Exámenes de detección de los cánceres de ovario, de trompa de Falopio y primario de peritoneo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Evidencia de ausencia de beneficio de los exámenes de detección para la mortalidad

United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening

Se propuso la ecografía transvaginal (ETV) (o sonograma transvaginal [STV]) como método de detección del cáncer de ovario por su capacidad de medir con precisión una masa ovárica y detectar masas pequeñas.[5]

En el United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS), se compararon los desenlaces de 50 623 mujeres posmenopáusicas de 50 a 74 años asignadas al azar a someterse a exámenes de detección anuales con ETV sola durante 7 a 11 ciclos y de 50 625 sometidas a detección multimodal con pruebas del CA-125 y ETV (ver más abajo) con los desenlaces de 101 299 mujeres que no se sometieron a exámenes de detección y que sirvieron como grupo de comparación. Las participantes provenían de 13 centros de estudio de todo el Reino Unido y se inscribieron de 2001 a 2005. Después de iniciado el ensayo, pero antes del análisis, se corrigió dos veces el protocolo: 1) se amplió el alcance del estudio para que tuviera más potencia, y 2) se liberalizaron los criterios para la derivación al grupo de detección multimodal con el fin de aumentar el porcentaje de exámenes de detección con resultado positivo.[6] Debido a que el número de episodios fue más bajo que el anticipado en la fecha de censura, los autores extendieron el periodo de seguimiento. No se implementaron ajustes para considerar los datos analizados en 2015, pero los autores admitieron que los valores de P no se ajustaron por multiplicidad. Además, los autores cambiaron el plan de análisis estadístico de una versión de Cox de la prueba del orden logarítmico a una prueba multifuncional para el análisis del periodo de seguimiento prolongado con el fin de ser sensible a los efectos de mortalidad tardía en los ensayos de exámenes de detección.[7]

Las mujeres con resultado normal en la ETV continuaron con los exámenes de detección anual; los resultados intermedios condujeron a repetir la prueba del CA-125 y la ETV a los 3 meses, y los resultados anormales a repetir las pruebas en el término de 6 semanas. En el grupo de ETV se diagnosticaron 445 cánceres y hubo 291 defunciones relacionadas con el cáncer de ovario; en el grupo que no se sometió a exámenes de detección, se diagnosticaron 905 cánceres y hubo 619 defunciones relacionadas con el cáncer de ovario. La detección con ETV condujo a 50 cirugías por cada 10 000 mujeres con un resultado positivo falso de los exámenes de detección. Menos del 1 % de los exámenes de detección y del 3,4 % de las operaciones produjeron complicaciones. Durante una mediana de 16,3 años, hubo un 0,6 % de defunciones por cáncer de ovario entre las mujeres sometidas a detección y un 0,6 % entre las mujeres sin exámenes de detección.[6-8]

Prueba del antígeno de cáncer 125 sérico para la detección del cáncer de ovario

El antígeno de cáncer 125 (CA-125) es un antígeno tumoral que se utiliza en el entorno clínico para la vigilancia de las pacientes con carcinomas epiteliales de ovario.[9,10] Se propuso medir las concentraciones del CA-125 como un posible marcador para la detección temprana del cáncer de ovario, ya fuera como una prueba única con un punto de corte determinado o en algoritmos para examinar el cambio de concentraciones con el tiempo. En dos ensayos aleatorizados, se incluyó el CA-125 en forma simultánea o consecutiva con la ETV como exámenes de detección de modalidad múltiple. El valor de referencia del CA-125 que se notificó con mayor frecuencia y que designa una prueba de detección positiva es de 35 u/ml; este fue el valor de referencia utilizado en el Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Screening Trial (NCT01696994) para definir un resultado anormal de la prueba. La medición de las concentraciones del CA-125, en combinación simultánea con una ETV,[11] fue la intervención de detección ovárica evaluada en el ensayo PLCO.[12,13] Las concentraciones elevadas del CA-125 no son específicas para el cáncer de ovario y se han observado en pacientes con cánceres no ginecológicos,[10] endometriosis,[14] hepatopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, acumulación de líquido pleural o peritoneal, y en el primer trimestre del embarazo.[15,16] La sensibilidad de la prueba del CA-125 para la detección de cáncer de ovario se calculó en dos estudios de casos y controles anidados que usaron bancos de suero.[17,18] La sensibilidad para las concentraciones del CA-125 de por lo menos 35 u/ml osciló entre el 20 % y el 57 % para los casos que se presentaron en los 3 primeros años del seguimiento; la especificidad fue del 95 %.

Se realizó un estudio de fase II/III de biomarcadores para evaluar la sensibilidad de varios marcadores de cáncer de ovario, incluso las concentraciones del CA-125, en muestras de pacientes con cáncer de ovario obtenidas en cuatro sitios. El cálculo de sensibilidad para la enfermedad en estadio temprano (cáncer de ovario en estadios I y II) fue del 56 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 49–72 %) para un valor de corte establecido a fin de obtener una especificidad fija del 95 %. El umbral del valor de corte para el CA-125 con un 95 % de especificidad fue de 24 u/ml. La sensibilidad para todos los casos (56 % de los casos en estadios III o IV en el momento del diagnóstico) fue del 73 % (IC 95 %, 64–84 %). Cuando se utilizó el valor de corte clínico de 35 u/ml, disminuyó la sensibilidad.[19]

Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial: concentraciones del antígeno de cáncer 125 con umbral de corte único y ecografía transvaginal

En el ensayo Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) se evaluó el efecto de los exámenes de detección en la mortalidad por cáncer de ovario en mujeres de 55 a 74 años sometidas a 6 exámenes de detección anuales usando las concentraciones séricas del antígeno de cáncer 125 (CA-125) con un umbral de 35 u/ml para un resultado positivo, y 4 ecografías transvaginales (ETV) anuales. Las mujeres se asignaron al azar a someterse a los exámenes de detección (n = 39 105) o la atención habitual (n = 39 111) en 10 centros de detección de los Estados Unidos, entre noviembre de 1993 y julio de 2001. Las participantes y sus profesionales de atención de la salud recibieron los resultados de los exámenes de detección y evaluaron los resultados anómalos. El grupo de atención habitual no se le ofreció someterse a detección con CA-125 o ETV, en su lugar recibió la atención médica habitual. Al comienzo, se controló a las participantes por un máximo de 13 años (mediana, 12,4 años, intervalo, 10,9–13,0 años) para diagnósticos de cáncer y defunciones hasta el 28 de febrero de 2010. La mortalidad por cáncer de ovario, incluso por cánceres primarios de peritoneo y de trompa de Falopio fue la medida de desenlace principal. Los resultados secundarios fueron la incidencia de cáncer de ovario y las complicaciones relacionadas con los exámenes de detección y los procedimientos diagnósticos.[20] Después de la transición de las participantes en el ensayo PLCO a un proceso de seguimiento centralizado, el seguimiento de la mortalidad se extendió hasta el final de 2012 para alcanzar un máximo de seguimiento de 19,2 años y una mediana de seguimiento de 14,7 años.[21]

El cumplimiento con los exámenes de detección osciló entre el 85 % en la primera ronda y el 73 % en la sexta ronda; la contaminación del grupo de atención habitual osciló entre casi el 3,0 % para el CA-125 y el 4,6 % para la ETV. Durante las 4 primeras rondas de exámenes de detección, el 11,1 % de las mujeres tuvo al menos un resultado positivo, el 8,1 % tuvo al menos una ETV positiva y el 3,4 % tuvo al menos una prueba de CA-125 positiva. Los rendimientos de ambas pruebas fueron similares. Se diagnosticó cáncer de ovario a 212 mujeres (5,7 por 10 000 años-persona) en el grupo de intervención y a 176 mujeres (4,7 por 10 000 años-persona) en el grupo de atención habitual (cociente de tasas, 1,21; IC 95 %, 0,99–1,48). Las distribuciones por estadios fueron similares en los grupos de estudio; los cánceres en estadios III y IV comprendieron la mayoría de los casos tanto en el grupo de intervención (163 casos, 77 %) como en el grupo de atención habitual (137 casos, 78 %). La distribución por tratamiento de los casos de cáncer fue muy similar entre los grupos de cada estadio. Durante el período original de seguimiento (máximo, 13 años) hubo 118 defunciones por cáncer de ovario (3,1 por 10 000 años-persona) en el grupo de intervención y 100 defunciones por cáncer de ovario (2,6 por 10 000 años-persona) en el grupo de atención habitual (cociente de tasas de mortalidad, 1,18; IC 95 %, 0,82–1,71). En el seguimiento a largo plazo por una mediana de 17 años de mujeres con al menos un ovario se observó una tasa de mortalidad por cáncer de ovario de 4,4 defunciones por 10 000 años-persona (246 muertes por cáncer de ovario) en el grupo de intervención y 3,8 defunciones por 10 000 años-persona (209 muertes por cáncer de ovario) en el grupo de atención habitual (cociente de tasas, 1,18; IC 95 %: 0,98–1,4).[22]

De las 3285 mujeres con resultados positivos falsos, 1080 se sometieron a cirugía de seguimiento. De las 1080 mujeres sometidas a cirugía de seguimiento, 163 presentaron al menos una complicación grave (15 %). Un total de 1771 mujeres del grupo de intervención (7,7 %) y 1304 en el grupo de atención habitual (5,8 %) notificaron una ooforectomía. Hubo 2924 defunciones por otras causas (excluido el cáncer de ovario, colorrectal y de pulmón) (76,6 por 10 000 años-persona) en el grupo de intervención y 2914 de esas defunciones (76,2 por 10 000 años-persona) en el grupo de atención habitual (cociente de tasas, 1,01; IC 95 %, 0,96–1,06).[20,23]

En el ensayo PLCO, las mujeres con ovarios visualizados tuvieron un riesgo ligeramente más alto de cáncer de ovario (cociente de riesgos instantáneos, 1,42; IC 95%, 1,00–2,01) que las mujeres sin ovarios visualizados.[24] En un análisis anidado, se encontró que el aumento de volumen del ovario se podían detectar 1 a 2 años antes del diagnóstico, pero la magnitud del cambio no parecía transmitirse al abordaje clínico. En conclusión, en las mujeres de la población general de los Estados Unidos los exámenes de detección simultáneos con CA-125 y ETV no redujeron la mortalidad por cáncer de ovario cuando se compararon con la atención habitual.[20]

En el Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening, se asignaron al azar a 212 mujeres a un grupo de exámenes de detección (n = 41 668) o un grupo de control (n = 40 799) en 212 hospitales de la prefectura Shizuoka en el Japón entre 1985 y 1999. El protocolo de exámenes de detección incluyó ecografías y pruebas de CA-125 cada año. Las mujeres con hallazgos anómalos se derivaron a un ginecólogo oncólogo. Los diagnósticos de cáncer de ovario se determinaron mediante la vinculación de registros con el Shizuoka Cancer Registry de 2002. Se usó el archivo de certificado de defunción anual en Shizuoka para verificar el estado vital. La media del tiempo de seguimiento fue de 9,2 años y la media del número de exámenes de detección por mujer fue de 5,4. Se detectaron 35 cánceres de ovario en el grupo de detección y 32 en el grupo control, con una diferencia sin significación estadística en la distribución por estadio. De las mujeres sometidas a exámenes de detección periódicos, el 9 % tuvo al menos un resultado positivo falso.[25] No se dispone de los resultados de mortalidad de este ensayo.

Exámenes de detección de cáncer de ovario con antígeno de cáncer 125 y ecografía transvaginal analizados de acuerdo con el Risk of Ovarian Cancer Algorithm para un resultado positivo de la prueba

En el ensayo UKCTOCS se evaluaron las mediciones longitudinales del antígeno de cáncer 125 (CA-125) usando el Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA), en el que una prueba positiva se define como tal cuando hay un aumento estadísticamente significativo en las mediciones en serie de una mujer, cualquiera que sea el nivel absoluto. El objetivo de este abordaje es la detección temprana de cánceres al identificar cambios sutiles en las mediciones de la persona. Para la detección multimodal del UKCTOCS se incorporó un abordaje de dos etapas: ROCA para los exámenes de detección primaria y la ETV como examen de detección secundaria (a partir de los resultados del ROCA) por su efecto en la mortalidad por cáncer de ovario en comparación con la observación sin exámenes de detección. De 50 078 mujeres en el grupo de detección multimodal, a 452 se les diagnosticó cáncer de ovario y 296 murieron por la enfermedad. En este grupo, menos del 1 % de los exámenes de detección provocaron complicaciones y el 3,1 % de las mujeres sufrieron complicaciones quirúrgicas. Con los exámenes de detección multimodal, 14 de 10 000 exámenes de detección condujeron a una cirugía por un resultado positivo falso.

El grupo de detección multimodal exhibió una incidencia un 39,2 % más alta (IC 95 %, 16,1–66,9) de la enfermedad en estadios I o II y una incidencia un 10,2 % más baja (IC 95 %, -21,3 a 2,4) de la enfermedad en estadios III o IV en comparación con el grupo de ausencia de detección. Sin embargo, a pesar del cambio en el estadio, al cabo de una mediana de seguimiento de 16,3 años, no se observó una diferencia significativa en la mortalidad: un 0,6 % de muertes en el grupo de detección multimodal y un 0,6 % en el grupo de observación.[7]

Se realizó un estudio anidado a posteriori en el entorno del ensayo PLCO para determinar si el uso de ROCA podría mejorar la identificación del cáncer de ovario en estadio temprano (estadio I y estadio II).[26] En el estudio se evaluó el posible efecto en dos situaciones: mejor caso y casos de cambio de estadio. Para el análisis del mejor caso, se supuso que todos los cánceres detectados más temprano con ROCA que con concentraciones de un umbral único de CA-125 serían casos que evitaron la muerte. Para los casos de cambio de estadio, se aplicaron las tasas de supervivencia de estadios tempranos observadas en PLCO para los casos detectados en estadios más tempranos al aplicar el ROCA. Cuando se usó el ROCA, el riesgo de muerte por cáncer de ovario fue más bajo, pero los cálculos no fueron estadísticamente significativos (riesgo relativo [RR] de 0,90 para los mejores casos [IC 95 %, 0,69–1,17] y RR de 0,95 para los casos de cambio de estadio [IC 95 %, 0,74–1,23]).

En otro estudio retrospectivo en el que se utilizaron concentraciones anuales de CA-125 del ensayo PLCO, se examinó el posible efecto del algoritmo longitudinal paramétrico empírico de Bayes (PEB) para la detección temprana de 44 casos nuevos de cáncer de ovario identificados en el ensayo PLCO. Cuando se fijó la especificidad en el 99 %, el PEB indicó concentraciones "anormales" de CA-125 un promedio de 10 meses más temprano que el valor de corte de umbral único.[27] En un análisis de concentraciones de CA-125 seriadas del ensayo UKCTOCS, se demostró que estas concentraciones presentan características de desempeño superior para la detección del cáncer de ovario, cuando se usan algoritmos longitudinales, en comparación con el uso de un umbral único de CA-125.[28] No se pudo determinar si alguno de estos abordajes se tradujo en un beneficio para la mortalidad.

En el ensayo PLCO, también se estudió la velocidad del aumento del CA-125 como factor pronóstico de la presentación de un cáncer de ovario con un modelo de regresión logística múltiple.[29] Tanto la velocidad de aumento del CA-125 como los intervalos entre los exámenes de detección se relacionaron con la presentación del cáncer de ovario. El riesgo de cáncer de ovario aumentó a medida en que aumentó la velocidad (medida como u/ml por mes) y disminuyó cuando aumentó el intervalo de tiempo entre los exámenes de detección.

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PDQ® sobre los exámenes de detección y la prevención. PDQ Exámenes de detección de los cánceres de ovario, de trompa de Falopio y primario de peritoneo. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/ovario/pro/deteccion-ovario-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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