oncogén BRAF (V600E) en 35 de 61 casos (57 %).[1] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de variantes BRAF V600E en el 50 % o más de los casos de HCL en niños.[2-4] También se han descrito otras variantes de BRAF que producen activación de la señalización.[3,5] Las variantes de ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[6]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la variante BRAF V600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la variante BRAF V600E en el 65 % de los pacientes cuando se usó un método de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[2] Las células circulantes con la variante BRAF V600E se pudieron detectar en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. El alelo BRAF V600E se detectó en el ADN libre circulantes en el 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, el 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órganos de riesgo y el 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[7]

En pacientes de riesgo alto, el hallazgo en la médula ósea de células madre positivas para CD34 que además exhibían la variante confirmó el origen de la HCL en las células dendríticas mieloides. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la variante se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la variante somática es determinante para definir la extensión de la enfermedad en la HCL.

En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca del 75 % de los casos,[8] pero al analizar las variantes de BRAF en un estudio posterior, se encontró que entre el 25 % al 50 % de los adultos con esta enfermedad presentaban variantes BRAF V600E.[8,9] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que el 50 % tenía variantes BRAF V600E y el 40 % tenía variantes de NRAS.[10] El número de variantes policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las variantes en la vía del gen BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL con pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

En un estudio de 117 pacientes con HCL, 83 pacientes adultos con HCL pulmonar se sometieron a análisis molecular. Cerca del 90 % de estos pacientes tenía variantes en la vía MAPK.[11][Nivel de evidencia C3] De los 69 pacientes en quienes se analizaron las muestras de biopsia mediante un panel de secuenciación de última generación de 74 genes, el 36 % tenía variantes BRAF V600E, el 29 % tenía deleciones BRAF N486-P490, el 15 % tenía deleciones o variantes de MAP2K1 y el 4 % tenía variantes de NRAS. Solo un paciente tenía una variante de KRAS. Además, en 11 pacientes, las muestras de biopsia se analizaron mediante secuenciación del exoma completo. Se encontraron, en promedio, 14 variantes por paciente; esto es notablemente más alto que el promedio de 1 variante por paciente observada en el entorno pediátrico.[12] No hubo correlaciones clínicas, como la presencia de una variante BRAF V600E y el consumo de cigarrillos. De los 117 pacientes con HCL, el 60 % presentó recaída.

Ampliar

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 8) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se induce la fosforilación de MEK y después, de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La variante BRAF V600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y esta ERK fosforilada se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[1,13]

En un modelo murino de HCL, se observó que la presencia de la variante BRAF V600E inhibe la migración de las células dendríticas mediada por un receptor de quimiocina (CCR7), lo que las obliga a acumularse en la lesión de la HCL.[14] Esta variante también causa un aumento de la expresión de BCL2L1, lo que produce resistencia a la apoptosis. Este proceso conlleva menor respuesta de las células a la quimioterapia. La variante BRAF V600E también interrumpe la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas y produce un fenotipo secretorio relacionado con la senescencia que promueve aún más la acumulación de células anormales.[15]

Otro modelo murino con la variante BRAF V600E bajo el control de los promotores de los genes Scl o Map17 añadió conocimientos adicionales sobre las características biológicas de la HCL neurodegenerativa.[16] En estos estudios se confirmó el origen hematopoyético de los macrófagos positivos para CD11a con variantes BRAF V600E. Este proceso rompe la barrera hematoencefálica y produce la pérdida de células de Purkinje, así como neurodegeneración progresiva mediante resistencia a la apoptosis y producción de proteínas secretoras relacionadas con la senescencia, que incluyen las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6 y metaloproteinasas de matriz. El tratamiento con un inhibidor de la cinasa MAP y un senolítico (navitoclax) disminuyó el número de células patógenas y produjo mejoría clínica en los ratones.

En resumen, la HCL ahora se considera una neoplasia mieloide impulsada principalmente por variantes activadoras de la vía MAPK. Entre el 50 % y el 60 % de las variantes activadoras son variantes BRAF V600E, que abundan en pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo y en pacientes que tienen enfermedad neurodegenerativa.[17] En los estudios en curso se evalúa si la detección de variantes de nivel bajo en la sangre periférica se puede usar como marcador de enfermedad residual mínima para ayudar en la toma de decisiones sobre el tratamiento.

Otras alteraciones en la vía RAS-MAPK

Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK (elevación de ERK fosforilada) en todos los casos de HCL, incluso en aquellos sin variantes de BRAF, se consideró la posibilidad de que hubiera alteraciones genómicas en otros componentes de la vía. Se han identificado las siguientes alteraciones genómicas:

• Variantes de MAP2K1. La secuenciación del exoma completo en biopsias de tejido de HCL que exhiben alteraciones en el gen BRAF versus un gen BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras con BRAF natural tenían variantes de MAP2K1; mientras que ninguna de las muestras con alteraciones en el gen BRAF tenía variantes de MAP2K1.[13] Las variantes de MAP2K1 (que codifica MEK1) fueron activadoras, como se indica por la inducción de la fosforilación de ERK.[13]

  En otro estudio se detectaron variantes de MAP2K1 solo en 11 de 22 casos con gen BRAF natural.[18] En un estudio se observó que la variante de MAP2K1 y otras variantes relacionadas con la HCL en niños y adultos son mutuamente excluyentes de la presencia de las variantes de BRAF.[19] Los autores encontraron diversas variantes en otras vías (por ejemplo, JNK, RAS-ERK y JAK-STAT) en niños y adultos con la variante BRAF V600E o variantes de MAP2K1. En otro estudio se evaluaron alteraciones de cinasas y variantes mieloides en 73 adultos con HCL.[20] Estos investigadores notificaron una mediana de 2 variantes por adulto, a diferencia de los niños que por lo general solo tienen 1 variante. Se encontró la variante BRAF V600E en el 31 % de los pacientes con HCL, una inserción y deleción (indel) en BRAF en el 29 % de ellos, y una variante de MAP2K1 en el 19 % de ellos. En el 89 % de los adultos con HCL se encontraron alteraciones en otras proteínas cinasas y vías relacionadas. Las variantes de MAP2K1 se presentaron en ausencia de variantes de BRAF.

• Deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones génicas FAM73A::BRAF. Se han encontrado deleciones en el marco de lectura del gen BRAF y fusiones génicas en el marco de lectura de FAM73A::BRAF en el grupo de casos que no tienen variantes BRAF V600E ni de MAP2K1.[12]

En resumen, los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, La activación de ERK en la mayoría de los casos se explica a partir de las alteraciones de los genes BRAF y MAP2K1.[1,12,13] En conjunto, estas variantes en la vía de la cinasa MAP representan casi el 80 % de las causas de la activación generalizada de ERK en la HCL.[1,12,13] El resto de los casos exhiben diversas variantes que incluyen deleciones pequeñas en BRAF, fusiones génicas de BRAF (mencionadas antes), así como variantes de los genes ARAF, MAP3K1, NRAS, ERBB3, PI3CA y CSF1R, así como otros genes infrecuentes.[19,17][Nivel de evidencia C1]

Repercusiones clínicas

Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

• La HCL se agrupa con otros tumores del ámbito pediátrico que tienen variantes activadoras de BRAF, entre ellos, algunas afecciones benignas (por ejemplo, nevos benignos) [21] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[22,23] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y en algunos casos se resuelven de manera espontánea. Esta evolución clínica característica quizás sea una manifestación de senescencia causada por oncogenes.[21,24]
• En algunos estudios pediátricos, las variantes BRAF V600E se relacionaron con enfermedad multisistémica más grave, fracaso del tratamiento, aumento de las reactivaciones y mayor riesgo de neurodegeneración (ver más adelante).[25] Estas correlaciones clínicas se investigaron hace poco con el fin de detectar otras variantes diferentes a la variante BRAF V600E. De manera similar a la cohorte con variantes BRAF V600E, todos los pacientes con HCL multisistémica y compromiso de órganos de riesgo exhibían variantes detectables en las células mononucleares de sangre periférica. De 7 pacientes con HCL multisistémica sin compromiso de órganos de riesgo, 4 tenían variantes detectables. Ningún paciente con enfermedad monosistémica presentó variantes detectables en las células mononucleares de sangre periférica. Los autores concluyeron que otras variantes en la vía MAPK se relacionan con el estado de riesgo, de manera similar a como lo hacen las variantes BRAF V600E.[17]

  Las variantes BRAF V600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento del melanoma con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK mostró una mejora significativa de los desenlaces de supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[26,27]

  En varios informes de casos y en 2 series de casos también se observó eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[28-33] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaen al suspender los inhibidores. Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica recidivante, resistente al tratamiento o progresiva de riesgo alto y Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica.

• Se encontraron células circulantes con variantes BRAF V600E en el 59 % de los pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa en comparación con el 15 % de los pacientes con HCL sin enfermedad neurodegenerativa La detección de células circulantes que exhibe la variante tiene una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para el desarrollo de enfermedad neurodegenerativa. Incluso después del tratamiento, algunos pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa tienen células circulantes con variantes BRAF V600E.[34]
• Es posible que nuevas investigaciones permitan usar la detección de la variante BRAF V600E (o quizás las variantes de MAP2K1) en células circulantes o en el DNA extracelular circulante como una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la enfermedad de riesgo bajo.[2] Además, para los pacientes que tienen una variante somática, la persistencia de las células circulantes con la variante puede ser útil como marcador de enfermedad residual.[2]

Para obtener información sobre el tratamiento de la HCL infantil, consultar Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans.

Bibliografía

1. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al.: Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 116 (11): 1919-23, 2010. [PUBMED Abstract]
2. Berres ML, Lim KP, Peters T, et al.: BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups. J Exp Med 211 (4): 669-83, 2014. [PUBMED Abstract]
3. Satoh T, Smith A, Sarde A, et al.: B-RAF mutant alleles associated with Langerhans cell histiocytosis, a granulomatous pediatric disease. PLoS One 7 (4): e33891, 2012. [PUBMED Abstract]
4. Sahm F, Capper D, Preusser M, et al.: BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis. Blood 120 (12): e28-34, 2012. [PUBMED Abstract]
5. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Chakraborty R, et al.: New somatic BRAF splicing mutation in Langerhans cell histiocytosis. Mol Cancer 16 (1): 115, 2017. [PUBMED Abstract]
6. Nelson DS, Quispel W, Badalian-Very G, et al.: Somatic activating ARAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 123 (20): 3152-5, 2014. [PUBMED Abstract]
7. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al.: Circulating cell-free BRAF(V600E) as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178 (3): 457-467, 2017. [PUBMED Abstract]
8. Dacic S, Trusky C, Bakker A, et al.: Genotypic analysis of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Hum Pathol 34 (12): 1345-9, 2003. [PUBMED Abstract]
9. Roden AC, Hu X, Kip S, et al.: BRAF V600E expression in Langerhans cell histiocytosis: clinical and immunohistochemical study on 25 pulmonary and 54 extrapulmonary cases. Am J Surg Pathol 38 (4): 548-51, 2014. [PUBMED Abstract]
10. Mourah S, How-Kit A, Meignin V, et al.: Recurrent NRAS mutations in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Eur Respir J 47 (6): 1785-96, 2016. [PUBMED Abstract]
11. Jouenne F, Chevret S, Bugnet E, et al.: Genetic landscape of adult Langerhans cell histiocytosis with lung involvement. Eur Respir J 55 (2): , 2020. [PUBMED Abstract]
12. Chakraborty R, Burke TM, Hampton OA, et al.: Alternative genetic mechanisms of BRAF activation in Langerhans cell histiocytosis. Blood 128 (21): 2533-2537, 2016. [PUBMED Abstract]
13. Chakraborty R, Hampton OA, Shen X, et al.: Mutually exclusive recurrent somatic mutations in MAP2K1 and BRAF support a central role for ERK activation in LCH pathogenesis. Blood 124 (19): 3007-15, 2014. [PUBMED Abstract]
14. Hogstad B, Berres ML, Chakraborty R, et al.: RAF/MEK/extracellular signal-related kinase pathway suppresses dendritic cell migration and traps dendritic cells in Langerhans cell histiocytosis lesions. J Exp Med 215 (1): 319-336, 2018. [PUBMED Abstract]
15. Bigenwald C, Le Berichel J, Wilk CM, et al.: BRAFV600E-induced senescence drives Langerhans cell histiocytosis pathophysiology. Nat Med 27 (5): 851-861, 2021. [PUBMED Abstract]
16. Wilk CM, Cathomas F, Török O, et al.: Circulating senescent myeloid cells infiltrate the brain and cause neurodegeneration in histiocytic disorders. Immunity 56 (12): 2790-2802.e6, 2023. [PUBMED Abstract]
17. Milne P, Abhyankar H, Scull B, et al.: Cellular distribution of mutations and association with disease risk in Langerhans cell histiocytosis without BRAFV600E. Blood Adv 6 (16): 4901-4904, 2022. [PUBMED Abstract]
18. Brown NA, Furtado LV, Betz BL, et al.: High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood 124 (10): 1655-8, 2014. [PUBMED Abstract]
19. Durham BH, Lopez Rodrigo E, Picarsic J, et al.: Activating mutations in CSF1R and additional receptor tyrosine kinases in histiocytic neoplasms. Nat Med 25 (12): 1839-1842, 2019. [PUBMED Abstract]
20. Chen J, Zhao AL, Duan MH, et al.: Diverse kinase alterations and myeloid-associated mutations in adult histiocytosis. Leukemia 36 (2): 573-576, 2022. [PUBMED Abstract]
21. Michaloglou C, Vredeveld LC, Soengas MS, et al.: BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 436 (7051): 720-4, 2005. [PUBMED Abstract]
22. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res 68 (21): 8673-7, 2008. [PUBMED Abstract]
23. Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118 (5): 1739-49, 2008. [PUBMED Abstract]
24. Jacob K, Quang-Khuong DA, Jones DT, et al.: Genetic aberrations leading to MAPK pathway activation mediate oncogene-induced senescence in sporadic pilocytic astrocytomas. Clin Cancer Res 17 (14): 4650-60, 2011. [PUBMED Abstract]
25. Héritier S, Emile JF, Barkaoui MA, et al.: BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 34 (25): 3023-30, 2016. [PUBMED Abstract]
26. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al.: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1867-76, 2014. [PUBMED Abstract]
27. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015. [PUBMED Abstract]
28. Eckstein OS, Visser J, Rodriguez-Galindo C, et al.: Clinical responses and persistent BRAF V600E+ blood cells in children with LCH treated with MAPK pathway inhibition. Blood 133 (15): 1691-1694, 2019. [PUBMED Abstract]
29. Donadieu J, Larabi IA, Tardieu M, et al.: Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol 37 (31): 2857-2865, 2019. [PUBMED Abstract]
30. Kolenová A, Schwentner R, Jug G, et al.: Targeted inhibition of the MAPK pathway: emerging salvage option for progressive life-threatening multisystem LCH. Blood Adv 1 (6): 352-356, 2017. [PUBMED Abstract]
31. Lee LH, Gasilina A, Roychoudhury J, et al.: Real-time genomic profiling of histiocytoses identifies early-kinase domain BRAF alterations while improving treatment outcomes. JCI Insight 2 (3): e89473, 2017. [PUBMED Abstract]
32. Héritier S, Jehanne M, Leverger G, et al.: Vemurafenib Use in an Infant for High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis. JAMA Oncol 1 (6): 836-8, 2015. [PUBMED Abstract]
33. Váradi Z, Bánusz R, Csomor J, et al.: Effective BRAF inhibitor vemurafenib therapy in a 2-year-old patient with sequentially diagnosed Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease. Onco Targets Ther 10: 521-526, 2017. [PUBMED Abstract]
34. McClain KL, Picarsic J, Chakraborty R, et al.: CNS Langerhans cell histiocytosis: Common hematopoietic origin for LCH-associated neurodegeneration and mass lesions. Cancer 124 (12): 2607-2620, 2018. [PUBMED Abstract]

Características moleculares del neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos presentes en el momento del diagnóstico.

• Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable con tasas de supervivencia superiores al 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. A menudo, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina con citometría de flujo.[1,2]
• Pacientes con neuroblastoma de riesgo alto. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto es más reservado con una tasa de supervivencia a largo plazo menor al 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto suele presentarse en niños mayores de 18 meses, a menudo, con metástasis en hueso y médula ósea. En estos tumores, es habitual que se detecten anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) o amplificación del gen MYCN. Según se observa en la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto pocas veces exhiben variantes exónicas, pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas variantes génicas. Para obtener más información, consultar la sección Variantes exónicas en el neuroblastoma.

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

• Anomalías cromosómicas segmentarias.
• Amplificaciones del gen MYCN.
• Activación de FOXR2.
• Tasas bajas de variantes exónicas; la alteración recurrente más común son las variantes activadoras de ALK.
• Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias

Las anomalías cromosómicas segmentarias, que a menudo se encuentran en 1p, 2p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa. Estas anomalías se encuentran en la mayoría de los tumores de neuroblastoma en estadio 4 o de riesgo alto.[3,4,6-8] En todos los pacientes con neuroblastoma, un mayor número de puntos de ruptura de cromosomas (es decir, un mayor número de anomalías cromosómicas segmentarias) se correlacionó con las siguientes características:[3-7][Nivel de evidencia C2]

• Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
• Estadio avanzado de la enfermedad.
• Riesgo más alto de recaída.
• Desenlace más precario.

En un análisis del neuroblastoma localizado, resecable y sin amplificación de MYCN, se evaluaron casos de dos estudios europeos consecutivos y una cohorte de Norte América (que incluyó casos en estadios 1, 2A y 2B de acuerdo al INSS) para detectar alteraciones cromosómicas segmentarias (a saber, ganancia de 1q, 2p y 17q, además de pérdida de 1p, 3p, 4p y 11q). En el estudio se descubrió que las características genómicas del tumor tenían una repercusión pronóstica diferente según la edad del paciente (<18 meses o >18 meses). Los pacientes se trataron solo con intervención quirúrgica, con independencia de la presencia de residuo tumoral.[9][Nivel de evidencia C1]

• La presencia de anomalías cromosómicas segmentarias, en particular la pérdida de 11q, redujo significativamente la supervivencia en los pacientes mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 2, pero no en la cohorte de pacientes menores de 18 meses.
• La pérdida del cromosoma 1p es un factor de riesgo para la recaída, pero no para la disminución de la supervivencia general (SG) en los pacientes menores de 18 meses. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 62 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 87 % en aquellos sin pérdida de 1p (P = 0,019). La tasa de SG a 5 años fue del 92 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 97 % en los pacientes sin pérdida de 1p.
• Las anomalías cromosómicas segmentarias (en particular, la pérdida de 11q) representan factores de riesgo para la reducción de la SSC y la SG en pacientes mayores de 18 meses. En los pacientes menores de 18 meses, solo las anomalías cromosómicas segmentarias condujeron a recaída y muerte; la pérdida de 11q fue el marcador más fuerte (pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 48 %; sin pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 85 %; P = 0,033; pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 46 %; sin pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 92 %; P = 0,038).

En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios irresecables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los pacientes. Los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías por célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto significativo en la SSC, pero no en la SG. Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre aquellos con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y aquellos sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[7]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico o neuroblastoma localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2] En un análisis de 133 pacientes (edad ≥18 meses) con tumores en estadio 3 del INSS sin amplificación de MYCN se demostró que las anomalías cromosómicas segmentarias estaban relacionadas con una SSC inferior, y la pérdida de 11q se relacionó de modo independiente con una SG más precaria.[10]

En un análisis de pacientes de riesgo intermedio en un estudio del Children's Oncology Group (COG), la pérdida de 11q, pero sin pérdida de 1p, se asoció a una SSC inferior; sin embargo, no afectó la SG (con pérdida de 11q y sin pérdida de 11q: tasas de SSC a 3 años, 68 % y 85 %, respectivamente P = 0,022; tasas de SG a 3 años, 88 % y 94 %, respectivamente; P = 0,09).[11][Nivel de evidencia B4]

En un análisis multivariante de 407 pacientes de 4 ensayos consecutivos del COG sobre alto riesgo, se observó que la pérdida de heterocigosidad de 11q es un factor de predicción significativo para la enfermedad progresiva, y que la ausencia de heterocigosidad de 11q se asociaba con tasas más altas de respuesta completa al final de la inducción y respuesta parcial al final de la inducción.[12][Nivel de evidencia C1]

En un estudio de colaboración internacional de 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionaron con desenlaces muy desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en el 6 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo el 3,4 %. Además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en el 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años del 5,8 %.[13]

Amplificación del gen MYCN

La amplificación de MYCN se detecta en el 16 % al 25 % de los tumores de neuroblastoma.[14] De los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, el 40 % al 50 % de los casos exhiben amplificación de MYCN.[15]

De acuerdo a la mayoría de los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos, en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto para el tiempo hasta la progresión del tumor como para la SG.[1,2] En el estudio ANBL00B1 (NCT00904241) participaron 4832 pacientes con diagnóstico nuevo inscritos entre 2007 y 2017. Las tasas de SSC a 5 años y de SG fueron del 77 % y 87 %, respectivamente, en los pacientes cuyos tumores no tenían amplificación de MYCN (n = 3647; 81 %). En comparación, las tasas de SSC a 5 años y de SG fueron de 51 % y 57 %, respectivamente en los pacientes cuyos tumores exhibían amplificación de MYCN (n = 827; 19 %).[8]

En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que aquellos con tumores diploides.[16] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[3]

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan, en cierta medida, con la amplificación de MYCN. En un análisis multivariante de regresión logística en 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y las ganancias de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario, aún cuando no estaban asociadas a la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, otra característica de pronóstico precario, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[17,18]

En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG se observó en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, como una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[19][Nivel de evidencia C1]

La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente. Es posible que se presente dentro del tumor, así como entre el tumor y la metástasis; al mismo tiempo o de forma transitoria durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, para aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma sin amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 meses presentaron un desenlace más favorable en todos los estadios en comparación con los pacientes de más edad. Se estableció una correlación significativa de los antecedentes genómicos con la frecuencia de la recaída y la SG. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores con hetMNA se evalúan teniendo en cuenta las características genómicas del tumor y el cuadro clínico, incluso la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiban enfermedad localizada con hetMNA.[20]

Activación de FOXR2

La expresión del gen FOXR2 se observa en alrededor del 8 % de los casos de neuroblastoma. La expresión del gen FOXR2 por lo general es nula después del nacimiento, a excepción de los tejidos reproductivos en varones.[21] La expresión de FOXR2 también se observa en un subgrupo de tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central (SNC), llamados NB-FOXR2 del SNC.[22] La sobreexpresión de FOXR2 fue casi mutuamente excluyente en tumores de neuroblastoma con expresión elevada de MYC y MYCN. A pesar de que la expresión del gen MYCN no fue elevada en el neuroblastoma con activación de FOXR2, el perfil de expresión génica en los casos que expresaban FOXR2 fue parecido al del neuroblastoma con amplificación de MYCN. FOXR2 se une MYCN y estabiliza la proteína MYCN, lo que deriva en concentraciones elevadas de proteína MYCN en el neuroblastoma con activación de FOXR2. Este hallazgo explica la similitud entre los perfiles de expresión génica del neuroblastoma con activación de FOXR2 y el neuroblastoma con amplificación de MYCN.

El neuroblastoma con activación de FOXR2 se observa en tasas similares en los casos con riesgo alto y sin riesgo alto.[21] Entre los casos de riesgo alto, los desenlaces de los pacientes cuyos tumores presentaban activación de FOXR2 fueron similares a los de los casos con amplificación de MYCN. En un análisis multivariante, la activación de FOXR2 se relacionó significativamente con una SG inferior, así como con el estadio 4 del INSS, edad de 18 meses o más y amplificación de MYCN.

Variantes exónicas en el neuroblastoma (incluso variantes y amplificaciones de ALK)

En comparación con los cánceres en adultos, el neuroblastoma infantil exhibe un número bajo de variantes por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[23] El gen que con mayor frecuencia presenta variantes es ALK, que está alterado en cerca del 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de variantes son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[24-30] Como se muestra en la figura , la mayoría de los neuroblastomas carecen de variantes de genes alterados de modo recurrente.

Ampliar

El gen ALK proporciona las instrucciones para la elaboración de un receptor tirosina–cinasa de superficie celular que se expresa en concentraciones importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. La variante exónica de ALK es la alteración que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma. Las variantes germinales de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las variantes exónicas activadoras de ALK adquiridas de forma somática también son oncoiniciadoras del neuroblastoma.[29]

En 2 estudios de cohortes numerosas se examinaron los marcadores clínicos y la importancia pronóstica de las alteraciones en ALK. En un estudio del COG se analizó el estado de ALK en 1596 muestras de diagnóstico de neuroblastoma en todos los grupos de riesgo.[29] En otro estudio de la SIOPEN se evaluaron 1092 pacientes con riesgo alto de neuroblastoma.[31]

• Las variantes de ALK que afectan el dominio de tirosina–cinasa se presentaron sobre todo en 3 puntos de gran actividad (posiciones F1174, R1275 y F1245); el 10 % al 15 % de las variantes ocurrieron en otras posiciones del dominio de cinasa.
• En la cohorte del COG la frecuencia de las variantes de ALK fue del 10 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, del 8 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y del 6 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
• En la población de riesgo alto de la SIOPEN, las variantes de ALK se dividieron en clonales (frecuencia de la variante del alelo [VAF] >20 %) y subclonales (VAF 0,1–20 %). Se observaron variantes clonales de ALK en un 10 % de los casos, y variantes subclonales en un 3,9 % de los pacientes. El 13,9 % de los casos presentaban variantes de ALK.
• Se encontraron tasas más altas de variantes de ALK en los pacientes con tumores con amplificación de MYCN en comparación con aquellos sin amplificación de MYCN: el 10,9 % versus el 7,2 %, respectivamente, en la cohorte del COG y el 14 % versus el 6,5 %, respectivamente, en la cohorte de la SIOPEN (para las variantes clonales de ALK).
• En los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, la amplificación de ALK se observó en cerca del 4 % de los casos en las cohortes del COG y de la SIOPEN. La amplificación de ALK se presentó casi de manera exclusiva en casos que también tenían amplificación de MYCN.
• Las alteraciones en ALK se relacionaron con un pronóstico inferior en los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en el estudio del COG y en el de la SIOPEN:
  • En la cohorte de la SIOPEN, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los casos con amplificación de ALK (ALKa) o variante clonal de ALK (ALKm) versus ALKm subclonal o sin alteraciones en ALK (tasa de SG a 5 años: ALKa, 26 % [IC 95 %, 10–47 %]; ALKm clonal, 33 % [IC 95 %, 21–44 %]; ALKm subclonal, 48 % [IC 95 %, 26–67 %]; y sin alteración, 51 % [IC 95 %, 46–55 %], respectivamente P = 0,001). En un modelo multivariante, la amplificación en ALK (CRI, 2,38; P = 0,004) y la variante clonal de ALK (CRI, 1,77; P = 0,001) fueron factores independientes de predicción de desenlace precario.
  • En la población de neuroblastoma de riesgo alto del COG se observaron pronósticos inferiores, similares a los observados en la cohorte de la SIOPEN, en los casos con variantes de ALK y amplificaciones en ALK.

En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), el 16 % de los tumores torácicos albergaban variantes de ALK.[32]

Los inhibidores de molécula pequeña de la cinasa de ALK, como el loratinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes de neuroblastoma con variante recurrente de ALK (NCT03107988) y en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado con activación de ALK (COG ANBL1531).[29] Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto y Tratamiento del neuroblastoma recidivante en Tratamiento del neuroblastoma.

Evolución genómica de las variantes exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las variantes exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras emparejadas de tumores de neuroblastoma obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[33] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras emparejadas obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída.[34] En ambos estudios se identificó un aumento del número de variantes en las muestras obtenidas durante la recaída en comparación con las muestras del diagnóstico. Esto se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[35]

• En el primer estudio, se encontró una mayor incidencia de variantes de los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores de recaída en comparación con los tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían variantes somáticas de los genes que participan en esta vía; además, cada variante fue compatible con la activación de la vía.[33]

  Asimismo, en 3 muestras de recaída se encontraron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía, es decir que se detectaron anomalías en esta vía en 18 de 23 (78 %) muestras de recaída. Se encontraron anomalías en ALK (n = 10) y en NF1 (n = 2), además de una anomalía en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Incluso con una secuenciación masiva, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las variantes que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

• En el segundo estudio, no se observaron variantes de ALK en el momento del diagnóstico ni en la recaída, pero se detectaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el presunto gen supresor de tumores del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[34]
• En un tercer estudio retrospectivo de secuenciación de variantes, se usaron datos de la Foundation Medicine para comparar las muestras de tumores de pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con las muestras de tumores de pacientes de neuroblastoma resistente al tratamiento y en recaída. En el estudio se encontró un porcentaje más alto de variantes susceptibles de tratamiento dirigido con fármacos actuales en el grupo de pacientes en recaída y resistente al tratamiento.[35]
• En un cuarto estudio se evaluó la frecuencia de las alteraciones en ALK en el momento del diagnóstico y de la recaída. Se presentaron tasas significativamente más altas de variantes de ALK en la recaída que en el diagnóstico (17,7 % en la recaída vs. 10,5 % en el diagnóstico). La tasa de amplificaciones en ALK no fue diferente entre el momento del diagnóstico y de la recaída.[36]

Dada la naturaleza metastásica generalizada del neuroblastoma de riesgo alto y en recaída, el uso de métodos para medir el DNA tumoral circulante (ctDNA) quizás revele otras alteraciones genómicas que no se encuentran con las biopsias tumorales convencionales. Además, estos abordajes han demostrado la capacidad para detectar variantes de resistencia en pacientes con neuroblastoma tratados con inhibidores de ALK.[37][Nivel de evidencia C1] En un análisis de muestras seriadas de ctDNA en pacientes que recibieron tratamiento con lorlatinib, la frecuencia de una variante alélica en ALK se correspondía con la carga de enfermedad en la mayoría de los pacientes, pero no en todos.[38] En un subconjunto de pacientes que progresaron mientras tomaban lorlatinib, se notificaron segundas variantes compuestas de ALK o variantes de otros genes, incluso en los genes de la vía RAS.

En un estudio de secuenciación masiva, 276 muestras de neuroblastoma (en todos los estadios y de pacientes de todas las edades en el momento del diagnóstico) se evaluaron mediante secuenciación de solo 2 puntos de gran actividad de variantes de ALK, lo que reveló un 4,8 % de variantes clonales y otro 5 % de variantes subclonales. Este hallazgo indica que las variantes subclonales del gen ALK son comunes.[39] Por lo tanto, la secuenciación masiva permite descubrir variantes en minúsculos subgrupos de células tumorales de neuroblastoma que no se destruyen durante el tratamiento y se convierten en el origen de una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada replicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de la célula para replicarse. Los pacientes cuyos tumores carecen de mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico excelente, mientras que los que albergan mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico bastante más precario.[40] Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo, caracterizados según sus características clínicas o biológicas, exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en los tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[24,25,40,41] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

• Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en el 20 % al 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y la activación del alargamiento alternativo de los telómeros.[24,25,41] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores. Los niños cuyos tumores presentan reordenamientos en TERT tienen un pronóstico precario, comparable con el pronóstico de los niños con tumores con amplificación de MYCN.[41] Es posible usar la secuenciación de última generación o la hibridación fluorescente in situ (FISH) para identificar estas alteraciones. En un estudio se identificaron reordenamientos en TERT mediante FISH en el 6 % de todos los pacientes con tumores neuroblásticos, con independencia del grupo de riesgo, y en el 12,4 % de los pacientes con tumores neuroblásticos de riesgo alto.[42]
• Otro mecanismo que promueve la sobreexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[43] que se relaciona con cerca del 40 % al 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
• El alargamiento alternativo de los telómeros es un mecanismo adicional de mantenimiento de telómeros que utilizan los tumores de neuroblastoma. La activación del alargamiento alternativo de los telómeros se presenta en alrededor del 20 % al 25 % de los casos de riesgo alto recién diagnosticados, en comparación con cerca del 5 % al 12 % de los casos de riesgo bajo y riesgo intermedio.[41,44,45] En comparación con los casos recién diagnosticados, la proporción de casos de neuroblastoma con tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros fue mayor en una cohorte de pacientes en recaída (10 % vs. 48 %, respectivamente). Es posible que este hallazgo refleje una evolución relativamente indolente de los tumores con activación del alargamiento alternativo de los telómeros tras la recaída, en comparación con la evolución clínica de otros tumores después de la recaída. Con el tiempo, la proporción de pacientes con neuroblastomas para el alargamiento alternativo de los telómeros en recaída (entre los pacientes con neuroblastoma) parece mayor que la de pacientes con otro tipo de tumor que recayeron (entre los pacientes diagnosticados con ese tumor).[44] Los casos de neuroblastoma con activación del alargamiento alternativo de los telómeros tienen expresión baja de TERT y se pueden identificar mediante prueba inmunohistoquímica por la presencia de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica asociados a alargamiento alternativo de los telómeros. Estos casos también se identifican con una prueba de círculo C o con FISH al usar una sonda telomérica para observar los puntos brillantes de los telómeros.[44,45] Alrededor del 55 % al 60 % de los casos positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros se caracterizan por presentar variantes deletéreas de ATRX.[26,44,45] Los casos que no tienen variantes de ATRX a menudo presentan expresión baja de la proteína ATRX.[44]

  Los tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros en las poblaciones infantiles casi nunca se presentan antes de los 18 meses de edad y surgen casi de forma exclusiva en niños más grandes (mediana de edad en el momento del diagnóstico, cerca de los 8 años).[41,44] La proporción de casos de neuroblastoma con variantes de ATRX aumenta con la edad en las poblaciones de adolescentes y adultos jóvenes.[26]

  El pronóstico para la SSC de los pacientes de riesgo alto con activación del alargamiento alternativo de los telómeros es tan precario como el de los pacientes con amplificación de MYCN,[41,44] sin embargo, la SG es superior en los pacientes con activación del alargamiento alternativo de los telómeros. La SG más favorable es consecuencia de una evolución un poco más prolongada de la enfermedad después de la recaída, pero con una supervivencia a largo plazo (10 a 15 años) tan baja como la de otros pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[41,44] En un informe, la SSC y la SG en los pacientes de riesgo intermedio y riesgo bajo con activación del alargamiento alternativo de los telómeros fueron similares a las observadas en pacientes positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros con enfermedad de riesgo alto.[44]

Otros factores biológicos relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o poco diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[46] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC, que fue mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En los tumores que expresaban MYC, no se observó la amplificación del gen MYC ni la del gen MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[46]

• Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
• Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o poco diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 63,1 % (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años del 83,5 % (± 9,4 %).
• Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron del 48,1 % (± 11,5 %), del 46,2 % (± 12 %) y del 43,4 % (± 23,1 %), respectivamente. Las tasas de SG fueron del 65,8 % (± 11,1 %), del 63,2 % (± 12,1 %), y del 63,5 % (± 19,2 %), respectivamente.
• Además, cuando se hizo un análisis multivariante de la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN y otros factores pronósticos, como la amplificación génica de MYC/MYCN, se concluyó que la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN es independiente de otros marcadores pronósticos.

Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[47]

Para obtener información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar Tratamiento del neuroblastoma.

Bibliografía

1. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 289-97, 2009. [PUBMED Abstract]
2. Schleiermacher G, Mosseri V, London WB, et al.: Segmental chromosomal alterations have prognostic impact in neuroblastoma: a report from the INRG project. Br J Cancer 107 (8): 1418-22, 2012. [PUBMED Abstract]
3. Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Michels E, et al.: Overall genomic pattern is a predictor of outcome in neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1026-33, 2009. [PUBMED Abstract]
4. Schleiermacher G, Michon J, Ribeiro A, et al.: Segmental chromosomal alterations lead to a higher risk of relapse in infants with MYCN-non-amplified localised unresectable/disseminated neuroblastoma (a SIOPEN collaborative study). Br J Cancer 105 (12): 1940-8, 2011. [PUBMED Abstract]
5. Carén H, Kryh H, Nethander M, et al.: High-risk neuroblastoma tumors with 11q-deletion display a poor prognostic, chromosome instability phenotype with later onset. Proc Natl Acad Sci U S A 107 (9): 4323-8, 2010. [PUBMED Abstract]
6. Schleiermacher G, Janoueix-Lerosey I, Ribeiro A, et al.: Accumulation of segmental alterations determines progression in neuroblastoma. J Clin Oncol 28 (19): 3122-30, 2010. [PUBMED Abstract]
7. Defferrari R, Mazzocco K, Ambros IM, et al.: Influence of segmental chromosome abnormalities on survival in children over the age of 12 months with unresectable localised peripheral neuroblastic tumours without MYCN amplification. Br J Cancer 112 (2): 290-5, 2015. [PUBMED Abstract]
8. Irwin MS, Naranjo A, Zhang FF, et al.: Revised Neuroblastoma Risk Classification System: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 39 (29): 3229-3241, 2021. [PUBMED Abstract]
9. Ambros IM, Tonini GP, Pötschger U, et al.: Age Dependency of the Prognostic Impact of Tumor Genomics in Localized Resectable MYCN-Nonamplified Neuroblastomas. Report From the SIOPEN Biology Group on the LNESG Trials and a COG Validation Group. J Clin Oncol 38 (31): 3685-3697, 2020. [PUBMED Abstract]
10. Pinto N, Naranjo A, Ding X, et al.: Impact of Genomic and Clinical Factors on Outcome of Children ≥18 Months of Age with Stage 3 Neuroblastoma with Unfavorable Histology and without MYCN Amplification: A Children's Oncology Group (COG) Report. Clin Cancer Res 29 (8): 1546-1556, 2023. [PUBMED Abstract]
11. Twist CJ, Schmidt ML, Naranjo A, et al.: Maintaining Outstanding Outcomes Using Response- and Biology-Based Therapy for Intermediate-Risk Neuroblastoma: A Report From the Children's Oncology Group Study ANBL0531. J Clin Oncol 37 (34): 3243-3255, 2019. [PUBMED Abstract]
12. Pinto N, Naranjo A, Hibbitts E, et al.: Predictors of differential response to induction therapy in high-risk neuroblastoma: A report from the Children's Oncology Group (COG). Eur J Cancer 112: 66-79, 2019. [PUBMED Abstract]
13. Depuydt P, Boeva V, Hocking TD, et al.: Genomic Amplifications and Distal 6q Loss: Novel Markers for Poor Survival in High-risk Neuroblastoma Patients. J Natl Cancer Inst 110 (10): 1084-1093, 2018. [PUBMED Abstract]
14. Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM, et al.: International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. Br J Cancer 100 (9): 1471-82, 2009. [PUBMED Abstract]
15. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]
16. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009. [PUBMED Abstract]
17. Plantaz D, Vandesompele J, Van Roy N, et al.: Comparative genomic hybridization (CGH) analysis of stage 4 neuroblastoma reveals high frequency of 11q deletion in tumors lacking MYCN amplification. Int J Cancer 91 (5): 680-6, 2001. [PUBMED Abstract]
18. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, et al.: Neuroblastoma. Lancet 369 (9579): 2106-20, 2007. [PUBMED Abstract]
19. Campbell K, Shyr D, Bagatell R, et al.: Comprehensive evaluation of context dependence of the prognostic impact of MYCN amplification in neuroblastoma: A report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) project. Pediatr Blood Cancer 66 (8): e27819, 2019. [PUBMED Abstract]
20. Berbegall AP, Bogen D, Pötschger U, et al.: Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer 118 (11): 1502-1512, 2018. [PUBMED Abstract]
21. Schmitt-Hoffner F, van Rijn S, Toprak UH, et al.: FOXR2 Stabilizes MYCN Protein and Identifies Non-MYCN-Amplified Neuroblastoma Patients With Unfavorable Outcome. J Clin Oncol 39 (29): 3217-3228, 2021. [PUBMED Abstract]
22. Sturm D, Orr BA, Toprak UH, et al.: New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs. Cell 164 (5): 1060-72, 2016. [PUBMED Abstract]
23. Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013. [PUBMED Abstract]
24. Peifer M, Hertwig F, Roels F, et al.: Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature 526 (7575): 700-4, 2015. [PUBMED Abstract]
25. Valentijn LJ, Koster J, Zwijnenburg DA, et al.: TERT rearrangements are frequent in neuroblastoma and identify aggressive tumors. Nat Genet 47 (12): 1411-4, 2015. [PUBMED Abstract]
26. Cheung NK, Zhang J, Lu C, et al.: Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma. JAMA 307 (10): 1062-71, 2012. [PUBMED Abstract]
27. Molenaar JJ, Koster J, Zwijnenburg DA, et al.: Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes. Nature 483 (7391): 589-93, 2012. [PUBMED Abstract]
28. Sausen M, Leary RJ, Jones S, et al.: Integrated genomic analyses identify ARID1A and ARID1B alterations in the childhood cancer neuroblastoma. Nat Genet 45 (1): 12-7, 2013. [PUBMED Abstract]
29. Bresler SC, Weiser DA, Huwe PJ, et al.: ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma. Cancer Cell 26 (5): 682-94, 2014. [PUBMED Abstract]
30. Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugières L, et al.: Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma. Nature 455 (7215): 967-70, 2008. [PUBMED Abstract]
31. Bellini A, Pötschger U, Bernard V, et al.: Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol 39 (30): 3377-3390, 2021. [PUBMED Abstract]
32. Oldridge DA, Truong B, Russ D, et al.: Differences in Genomic Profiles and Outcomes Between Thoracic and Adrenal Neuroblastoma. J Natl Cancer Inst 111 (11): 1192-1201, 2019. [PUBMED Abstract]
33. Eleveld TF, Oldridge DA, Bernard V, et al.: Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations. Nat Genet 47 (8): 864-71, 2015. [PUBMED Abstract]
34. Schramm A, Köster J, Assenov Y, et al.: Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas. Nat Genet 47 (8): 872-7, 2015. [PUBMED Abstract]
35. Padovan-Merhar OM, Raman P, Ostrovnaya I, et al.: Enrichment of Targetable Mutations in the Relapsed Neuroblastoma Genome. PLoS Genet 12 (12): e1006501, 2016. [PUBMED Abstract]
36. Rosswog C, Fassunke J, Ernst A, et al.: Genomic ALK alterations in primary and relapsed neuroblastoma. Br J Cancer 128 (8): 1559-1571, 2023. [PUBMED Abstract]
37. Bosse KR, Giudice AM, Lane MV, et al.: Serial Profiling of Circulating Tumor DNA Identifies Dynamic Evolution of Clinically Actionable Genomic Alterations in High-Risk Neuroblastoma. Cancer Discov 12 (12): 2800-2819, 2022. [PUBMED Abstract]
38. Berko ER, Witek GM, Matkar S, et al.: Circulating tumor DNA reveals mechanisms of lorlatinib resistance in patients with relapsed/refractory ALK-driven neuroblastoma. Nat Commun 14 (1): 2601, 2023. [PUBMED Abstract]
39. Bellini A, Bernard V, Leroy Q, et al.: Deep Sequencing Reveals Occurrence of Subclonal ALK Mutations in Neuroblastoma at Diagnosis. Clin Cancer Res 21 (21): 4913-21, 2015. [PUBMED Abstract]
40. Ackermann S, Cartolano M, Hero B, et al.: A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science 362 (6419): 1165-1170, 2018. [PUBMED Abstract]
41. Roderwieser A, Sand F, Walter E, et al.: Telomerase is a prognostic marker of poor outcome and a therapeutic target in neuroblastoma. JCO Precis Oncol 3: 1-20, 2019.
42. Yu Y, Zhang M, Yao X, et al.: Translational practice of fluorescence in situ hybridisation to identify neuroblastic tumours with TERT rearrangements. J Pathol Clin Res 9 (6): 475-487, 2023. [PUBMED Abstract]
43. Mac SM, D'Cunha CA, Farnham PJ: Direct recruitment of N-myc to target gene promoters. Mol Carcinog 29 (2): 76-86, 2000. [PUBMED Abstract]
44. Hartlieb SA, Sieverling L, Nadler-Holly M, et al.: Alternative lengthening of telomeres in childhood neuroblastoma from genome to proteome. Nat Commun 12 (1): 1269, 2021. [PUBMED Abstract]
45. Koneru B, Lopez G, Farooqi A, et al.: Telomere Maintenance Mechanisms Define Clinical Outcome in High-Risk Neuroblastoma. Cancer Res 80 (12): 2663-2675, 2020. [PUBMED Abstract]
46. Wang LL, Teshiba R, Ikegaki N, et al.: Augmented expression of MYC and/or MYCN protein defines highly aggressive MYC-driven neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. Br J Cancer 113 (1): 57-63, 2015. [PUBMED Abstract]
47. Maris JM, Matthay KK: Molecular biology of neuroblastoma. J Clin Oncol 17 (7): 2264-79, 1999. [PUBMED Abstract]

Para obtener información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar Tratamiento del retinoblastoma.

Bibliografía

1. Castéra L, Sabbagh A, Dehainault C, et al.: MDM2 as a modifier gene in retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 102 (23): 1805-8, 2010. [PUBMED Abstract]
2. de Oliveira Reis AH, de Carvalho IN, de Sousa Damasceno PB, et al.: Influence of MDM2 and MDM4 on development and survival in hereditary retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 39-43, 2012. [PUBMED Abstract]
3. Shields CL, Dockery P, Ruben M, et al.: Likelihood of Germline Mutation With Solitary Unilateral Retinoblastoma Based on Patient Age at Presentation: Analysis of 482 Consecutive Patients. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 58 (6): 355-364, 2021 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
4. Andreoli MT, Chau FY, Shapiro MJ, et al.: Epidemiological trends in 1452 cases of retinoblastoma from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) registry. Can J Ophthalmol 52 (6): 592-598, 2017. [PUBMED Abstract]
5. Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, et al.: A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses. Nature 481 (7381): 329-34, 2012. [PUBMED Abstract]
6. Rushlow DE, Mol BM, Kennett JY, et al.: Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: genomic, gene expression, and clinical studies. Lancet Oncol 14 (4): 327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
7. McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, et al.: RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma. Oncotarget 5 (2): 438-50, 2014. [PUBMED Abstract]
8. Afshar AR, Pekmezci M, Bloomer MM, et al.: Next-Generation Sequencing of Retinoblastoma Identifies Pathogenic Alterations beyond RB1 Inactivation That Correlate with Aggressive Histopathologic Features. Ophthalmology 127 (6): 804-813, 2020. [PUBMED Abstract]
9. Kooi IE, Mol BM, Massink MP, et al.: Somatic genomic alterations in retinoblastoma beyond RB1 are rare and limited to copy number changes. Sci Rep 6: 25264, 2016. [PUBMED Abstract]
10. Francis JH, Richards AL, Mandelker DL, et al.: Molecular Changes in Retinoblastoma beyond RB1: Findings from Next-Generation Sequencing. Cancers (Basel) 13 (1): , 2021. [PUBMED Abstract]
11. Ewens KG, Bhatti TR, Moran KA, et al.: Phosphorylation of pRb: mechanism for RB pathway inactivation in MYCN-amplified retinoblastoma. Cancer Med 6 (3): 619-630, 2017. [PUBMED Abstract]