Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Desde el punto de vista patológico, los linfomas relacionados con el SIDA abarcan un grupo pequeño de tipos histológicos que comprenden de manera casi exclusiva los tumores de células B de crecimiento rápido (de gran malignidad). Entre ellos, se encuentran los siguientes:

También se observó que los linfomas relacionados con el SIDA pueden ser de origen oligoclonal, policlonal y monoclonal, aunque por lo general se originan en las células B, según se demostró en estudios de reordenamientos de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. A pesar de que el VIH no parece cumplir una función etiológica directa, la infección por este virus produce un medio inmunológico alterado. El VIH por lo general infecta los linfocitos T y se pierde la función reguladora, lo que lleva a una hipergammaglobulinemia e hiperplasia policlonal de las células B. La infección por el VIH no se dirige a la células B. En cambio, se piensa que el virus de Epstein-Barr (VEB) es, por lo menos, un cofactor etiológico de algunos de estos linfomas. Se detectó el genoma del VEB en la mayoría de pacientes con linfomas relacionados con el SIDA; el análisis molecular indica que las células se infectaron antes de que empezara la proliferación clonal.[1] El linfoma de efusión primaria, que es muy infrecuente, siempre alberga el virus del herpes humano de tipo 8 y, con frecuencia contiene el VEB.[2] También se han identificado linfomas de células T relacionados con el VIH vinculados con una infección por el VEB.[3]

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Aunque el estadio es importante para seleccionar el tratamiento de los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) que no tienen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la mayoría de los pacientes con linfomas relacionados con el SIDA tienen una enfermedad muy avanzada.

Sistema de estadificación en subtipos

Clasificación de Lugano

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma.[1] El sistema de clasificación de Lugano reemplaza el sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 durante la conferencia de Ann Arbor,[2] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 años después en la reunión de Cotswolds.[3,4]

Cuadro 1. Clasificación de Lugano para el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkina

Estadio	Descripción del estadio	Imagen
LCR = líquido cefalorraquídeo; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin; TC = tomografía computarizada.
aHodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 937–58.
bEs posible que el estadio II con masa tumoral voluminosa antes se considerara un estadio temprano o avanzado de acuerdo con las características histológicas del linfoma y los factores pronósticos.
cLa definición de una masa tumoral voluminosa varía de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En la clasificación de Lugano, una masa tumoral voluminosa en el linfoma de Hodgkin se define como una masa que mide más de un tercio del diámetro torácico en la TC del tórax, o una masa que mide >10 cm. Las definiciones recomendadas para la masa tumoral voluminosa en el LNH varían de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En el linfoma folicular, se sugirió la medida de 6 cm a partir de la validación del Follicular Lymphoma International Prognostic Index-2. En el LDCBG, se han usado límites que oscilan entre 5 y 10 cm, si bien se recomienda el límite de 10 cm.
Estadio limitado
I	Compromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo).	Ampliar
IE	Compromiso de 1 solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin).
II	Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.	Ampliar
IIE	Diseminación contigua extralinfática desde un sitio ganglionar, con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma, o sin esta.	Ampliar
II con masa voluminosab	Estadio II con una gran masa tumoral.c
Estadio avanzado
III	Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico.	Ampliar
IV	Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de órgano extralinfático no contiguo con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier compromiso del LCR, la médula ósea, el hígado o los pulmones (diferentes a las lesiones por diseminación directa en una enfermedad en estadio IIE).	Ampliar
Nota: Se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio para el linfoma de Hodgkin. Ya no se utiliza la designación A o B para el LNH.

En ocasiones, se usan sistemas de estadificación especializados. El médico debe estar al tanto del sistema que se usa en el informe.

La designación E se usa cuando aparecen neoplasias linfoides extraganglionares malignas en tejidos separados de los conglomerados linfáticos principales pero cercanos a estos. El estadio IV se refiere a la enfermedad con diseminación difusa por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si el compromiso de uno o más sitios extralinfáticos se documentó mediante estudio patológico, se usa el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo +.

En la práctica actual se asigna un estadio clínico (CS) a partir de los hallazgos de la evaluación clínica y un estadio patológico (PS) a partir de los hallazgos de los procedimientos invasores adicionales a la biopsia inicial.

Por ejemplo, es posible que se encuentre un compromiso del hígado y la médula ósea mediante una biopsia percutánea en un paciente con adenopatía inguinal sin síntomas sistémicos que tiene un resultado positivo en el linfangiograma. El estadio preciso para dicho paciente sería CS IIA, PS IVA(H+)(M+).

Hay otros factores que no se incluyen en el sistema de estadificación anterior, pero que son importantes para la estadificación y el pronóstico de los pacientes con LNH. Estos factores son los siguientes:

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El tratamiento de los pacientes con linfomas relacionados con el SIDA implica el desafío de integrar la terapia adecuada para el estadio y el subtipo histológico de linfoma maligno con las limitaciones impuestas por la infección por el VIH.[1] Además de la terapia antitumoral, los elementos esenciales de una estrategia terapéutica óptima para el linfoma no Hodgkin son los siguientes:[2,3]

Los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia subyacente tienen una reserva limitada de médula ósea, lo que afecta el potencial aumento de la intensidad de las dosis farmacológica. Es posible que el riesgo de una infección oportunista intercurrente también lleve a una disminución en la administración de medicamentos. Además, la quimioterapia por sí sola afecta el sistema inmunitario y aumenta la probabilidad de una infección oportunista.

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El tratamiento de los linfomas relacionados con el SIDA implica superar varios problemas. Todos estos son linfomas de crecimiento rápido, que por definición son linfomas difusos de células grandes, linfomas inmunoblásticos o linfomas de células pequeñas no hendidas (linfoma de Burkitt). Estos linfomas a menudo comprometen la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) y, por lo tanto, suelen estar en un estadio avanzado. Asimismo, la inmunodeficiencia y la leucopenia que se observan con frecuencia a causa de la infección por el VIH dificultan el uso de quimioterapia inmunodepresora.

El empleo de la terapia antirretrovírica de gran actividad (TARGA) llevó a una disminución marcada de las enfermedades oportunistas, prolongó la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH, y mejoró la mediana de supervivencia general (SG) para los pacientes de linfoma relacionado con el SIDA hasta un grado comparable al desenlace de la población sin inmunocompromiso.[1-7][Nivel de evidencia C3] El uso de TARGA también ha permitido la administración de regímenes quimioterapéuticos intensivos de dosis estándar con una inocuidad aceptable para los pacientes con linfomas relacionados con el SIDA, con resultados comparables a los de los pacientes sin infección por el VIH.[1-10]

En varios ensayos prospectivos no aleatorizados y en datos individuales agrupados de 19 ensayos prospectivos con 1546 pacientes, se observó que la adición de rituximab a la quimioterapia combinada mejora la tasa de respuesta completa, la supervivencia sin progresión y la SG.[3-6][Nivel de evidencia C3] En muchos otros ensayos prospectivos no aleatorizados y en los datos individuales agrupados de los mismos 1546 pacientes, también se observó que un tratamiento de etopósido en infusión, vincristina en infusión, doxorrubicina en infusión, ciclofosfamida y prednisona (EPOCH en infusión) produjo mejores resultados que ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) (cociente de riesgos instantáneo de la SG, 0,33; P = 0,03).[3,6,7][Nivel de evidencia C3] El uso simultáneo de TARGA y el régimen EPOCH en infusión es polémico; un grupo recomendó usar TARGA después de completar la quimioterapia,[7] mientras que otros sugieren un tratamiento simultáneo.[6]

Se han obtenido buenos resultados en pacientes de linfoma de Burkitt cuando de administra TARGA de manera simultánea o secuencial con regímenes de dosis modificadas de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, metotrexato, citarabina y rituximab (R-CODOX); ifosfamida, etopósido y dosis altas de citarabina (M/IVAC), o etopósido, prednisona, vincristina y clorhidrato de doxorrubicina en combinación con rituximab) (R-EPOCH).[7,11,12]

Los pacientes con riesgo de compromiso posterior en el SNC incluyen a aquellos con compromiso de la médula ósea o en quienes se identificó el VEB en el tumor primario o en el líquido cefalorraquídeo (es decir, mediante reacción en cadena de la polimerasa).[13,14] Por lo general, se considera el uso de quimioterapia intratecal en los pacientes que tienen un riesgo alto de compromiso del SNC.

Algunos pacientes muy seleccionados con linfoma resistente al tratamiento o recaída después de la quimioterapia de primera línea, que seguían respondiendo a TARGA, se sometieron a quimioterapia de segunda línea seguida de tratamiento con dosis altas y trasplante autógeno de células madre periféricas. Hay informes anecdóticos de supervivencia a largo plazo en estos pacientes muy seleccionados que tuvieron recaídas.[15-18][Nivel de evidencia C3]

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El linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC), al igual que otros linfomas relacionados con el SIDA, es una neoplasia de células B de crecimiento rápido de tipo linfoma difuso de células B grandes o de tipo linfoma no Hodgkin difuso inmunoblástico (subtipo de linfoma difuso de células B grandes). Se notificó que el LPSNC relacionado con el SIDA se asocia con el virus de Epstein-Barr (VEB) en el 100 % de los casos.[1] Por lo general, estos pacientes tienen recuentos bajos de linfocitos T CD4+, carga vírica del VIH alta, debilidad intensa y síntomas neurológicos focales como convulsiones, cambios del estado mental y parálisis.

En las tomografías computarizadas se observan masas de contraste alto que no siempre se diferencian de otras enfermedades del SNC que ocurren en pacientes con SIDA, como la toxoplasmosis.[2] Las resonancias magnéticas con contraste de gadolinio quizás sean un instrumento diagnóstico inicial más útil para diferenciar el linfoma de la toxoplasmosis cerebral y de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. El linfoma tiende a presentarse con lesiones grandes realzadas por el gadolinio. En la toxoplasmosis cerebral, el realce anular es muy común, se observan lesiones múltiples y las lesiones suelen ser más pequeñas.[3-5] El uso de imágenes por emisión de positrones demostró mejor capacidad para diferenciar el LPSNC de la toxoplasmosis.[6,7] La captación del LPSNC es más alta, mientras que las lesiones de toxoplasmosis son metabólicamente inactivas. Es posible que los anticuerpos contra la toxoplasmosis también sean muy útiles porque casi todos los casos de toxoplasmosis cerebral son consecuencia de la reactivación de una infección previa. Si la concentración de la inmunoglobulina G es menos de 1:4 es improbable que la enfermedad sea toxoplasmosis. Una punción lumbar tal vez sirva para detectar hasta 23 % de los pacientes con células malignas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La evaluación del LCR para determinar si contiene ADN del VEB quizás sea útil como instrumento específico para el linfoma porque el VEB está presente en todos los pacientes con LPSNC. A pesar de todas las evaluaciones, la mayoría de los pacientes con LPSNC requieren un diagnóstico patológico.[8-10] El diagnóstico se establece mediante biopsia. A veces solo se intenta obtener una biopsia después del fracaso del tratamiento antibiótico para la toxoplasmosis que suele producir mejoría clínica y radiográfica dentro de 1 a 3 semanas de iniciar el tratamiento en los pacientes con toxoplasmosis cerebral.[11]

Por lo general, se emplea la radioterapia sola en este grupo de pacientes. La mediana de supervivencia solo fue de 72 a 119 días con dosis que oscilan entre 35 Gy y 40 Gy.[2,12,13] La supervivencia es más larga en los pacientes más jóvenes con mejor estado funcional y sin infecciones oportunistas.[14] En la era de la terapia antirretrovírica de gran actividad (TARGA), el uso de radioterapia sola produce una mediana de supervivencia de 18 meses.[15] En un informe anecdótico sobre el uso de TARGA y dosis altas de metotrexato en pacientes con LPSNC relacionado con el SIDA, se observó que no se alcanzó la mediana de supervivencia al cabo de una mediana de seguimiento de 27 meses.[16] La respuesta al tratamiento de la mayoría de los pacientes implica una mejoría parcial de los síntomas neurológicos. Se reveló en autopsias que estos pacientes mueren por las infecciones oportunistas y por la progresión tumoral. El tratamiento de estos pacientes también se complica debido a otras infecciones del SNC relacionadas con el SIDA, entre ellas, la encefalitis subaguda, la encefalitis por citomegalovirus y la encefalitis por toxoplasma. Se informó sobre remisiones espontáneas después de recibir TARGA.[17]

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