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Tratamiento del cáncer de origen primario desconocido (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el cáncer de origen primario desconocido

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Un cáncer de origen primario desconocido (CPD o CUP) se define como una neoplasia maligna confirmada por biopsia, donde no se logra establecer un sitio primario después de la evaluación patológica y los estudios radiográficos. Este tipo de neoplasia también se conoce como cáncer de sitio primario desconocido u oculto. Con el advenimiento de la caracterización genómica integral y la tomografía computarizada por emisión de positrones, menos del 1 % de los nuevos diagnósticos de cáncer se designan como de origen primario desconocido.[1-5]

La mayoría de estos casos son adenocarcinomas o tumores indiferenciados. Con menos frecuencia, son carcinomas de células escamosas, melanomas, sarcomas, tumores de células germinativas y tumores neuroendocrinos.[6] En algunos pacientes, el sitio primario no se puede identificar incluso durante una necropsia.

Pronóstico y supervivencia

El pronóstico de los pacientes con un cáncer de origen primario desconocido es precario. Alrededor del 30 % de los pacientes están vivos 1 año después del diagnóstico.[1,7] Los cánceres de origen primario desconocido abarcan un grupo heterogéneo de enfermedades cuya manifestación primaria en todos los casos es la metástasis. Aunque la mayoría de estas enfermedades son más o menos resistentes a los tratamientos citotóxicos, las pruebas de diagnóstico molecular y genético permiten identificar terapias dirigidas que en ocasiones mejoran bastante el pronóstico.[1] En cada caso, durante la evaluación médica se deben considerar detalles clínicos y patológicos específicos para seleccionar un tratamiento adecuado y potencialmente curativo.

La supervivencia es más precaria en pacientes que presentan cualquiera de las siguientes características: [8-10]

  • Tipo histológico de adenocarcinoma o carcinoma indiferenciado.
  • Presentación extraganglionar.
  • Edad más avanzada.
  • Compromiso hepático o suprarrenal.
  • Estado funcional deficiente.
  • Concentración alta de lactato–deshidrogenasa (LDH).

En revisiones retrospectivas se estableció una relación entre el compromiso ganglionar o el tipo histológico neuroendocrino con una supervivencia más prolongada.[8-10]

Los pacientes que presentan una concentración normal de LDH y un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 tienen un pronóstico mucho más favorable que quienes tiene una concentración alta de LDH o un peor estado funcional.[10]

En una revisión de 5 estudios de casos y controles y 14 estudios de cohorte, se encontró un aumento evidente del riesgo de cáncer de origen primario desconocido por el consumo de cigarrillos.[11]

Características de las metástasis

Desde el punto de vista conceptual, el cáncer de origen primario desconocido es un tipo de tumor que tiende a metastatizar temprano, a diferencia de casos más comunes en los que el tumor primario es evidente independientemente de la presencia o ausencia de metástasis. El patrón de diseminación del cáncer de origen primario desconocido en el momento del diagnóstico proporciona indicios sobre la probabilidad de que el sitio primario esté por encima o por debajo del diafragma. Las metástasis pulmonares son dos veces más comunes cuando el sitio primario se encuentra por encima del diafragma. Las metástasis hepáticas son más comunes cuando el sitio primario está debajo del diafragma. Un cáncer cuyo cuadro clínico inicial es de sitio primario desconocido puede que presente unas características de metástasis muy diferentes a lo que se anticipa de manera típica. Por ejemplo, cuando se encuentran metástasis óseas de origen desconocido, lo más frecuente es que el sitio de origen sea cáncer de páncreas y, de manera menos frecuente, cáncer de pulmón, lo que difiere del cuadro clínico característico de estos tipos de cáncer.

Evaluación diagnóstica

El patólogo desempeña una función central en la evaluación del cáncer de origen primario desconocido. La evaluación rigurosa de una muestra suficiente para hacer pruebas de diagnóstico histológico, inmunohistoquímico, molecular, de secuenciación de última generación (NGS) y, cuando es apropiado, de microscopía electrónica proporciona los indicios más importantes para el diagnóstico de la enfermedad.[12-16] Las evaluaciones patológicas proporcionan la orientación necesaria para una correcta evaluación clínica.

A continuación se presentan las pruebas para el diagnóstico del cáncer de origen primario desconocido.

  • Caracterización (perfil) de expresión génica: la caracterización de la expresión génica y la NGS a veces permiten identificar el presunto sitio de origen de un cáncer de origen primario oculto.[5,12-14,17]
  • Análisis de gonadotropina coriónica humana ß (GCH-ß) y alfafetoproteína (AFP): si bien las concentraciones de estas proteínas no son absolutamente específicas de los tumores de células germinativas, y la AFP no es específica del hepatoma, el hallazgo de concentraciones anormales de estas proteínas es importante en hombres jóvenes que presentan una masa mediastínica o retroperitoneal. En los pacientes con tumores de células germinativas el pronóstico mejora cuando reciben un tratamiento específico según el sitio de origen.[18]
  • Otras pruebas de marcadores tumorales son: antígeno prostático específico (PSA) para el cáncer de próstata de hombres; antígeno CA-125 para el cáncer de ovario o ginecológico; antígenos CA 15-3 y CA 27.29 para el cáncer de mama en mujeres; antígenos carcinoembrionario (ACE), CA 19-9 y CA 72-4 para el adenocarcinoma y cromogranina A para el cáncer neuroendocrino. La elevación de marcadores tumorales menos específicos, como CEA, CA 19-9 y CA 72-4, se puede usar para vigilar la progresión o la respuesta tumoral.
  • Las imágenes por resonancia magnética se usan para manifestaciones en la cabeza y el cuello, metástasis encefálicas, sospecha de neoplasia pélvica, sospecha de cáncer de mama (adenopatías axilares aisladas o metástasis óseas aisladas), lesiones prostáticas y suprarrenales.
  • En los pacientes con un presunto cáncer de origen primario desconocido, se debe evaluar los casos con diagnóstico previo de otra neoplasia maligna mediante comparación patológica y secuenciación genómica en tejido y DNA circulante, cuando estén disponibles.[19]

Las pruebas clínicas, patológicas y genético-moleculares tienen dos objetivos. El primero es identificar tumores que responden a tratamientos disponibles. El segundo es identificar terapias dirigidas nuevas que podrían ser útiles para el perfil genético específico.[5] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de algunas terapias dirigidas nuevas cuando se identifica una diana molecular en un cáncer, independientemente del sitio primario (incluso cuando no hay sitio primario evidente para la metástasis). Ejemplos de estos casos son los tumores con una carga mutacional alta o concentraciones elevadas de PD-1 o PD-L1, expresión de HER2, expresión de NTRK, expresión de BRAF V600E, expresión de RET, mutaciones en EGFR, fusiones de ROS1, amplificación de MET, positividad para receptores hormonales o deficiencia de reparación homóloga e inestabilidad microsatelital.[20-27]

En dos ensayos prospectivos aleatorizados publicados en 2019, se comparó la quimioterapia estándar (carboplatino y paclitaxel o cisplatino y gemcitabina) con el tratamiento específico según el sitio mediante perfil de expresión génica.[28,29] En ninguno de los ensayos se encontró ventaja al administrar un tratamiento específico según el sitio de origen en cuanto a la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) (5 meses) ni a la mediana de supervivencia general (SG) (10–12 meses). Sin embargo, la mayoría de las terapias dirigidas nuevas, incluso los inhibidores de puntos de control, no estaban disponibles en ese momento.[28,29][Nivel de evidencia B1]

En un metanálisis de 5 estudios en los que participaron 1114 pacientes, se comparó un tratamiento específico según el sitio de origen identificado por perfil genómico versus un tratamiento empírico. No hubo mejoría en la SSP (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,93; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,74–1,17; P = 0,534) ni en la SG (CRI, 0,75; IC 95 %, 0,55–1,03; P = 0,069).[30][Nivel de evidencia B1] Se observó un beneficio aislado de una terapia dirigida específica en pacientes con tumores más sensibles.

En un análisis retrospectivo, una cohorte de 97 pacientes con cáncer de origen primario desconocido se sometieron a NGS de tejido o DNA circulante (cfDNA) en sangre. La mediana del número de alteraciones genómicas patogénicas en el tejido fue 4 (intervalo, 0–25), y la mediana del número de alteraciones genómicas en cfDNA fue 2 (intervalo, 0–9).[31] El uso de terapias combinadas dirigidas a estas alteraciones quizás mejore los desenlaces de los pacientes.[31] Luego se calculó un puntaje de emparejamiento (aproximadamente equivalente al número de alteraciones dirigidas dividido entre el número total de alteraciones deletéreas) con el fin de cuantificar el grado de emparejamiento entre tumor y fármaco. Los desenlaces se compararon en los pacientes evaluables con puntaje alto (>50 %; n = 15) y bajo (≤50 %; n = 47). La mediana de SSP fue 10,4 meses en los pacientes con puntaje alto y de 2,8 meses en los pacientes con puntaje bajo (CRI, 0,27; IC 95 %, 0,11–0,64; P = 0,002). La SG fue de 15,8 meses para los pacientes con puntaje alto y de 6,9 meses para los pacientes con puntaje bajo (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,17–1,16; P = 0,09).[31][Nivel de evidencia C2]

Bibliografía
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Información sobre los estadios del cáncer de origen primario desconocido

La tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (TEP-TC) de todo el cuerpo puede revelar la extensión de la enfermedad, y es especialmente útil cuando las manifestaciones iniciales se restringen a un solo sitio o se trata de un cáncer oligometastásico, sobre todo en pacientes con metástasis ganglionares cervicales indicadoras de un posible tumor primario de cabeza y cuello.[1-4]

Es posible combinar la TEP-TC y la TEP-TC con receptor de somatostatina para detectar neoplasias neuroendocrinas, o se puede combinarla con el antígeno prostático específico de membrana cuando se sospecha un cáncer de próstata. En un metanálisis de 20 estudios en los que participaron 1942 pacientes, se obtuvo confirmación clínica o por biopsia de una TEP-TC positiva en el 40,9 % de los pacientes (intervalo de confianza [IC] 95 %, 40,0–42,9 %).[5]

En un metanálisis de 38 estudios con 2795 pacientes, se encontró que una TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa o una TEP-TC conllevó cambios en el tratamiento del 35 % de los pacientes (IC 95 %, 31–40 %).[6] En este metanálisis, la TEP-TC permitió identificar un sitio primario en el 22 % de los pacientes (IC 95 %, 18–28 %) y otras metástasis en un 14 % de los pacientes (IC 95 %, 10–19 %).[6]

Después de la estadificación con TEP-TC y resonancia magnética de la cabeza, el siguiente paso es la caracterización molecular y la secuenciación de última generación, preferiblemente en la biopsia de tejido o, de manera alternativa, mediante análisis de células tumorales circulantes en una muestra de sangre (biopsia líquida).

Bibliografía
  1. Lievens Y, Guckenberger M, Gomez D, et al.: Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective: An ESTRO-ASTRO consensus document. Radiother Oncol 148: 157-166, 2020. [PUBMED Abstract]
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  3. de Braud F, al-Sarraf M: Diagnosis and management of squamous cell carcinoma of unknown primary tumor site of the neck. Semin Oncol 20 (3): 273-8, 1993. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del cáncer de origen primario desconocido favorable recién diagnosticado

El 20 % de los pacientes con cáncer de origen primario desconocido tienen un tipo favorable, que se define por las siguientes características:

Enfermedad oligometastásica o de un solo sitio susceptible de cirugía o radioterapia

De acuerdo con una publicación de consenso, el tratamiento local con cirugía o radioterapia es una opción cuando se confirma metástasis en un solo sitio mediante tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (TEP-TC) y resonancia magnética (IRM) del encéfalo. El tratamiento local ha producido cura anecdótica en unos pocos pacientes y meses a años de supervivencia sin recaída, también anecdótica, en otros pacientes.[1][Nivel de evidencia C3] Los informes anecdóticos también respaldan la terapia localizada en pacientes con menos de 5 metástasis, o incluso un nuevo tratamiento con radioterapia o cirugía en pacientes que presentan una recidiva localizada.[2][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con un cáncer de origen primario desconocido estadificado y metástasis solo en el encéfalo también podrían evolucionar bien al recibir radioterapia con cirugía o sin esta, como se informó en un estudio prospectivo de 33 pacientes.[3,4][Nivel de evidencia C3]

Uno o más ganglios linfáticos cervicales con características histológicas de células escamosas (paradigma de cabeza y cuello)

En pacientes con cáncer de origen primario desconocido en quienes se identifica un carcinoma de células escamosas en los ganglios linfáticos cervicales (no supraclaviculares) se hacen TEP-TC, IRM, panendoscopia para biopsias y amigdalectomías bilaterales.[5]

La cirugía robótica transoral puede reemplazar la panendoscopia en la búsqueda de un sitio primario en la región de la cabeza y el cuello.[6] Los estudios patológicos deben incluir pruebas de expresión de p16 para evaluar el estado del virus del papiloma humano, el virus de Epstein-Barr y la expresión de PD-L1.[7]

Para obtener más información, consulte Tratamiento del cáncer escamoso metastásico de cuello con tumor primario oculto.

Ganglios linfáticos inguinales con características histológicas de células escamosas (origen genitourinario o anorrectal)

El carcinoma de células escamosas en un sitio inguinal o ilíaco suele asociarse con un cáncer primario genital o anorrectal. Los exámenes deben centrarse en la vulva, la vagina y el cuello uterino para las mujeres, y en el pene para los hombres. En ambos sexos, se debe examinar el área anorrectal y se debe obtener una biopsia de cualquier área sospechosa. Se han notificado curas anecdóticas en algunos casos de sitios inguinales o ilíacos aislados con sitio primario oculto después de los estudios de estadificación.[8]

Uno o más ganglios linfáticos axilares con características histológicas de adenocarcinoma (paradigma de mama)

Menos del 1 % de las mujeres presentan cáncer de mama histológico en un ganglio linfático axilar con un tumor primario oculto, incluso después de una IRM de la mama.[9] Los estudios patológicos iniciales deben incluir el estado de los receptores de estrógeno y progesterona y del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), además de estudios moleculares y genéticos complementarios. La cirugía, la radioterapia, la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y la terapia hormonal se administran de acuerdo con las directrices para el cáncer de mama convencional.[10-13]

Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer de seno (mama).

Metástasis óseas blásticas (paradigma de mama en mujeres, paradigma de próstata en hombres)

La presencia de metástasis óseas blásticas (osteoblásticas) o lesiones mixtas blásticas y líticas por lo general indica cáncer de mama en mujeres y cáncer de próstata en hombres. Los procedimientos de diagnóstico y las opciones terapéuticas deben enfocarse en este presunto sitio de origen.

Para obtener más información, consulte Tratamiento del cáncer de seno (mama) o Tratamiento del cáncer de próstata.

Concentraciones elevadas de alfafetoproteína o gonadotropina coriónica humana ß (paradigma de células germinativas)

La presencia de concentraciones elevadas en suero o tejido de alfafetoproteína (AFP) o gonadotropina coriónica humana ß (GCH-ß) indica cáncer de testículo o tumor extragonadal de células germinativas en hombres. Los hombres menores de 50 años con adenopatía mediastínica y metástasis pulmonares presentan indicios inmunohistoquímicos de AFP o GCH-ß cuando su cuadro clínico inicial es extragonadal. Los procedimientos de diagnóstico y las opciones terapéuticas deben enfocarse en este presunto sitio de origen.

Para obtener más información, consulte Tratamiento del cáncer de testículo y Tratamiento de los tumores extragonadales de células germinativas.

Carcinomatosis peritoneal en caso de adenocarcinoma (paradigma ovárico)

Las mujeres con carcinomatosis peritoneal por un adenocarcinoma indiferenciado o con características histológicas serosas en ausencia de un sitio primario de ovario, trompa de Falopio o útero deben someterse a pruebas diagnósticas y un abordaje terapéutico para un cáncer de ovario.[14] Esta situación se considera un carcinoma seroso peritoneal primario.

Para obtener más información, consulte Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo.

Disponibilidad de una terapia dirigida definida por marcadores moleculares o secuenciación de última generación (como PD-L1, deficiencia de reparación homóloga e inestabilidad microsatelital)

Las pruebas clínicas, patológicas y genético-moleculares tienen dos objetivos. El primero es identificar tumores que responden a tratamientos disponibles. El segundo es identificar terapias dirigidas nuevas que podrían ser útiles para el perfil genético específico. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de algunas terapias dirigidas nuevas cuando se identifica una diana molecular en un cáncer, independientemente del sitio primario, o cuando no hay sitio primario evidente. Ejemplos de estos casos son los tumores con una carga mutacional alta, concentraciones elevadas de PD-L1, concentraciones elevadas de HER2, mutaciones en NTRK, mutaciones en BRAF, mutaciones en RET, fusiones de ROS1, amplificación de MET, deficiencia de reparación homóloga (HRD), inestabilidad microsatelital (MSI) y mutaciones en EGFR.[15-22]

Neoplasias neuroendocrinas

Estas neoplasias se clasifican como tumores neuroendocrinos bien diferenciados y carcinomas neuroendocrinos de progresión lenta. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados exhiben un comportamiento de relativa escasa malignidad. Los carcinomas neuroendocrinos de progresión lenta en ocasiones presentan un comportamiento de gran malignidad con diseminación metastásica rápida que es indistinguible desde el punto de vista clínico del adenocarcinoma de páncreas o el cáncer de pulmón de células pequeñas. El índice de proliferación de Ki-67 se usa para subclasificar los tumores neuroendocrinos bien diferenciados en grados: bajo, intermedio y alto; mientras que los carcinomas neuroendocrinos son, por defecto, de grado alto y pobremente diferenciados y se dividen según el tipo de células: grandes y pequeñas.

Los tumores neuroendocrinos de origen primario desconocido se pueden originar en el intestino delgado, el páncreas, el apéndice, el colon, el recto o el ovario.[23,24] La TEP-TC con receptor de somatostatina es muy eficaz para identificar sitios primarios y sitios metastásicos de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados, mientras que la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa es más adecuada para los carcinomas neuroendocrinos.[25-27]

Para obtener más información, consultar Tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales.

El carcinoma de células de Merkel es una neoplasia maligna cutánea rara y agresiva que tiene un origen neuroendocrino y suele manifestarse con lesiones primarias en la cabeza y el cuello o en las extremidades. Sin embargo, es posible que se presente solo en los ganglios linfáticos, sin sitio primario evidente.[28]

Para obtener más información, consulte Tratamiento del carcinoma de células de Merkel.

Melanoma (melanótico o amelanótico) en un solo sitio ganglionar

Alrededor del 5 % de los pacientes con melanoma maligno no tienen un sitio primario documentado en el momento de la presentación inicial. Los estudios de diagnóstico y las opciones terapéuticas deben estar acordes con el paradigma de melanoma maligno.[29]

Para obtener más información, consultar Tratamiento del melanoma.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  9. de Bresser J, de Vos B, van der Ent F, et al.: Breast MRI in clinically and mammographically occult breast cancer presenting with an axillary metastasis: a systematic review. Eur J Surg Oncol 36 (2): 114-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Kim H, Park W, Kim SS, et al.: Prognosis of patients with axillary lymph node metastases from occult breast cancer: analysis of multicenter data. Radiat Oncol J 39 (2): 107-112, 2021. [PUBMED Abstract]
  11. McCartan DP, Zabor EC, Morrow M, et al.: Oncologic Outcomes After Treatment for MRI Occult Breast Cancer (pT0N+). Ann Surg Oncol 24 (11): 3141-3147, 2017. [PUBMED Abstract]
  12. Van den Bruele AB, Chen I, Sevilimedu V, et al.: Management of ipsilateral breast tumor recurrence following breast conservation surgery: a comparative study of re-conservation vs mastectomy. Breast Cancer Res Treat 187 (1): 105-112, 2021. [PUBMED Abstract]
  13. Thompson JL, Sinco BR, McCaffrey RL, et al.: Prophylactic mastectomy and occult malignancy: Surgical and imaging considerations. J Surg Oncol 127 (1): 18-27, 2023. [PUBMED Abstract]
  14. Pentheroudakis G, Pavlidis N: Serous papillary peritoneal carcinoma: unknown primary tumour, ovarian cancer counterpart or a distinct entity? A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 75 (1): 27-42, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Adashek JJ, Menta AK, Reddy NK, et al.: Tissue-Agnostic Activity of BRAF plus MEK Inhibitor in BRAF V600-Mutant Tumors. Mol Cancer Ther 21 (6): 871-878, 2022. [PUBMED Abstract]
  16. Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al.: Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol 23 (10): 1261-1273, 2022. [PUBMED Abstract]
  17. Subbiah V, Cassier PA, Siena S, et al.: Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med 28 (8): 1640-1645, 2022. [PUBMED Abstract]
  18. Le DT, Uram JN, Wang H, et al.: PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 372 (26): 2509-20, 2015. [PUBMED Abstract]
  19. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al.: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18 (9): 1182-1191, 2017. [PUBMED Abstract]
  20. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, et al.: ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol 30 (8): 1232-1243, 2019. [PUBMED Abstract]
  21. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, et al.: FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res 25 (13): 3753-3758, 2019. [PUBMED Abstract]
  22. Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, et al.: Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol 33 (2): 216-226, 2022. [PUBMED Abstract]
  23. Kotteas EA, Pavlidis N: Neuroendocrine Merkel cell nodal carcinoma of unknown primary site: management and outcomes of a rare entity. Crit Rev Oncol Hematol 94 (1): 116-21, 2015. [PUBMED Abstract]
  24. Begum N, Wellner U, Thorns C, et al.: CUP Syndrome in Neuroendocrine Neoplasia: Analysis of Risk Factors and Impact of Surgical Intervention. World J Surg 39 (6): 1443-51, 2015. [PUBMED Abstract]
  25. Ma H, Kan Y, Yang JG: Clinical value of 68Ga-DOTA-SSTR PET/CT in the diagnosis and detection of neuroendocrine tumors of unknown primary origin: a systematic review and meta-analysis. Acta Radiol 62 (9): 1217-1228, 2021. [PUBMED Abstract]
  26. Menda Y, O'Dorisio TM, Howe JR, et al.: Localization of Unknown Primary Site with 68Ga-DOTATOC PET/CT in Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumor. J Nucl Med 58 (7): 1054-1057, 2017. [PUBMED Abstract]
  27. De Dosso S, Treglia G, Pascale M, et al.: Detection rate of unknown primary tumour by using somatostatin receptor PET/CT in patients with metastatic neuroendocrine tumours: a meta-analysis. Endocrine 64 (3): 456-468, 2019. [PUBMED Abstract]
  28. Broida SE, Chen XT, Baum CL, et al.: Merkel cell carcinoma of unknown primary: Clinical presentation and outcomes. J Surg Oncol 126 (6): 1080-1086, 2022. [PUBMED Abstract]
  29. De Andrade JP, Wong P, O'Leary MP, et al.: Multidisciplinary Care for Melanoma of Unknown Primary: Experience in the Era of Molecular Profiling. Ann Surg Oncol 27 (13): 5240-5247, 2020. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de origen primario desconocido desfavorable recién diagnosticado

Se considera que la mayoría de los pacientes con un diagnóstico nuevo de un cáncer de origen primario desconocido tienen un pronóstico desfavorable.

Opciones de tratamiento cáncer de origen primario desconocido desfavorable recién diagnosticado

Las opciones de tratamiento del cáncer de origen primario desconocido desfavorable recién diagnosticado son las siguientes:

Terapia molecular dirigida o terapia dirigida al sitio según el análisis molecular del tejido de origen

Las pruebas clínicas, patológicas y genético-moleculares tienen dos objetivos. El primero es identificar tumores que responden a tratamientos disponibles. El segundo es identificar terapias dirigidas nuevas que podrían ser útiles para el perfil genético específico. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de algunas terapias dirigidas nuevas cuando se identifica una diana molecular en un cáncer, independientemente del sitio primario, o cuando no hay sitio primario evidente. Ejemplos de estos casos son los tumores con una carga mutacional alta, concentraciones elevadas de PD-L1, concentraciones elevadas del factor de crecimiento epidérmico (HER2), mutaciones en NTRK, mutaciones en BRAF, mutaciones en RET, fusiones de ROS1, amplificación de MET, deficiencia de reparación homóloga, inestabilidad microsatelital y mutaciones en EGFR.[1-8]

Terapia inmunológica

Se administró terapia inmunológica con inhibidores de puntos de control como el nivolumab a una población general con cáncer de origen primario desconocido desfavorable, lo que produjo una tasa de respuesta general del 22 %.[8] Se observan mejores tasas de respuesta cuando se administran inhibidores de puntos de control a pacientes con tumores que expresan inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o alteración de la vía reparadora (dMMR).[7] Los pacientes con carga mutacional del tumor alta (TMB-H), definida como por lo menos 7,75 mutaciones [8] o 10 mutaciones [9] por megabase, también tienen una tasa de respuesta más alta a la inmunoterapia.[6] La FDA aprobó el pembrolizumab en un entorno clínico conocido como "tumor agnóstico" donde la terapia es independiente del tejido de origen (como en el cáncer de origen primario desconocido), para tumores con MSI-H, dMMR o TMB-H.[7] La expresión elevada de PD-L1 también se correlaciona con tasas de respuesta más altas en los pacientes que reciben inmunoterapia.[8] Se necesitan más ensayos de pacientes con cáncer de origen primario desconocido para evaluar cuándo se deben administrar inhibidores de puntos de control y definir los límites óptimos (1 % al 50 %) y los sistemas de puntuación (puntaje de proporción tumoral de células cancerosas vs. puntaje positivo combinado de células circundantes) para guiar el tratamiento.[10]

Quimioterapia

Los pacientes con cáncer de origen primario desconocido desfavorable recién diagnosticado que no son aptos para recibir terapia molecular dirigida o inmunoterapia deben considerar la participación en ensayos clínicos. La quimioterapia citotóxica puede ser una terapia paliativa, pero la elección de los medicamentos se ha basado en unos pocos estudios clínicos pequeños, sin ensayos aleatorizados que establezcan un mayor beneficio que la administración del mejor cuidado médico de apoyo.[10] En varios estudios prospectivos aleatorizados se demostró que la biquimioterapia con derivados del platino combinada con un taxano o gemcitabina es equivalente a otras combinaciones de quimioterapia en cuanto a la tasa de respuesta y supervivencia sin progresión.[11-14][Nivel de evidencia B1] Aunque la mayoría de los pacientes en estos ensayos tenían adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado, también participaron pacientes con carcinoma de células escamosas pobremente diferenciado.

Los cuidados paliativos y terminales son opciones para los pacientes con bajo estado funcional y enfermedad recidivante.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Adashek JJ, Menta AK, Reddy NK, et al.: Tissue-Agnostic Activity of BRAF plus MEK Inhibitor in BRAF V600-Mutant Tumors. Mol Cancer Ther 21 (6): 871-878, 2022. [PUBMED Abstract]
  2. Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al.: Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol 23 (10): 1261-1273, 2022. [PUBMED Abstract]
  3. Subbiah V, Cassier PA, Siena S, et al.: Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med 28 (8): 1640-1645, 2022. [PUBMED Abstract]
  4. Le DT, Uram JN, Wang H, et al.: PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 372 (26): 2509-20, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al.: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18 (9): 1182-1191, 2017. [PUBMED Abstract]
  6. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, et al.: ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol 30 (8): 1232-1243, 2019. [PUBMED Abstract]
  7. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, et al.: FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res 25 (13): 3753-3758, 2019. [PUBMED Abstract]
  8. Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, et al.: Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol 33 (2): 216-226, 2022. [PUBMED Abstract]
  9. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al.: Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med 378 (22): 2093-2104, 2018. [PUBMED Abstract]
  10. Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al.: Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 34 (3): 228-246, 2023. [PUBMED Abstract]
  11. Huebner G, Link H, Kohne CH, et al.: Paclitaxel and carboplatin vs gemcitabine and vinorelbine in patients with adeno- or undifferentiated carcinoma of unknown primary: a randomised prospective phase II trial. Br J Cancer 100 (1): 44-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Gross-Goupil M, Fourcade A, Blot E, et al.: Cisplatin alone or combined with gemcitabine in carcinomas of unknown primary: results of the randomised GEFCAPI 02 trial. Eur J Cancer 48 (5): 721-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Lee J, Hahn S, Kim DW, et al.: Evaluation of survival benefits by platinums and taxanes for an unfavourable subset of carcinoma of unknown primary: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 108 (1): 39-48, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL, et al.: Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium Trial. Cancer J 16 (1): 70-5, 2010. [PUBMED Abstract]

Seguimiento del tratamiento del cáncer de origen primario desconocido en remisión

El uso estudios de seguimiento como la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética se extrapolan de los paradigmas de otras neoplasias malignas con sitios primarios conocidos. No se han llevado a cabo ensayos prospectivos en los que se evalúe la vigilancia clínica de pacientes con cáncer de origen primario desconocido.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de origen primario desconocido son:

  • Jacob Adashek, DO (Johns Hopkins University)
  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

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Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de origen primario desconocido. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/primario-desconocido/pro/tratamiento-primario-desconocido-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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