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Exámenes de detección del cáncer de cuello uterino (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Aspectos generales

Nota: En esta sección, se resume la evidencia científica publicada sobre la detección de este tipo de cáncer. En el resto del resumen, se describe la evidencia con más detalle.

También están disponibles otros resúmenes del PDQ relacionados: Prevención del cáncer de cuello uterino, Tratamiento del cáncer de cuello uterino y Niveles de evidencia de los estudios sobre los exámenes de detección y la prevención del cáncer.

Beneficios de los exámenes de detección con la prueba de Papanicolaou

A partir de evidencia sólida, los exámenes de detección periódicos del cáncer de cuello uterino con la prueba de Papanicolaou (Pap) en una población apropiada de mujeres reducen la mortalidad por este cáncer. Los beneficios de someter a exámenes de detección a mujeres menores de 21 años son reducidos debido a la prevalencia baja de lesiones que progresarán a cáncer invasivo. Los exámenes de detección en mujeres mayores de 65 años no son beneficiosos si tienen antecedentes recientes de pruebas con resultados negativos.[1-3]

Magnitud del efecto: los exámenes de detección periódicos por medio de la prueba de Pap disminuyen la incidencia y la mortalidad por cáncer de cuello uterino en por lo menos un 80 %.

  • Diseño de estudio: estudios poblacionales y estudios de cohortes.
  • Validez interna: buena.
  • Coherencia: buena.
  • Validez externa: buena.

Perjuicios de los exámenes de detección con la prueba de Papanicolaou

A partir de evidencia sólida, los exámenes de detección periódicos con la prueba de Papanicolaou (Pap) conducen a procedimientos diagnósticos adicionales (por ejemplo, colposcopia) y en ocasiones al tratamiento de lesiones escamosas intraepiteliales de grado bajo (LSIL). Estos perjuicios son mayores para las mujeres jóvenes con una prevalencia más alta de LSIL, que son lesiones que a menudo desaparecen sin tratamiento. Los perjuicios para las mujeres jóvenes también aumentan porque tienen una tasa más alta de resultados positivos falsos. El tratamiento de la enfermedad preinvasiva con procedimientos de extirpación se vincula con aumento del riesgo de consecuencias a largo plazo en términos de fertilidad y embarazo.[4]

Magnitud del efecto: se realizaron procedimientos adicionales de diagnóstico al 50 % de las mujeres sometidas de forma periódica a la prueba de Pap. Alrededor del 5 % de ellas se trataron por LSIL. No se conoce el número de mujeres con deterioro de la fertilidad y complicaciones del embarazo.

  • Diseño de estudio: evidencia de estudios de cohortes o de estudios de casos y controles.
  • Validez interna: buena.
  • Coherencia: buena.
  • Validez externa: buena.

Beneficios de los exámenes de detección con la prueba de DNA del virus del papiloma humano

A partir de evidencia sólida, los exámenes de detección periódicos con una prueba de DNA o RNA del virus del papiloma humano (VPH) detectan displasias de cuello uterino de grado alto, que son lesiones precursoras del cáncer de cuello uterino. En ensayos clínicos adicionales se observa que la prueba del VPH es superior a otras estrategias de detección del cáncer de cuello uterino. En abril de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó una prueba de DNA del VPH que se puede usar sola para la detección primaria del riesgo de cáncer de cuello uterino en mujeres de 25 o más años.[5]

Magnitud del efecto: en un ensayo prospectivo aleatorizado por conglomerados, la prueba del VPH resultó ser superior a otras estrategias de prevención de la mortalidad por cáncer de cuello uterino.[6,7]

  • Diseño de estudio: ensayo aleatorizado controlado (ECA) por conglomerados.
  • Validez interna: buena.
  • Coherencia: buena.
  • Validez externa: buena.

Prejuicios de los exámenes de detección con la prueba de DNA del virus del papiloma humano

A partir de evidencia sólida, la prueba del virus del papiloma humano (VPH) identifica numerosas infecciones que no resultarán en displasia de cuello uterino o cáncer de cuello uterino. Esto es especialmente cierto para las mujeres menores de 30 años, en quienes las tasas de infección por el VPH tal vez sean más altas.

Magnitud del efecto: en un estudio, el 86,7 % de las mujeres que tuvieron resultados positivos de la prueba del VPH no presentaron cáncer de cuello uterino o enfermedad premaligna relacionada, después de más de 10 años de seguimiento.[8]

  • Diseño de estudio: ensayos de observación a largo plazo.
  • Validez interna: buena.
  • Coherencia: buena.
  • Validez externa: buena.

Beneficios de la detección con la prueba de Papanicolaou y la prueba de DNA del virus del papiloma humano (prueba conjunta)

A partir de evidencia sólida, hacer exámenes de detección cada 5 años con dos pruebas simultáneas (prueba conjunta), la prueba de Papanicolaou (Pap) y la prueba de DNA del virus del papiloma humano (VPH) en las mujeres de 30 años o más es más sensible para detectar anomalías cervicales que usar la prueba de Pap sola. La detección con ambas pruebas (Pap y DNA del VPH) reduce la incidencia de cáncer de cuello uterino.[3]

Magnitud del efecto: los exámenes que detectan el VPH brindan un 60 % a un 70 % más de protección contra el carcinoma de cuello uterino invasivo que las pruebas citológicas.[9]

  • Diseño del estudio: ECA.
  • Validez interna: buena.
  • Congruencia: buena.
  • Validez externa: buena.

Perjuicios de la detección con la prueba de Papanicolaou y la prueba de DNA del virus del papiloma humano (prueba conjunta)

A partir de evidencia sólida, la prueba conjunta del virus del papiloma humano (VPH) y de Pap se relaciona con más resultados positivos falsos que la prueba de Pap sola. Los resultados anormales de la prueba conducen a pruebas más frecuentes y a procedimientos diagnósticos invasivos.[3]

Magnitud del efecto: el porcentaje de mujeres estadounidenses que se someten a la prueba conjunta que recibirán un resultado anormal de la prueba citológica y un resultado positivo de la prueba del VPH (y que, por lo tanto, necesitarán más pruebas) oscila entre el 11 % en las mujeres de 30 a 34 años y el 2,6 % en aquellas de 60 a 65 años.[3]

  • Diseño del estudio: ECA.
  • Validez interna: buena.
  • Congruencia: buena.
  • Validez externa: buena.

Exámenes de detección en mujeres sin cuello uterino

A partir de evidencia sólida, los exámenes de detección no son útiles para las mujeres que carecen de cuello uterino como resultado de una histerectomía por una afección benigna.

Magnitud del efecto: en mujeres sin cuello uterino, menos de 1 por 1000 tuvo resultados anormales de la prueba de Pap.

  • Diseño de estudio: evidencia de un solo estudio de cohortes.
  • Validez interna: buena.
  • Coherencia: buena.
  • Validez externa: buena.
Bibliografía
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  2. Sawaya GF, McConnell KJ, Kulasingam SL, et al.: Risk of cervical cancer associated with extending the interval between cervical-cancer screenings. N Engl J Med 349 (16): 1501-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  3. Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force: Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 156 (12): 880-91, W312, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Kyrgiou M, Athanasiou A, Paraskevaidi M, et al.: Adverse obstetric outcomes after local treatment for cervical preinvasive and early invasive disease according to cone depth: systematic review and meta-analysis. BMJ 354: i3633, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, et al.: Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol 136 (2): 189-97, 2015. [PUBMED Abstract]
  6. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, et al.: HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med 360 (14): 1385-94, 2009. [PUBMED Abstract]
  7. Szarewski A: Cervical screening by visual inspection with acetic acid. Lancet 370 (9585): 365-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Chen HC, Schiffman M, Lin CY, et al.: Persistence of type-specific human papillomavirus infection and increased long-term risk of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 103 (18): 1387-96, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, et al.: Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 383 (9916): 524-32, 2014. [PUBMED Abstract]

Evolución natural, incidencia y mortalidad

Se estima que en 2024, se diagnosticarán 13 820 casos de cáncer de cuello uterino invasivo, y que 4360 mujeres morirán por la enfermedad en los Estados Unidos.[1] Estas tasas han estado mejorando en forma constante. Las tasas de incidencia se han estabilizado en la última década. Aunque las tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino se han estabilizado en los últimos años, la tasa de mortalidad en mujeres negras e indígenas americanas sigue siendo alrededor del 65 % más alta que en las mujeres blancas.[1] En gran parte, esta mejora se atribuyó a los exámenes de detección con la prueba de Papanicolaou (Pap). La tasa de mortalidad de las mujeres negras, corregida por la prevalencia de histerectomías, es de casi el doble de la tasa de mortalidad de las mujeres blancas.[2]

El carcinoma de células escamosas de cuello uterino invasivo resulta de la progresión de una lesión precursora preinvasiva llamada neoplasia intraepitelial cervical (NIC) o displasia. La NIC se clasifica histológicamente como displasia leve (NIC 1), displasia moderada (NIC 2) o displasia grave (NIC 3). No todas estas lesiones progresan hasta tornarse en cáncer invasivo, muchas lesiones leves y moderadas retroceden. Una clasificación adicional, el sistema Bethesda, se basa en hallazgos de resultados citológicos: células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) o que no se pueden descartar como lesiones escamosas intraepiteliales de grado bajo (LSIL), LSIL (caracterizadas por atipia citológica y NIC 1) y lesiones escamosas intraepiteliales de grado alto (HSIL), en su mayoría NIC 2–3 y carcinoma in situ.[3]

Por lo habitual, la tasa de progresión del cáncer invasivo a partir de una NIC es lenta; se mide en años y, a veces, décadas.[4] Esta evolución natural prolongada ofrece la oportunidad para que los exámenes detecten con eficacia este proceso durante la fase preinvasiva; por lo tanto, esto permite la administración temprana del tratamiento y la cura. Debido a que muchas de estas lesiones preinvasivas (en especial, las LSIL) nunca habrían progresado hasta convertirse en un cáncer invasivo,[5-7] los exámenes de detección también acarrean el riesgo de conducir al tratamiento de mujeres que no lo necesitan.

El virus del papiloma humano (VPH), es un virus oncogénico y el microorganismo causal del cáncer de cuello uterino y las enfermedades neoplásicas relacionadas. El VPH se transmite por contacto sexual. Las mujeres sexualmente inactivas casi nunca presentan cáncer de cuello uterino, mientras que la actividad sexual a edad temprana con múltiples parejas sexuales es un factor de riesgo importante.[8] En casi todas las mujeres con cáncer de cuello uterino invasivo se hallan indicios de una infección por el VPH.[9-12] Sin embargo, la mayoría de las mujeres infectadas por el VPH nunca presentan un cáncer de cuello uterino; en consecuencia, esta infección es necesaria, pero no suficiente, para que se presente un cáncer.[13]

Aunque la mortalidad por cáncer de cuello uterino aumenta con la edad,[14] la prevalencia de NIC es más alta entre mujeres de 20 a 30 años. La mortalidad es baja en mujeres menores de 30 años; las LSIL son poco frecuentes entre las mujeres mayores de 65 años sometidas previamente a exámenes de detección. Cerca del 70 % de las lesiones con células escamosas atípicas de significado indeterminado y NIC 1 desaparecen en un período de 6 años, mientras que alrededor del 6 % de las lesiones NIC 1 progresan a NIC 3 o más. Las lesiones progresan a cáncer invasivo en el 10 % al el 20 % de las mujeres con lesiones NIC 3.[4,7,15]

Las tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino fueron históricamente mucho más altas (2 veces más altas o más) en mujeres negras que en mujeres blancas menores de 50 años; sin embargo, las tasas más recientes (2016–2020) fueron apenas más altas en mujeres negras (12 %) que en mujeres blancas en ese grupo de edad. Entre las mujeres mayores de 60 años, las tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino fueron históricamente hasta 3 veces más altas en las mujeres negras que en las mujeres blancas; las tasas recientes (2016–2020) todavía son 2 veces más altas en mujeres negras que en mujeres blancas.[16] En cualquier caso, la mortalidad es baja en mujeres de cualquier edad que se someten a exámenes de detección periódicos.

Bibliografía
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  3. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al.: The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 287 (16): 2114-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  4. Holowaty P, Miller AB, Rohan T, et al.: Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 91 (3): 252-8, 1999. [PUBMED Abstract]
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  6. Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ: Biologic course of cervical human papillomavirus infection. Obstet Gynecol 69 (2): 160-2, 1987. [PUBMED Abstract]
  7. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, et al.: Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 92 (4 Pt 2): 727-35, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. Berrington de González A, Green J; International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer: Comparison of risk factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: collaborative reanalysis of individual data on 8,097 women with squamous cell carcinoma and 1,374 women with adenocarcinoma from 12 epidemiological studies. Int J Cancer 120 (4): 885-91, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Bosch FX, Manos MM, Muñoz N, et al.: Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 87 (11): 796-802, 1995. [PUBMED Abstract]
  10. Wallin KL, Wiklund F, Angström T, et al.: Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. N Engl J Med 341 (22): 1633-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  11. Alani RM, Münger K: Human papillomaviruses and associated malignancies. J Clin Oncol 16 (1): 330-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  12. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189 (1): 12-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  13. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al.: Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 338 (7): 423-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  14. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations). National Cancer Institute, 2012. Also available online. Last accessed May 22, 2024.
  15. Arends MJ, Buckley CH, Wells M: Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia. J Clin Pathol 51 (2): 96-103, 1998. [PUBMED Abstract]
  16. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed September 5, 2024.

Prueba de Papanicolaou

La prueba de Papanicolaou (Pap) nunca se ha evaluado en un ensayo aleatorizado controlado. Sin embargo, un gran número de datos de observación congruentes apoyan su eficacia para reducir la mortalidad por cáncer de cuello uterino. Tanto la incidencia como la mortalidad por este cáncer disminuyeron drásticamente en varias poblaciones grandes después de la introducción de programas de exámenes de detección bien administrados.[1-4] En Islandia, la tasa de mortalidad se redujo un 80 % en el transcurso de más de 20 años, y en Finlandia y Suecia en un 50 % y un 34 %, respectivamente.[1,5] En poblaciones grandes de los Estados Unidos y Canadá, se observaron reducciones similares. Las reducciones en la incidencia y la mortalidad por cáncer de cuello uterino fueron proporcionales a la intensidad de los exámenes de detección.[1,5] La mortalidad en las provincias canadienses se redujo más marcadamente en la Columbia Británica, que tuvo tasas de exámenes de detección de 2 a 5 veces más altas que las otras provincias.[6]

En estudios de casos y controles, se encontró que el riesgo de presentar cáncer de cuello uterino invasivo es de 3 a 10 veces más alto en mujeres que no se sometieron a exámenes de detección.[7-10] El riesgo también aumenta mientras más tiempo transcurre después de la última prueba de Pap con resultados normales o, de manera semejante, con la disminución de la frecuencia de los exámenes de detección.[11,12] No obstante, no se encontró que la administración de estos exámenes cada 2 a 3 años aumente de forma significativa el riesgo de un hallazgo de cáncer de cuello uterino invasivo en comparación con el riesgo cuando se administran cada año.[12-14]

Bibliografía
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  2. Christopherson WM, Lundin FE, Mendez WM, et al.: Cervical cancer control: a study of morbidity and mortality trends over a twenty-one-year period. Cancer 38 (3): 1357-66, 1976. [PUBMED Abstract]
  3. Miller AB, Lindsay J, Hill GB: Mortality from cancer of the uterus in Canada and its relationship to screening for cancer of the cervix. Int J Cancer 17 (5): 602-12, 1976. [PUBMED Abstract]
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  6. Benedet JL, Anderson GH, Matisic JP: A comprehensive program for cervical cancer detection and management. Am J Obstet Gynecol 166 (4): 1254-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  7. Aristizabal N, Cuello C, Correa P, et al.: The impact of vaginal cytology on cervical cancer risks in Cali, Colombia. Int J Cancer 34 (1): 5-9, 1984. [PUBMED Abstract]
  8. Clarke EA, Anderson TW: Does screening by "Pap" smears help prevent cervical cancer? A case-control study. Lancet 2 (8132): 1-4, 1979. [PUBMED Abstract]
  9. La Vecchia C, Franceschi S, Decarli A, et al.: "Pap" smear and the risk of cervical neoplasia: quantitative estimates from a case-control study. Lancet 2 (8406): 779-82, 1984. [PUBMED Abstract]
  10. Herrero R, Brinton LA, Reeves WC, et al.: Screening for cervical cancer in Latin America: a case-control study. Int J Epidemiol 21 (6): 1050-6, 1992. [PUBMED Abstract]
  11. Celentano DD, Klassen AC, Weisman CS, et al.: Duration of relative protection of screening for cervical cancer. Prev Med 18 (4): 411-22, 1989. [PUBMED Abstract]
  12. Screening for squamous cervical cancer: duration of low risk after negative results of cervical cytology and its implication for screening policies. IARC Working Group on evaluation of cervical cancer screening programmes. Br Med J (Clin Res Ed) 293 (6548): 659-64, 1986. [PUBMED Abstract]
  13. Kleinman JC, Kopstein A: Who is being screened for cervical cancer? Am J Public Health 71 (1): 73-6, 1981. [PUBMED Abstract]
  14. Qin J, Saraiya M, Martinez G, et al.: Prevalence of Potentially Unnecessary Bimanual Pelvic Examinations and Papanicolaou Tests Among Adolescent Girls and Young Women Aged 15-20 Years in the United States. JAMA Intern Med 180 (2): 274-280, 2020. [PUBMED Abstract]

Exactitud de la prueba de Papanicolaou

Lo ideal es que la determinación de la sensibilidad y la especificidad de un examen de detección incluya un estudio que aplique una prueba de referencia (por ejemplo, una colposcopia con biopsia apropiada) a todas las participantes (ya sea que los resultados de la prueba sean positivos o negativos). Se podrían calcular la sensibilidad (el porcentaje de casos con resultado positivo verdadero detectados por la prueba) y la especificidad (el porcentaje de casos con resultado negativo verdadero detectados por la prueba). Se han realizado poco estudios de este tipo para cualquier examen de detección del cáncer de cuello uterino. En los estudios en los que se compararon la prueba de Papanicolaou (Pap) única con la prueba de Pap repetida, se halló que la sensibilidad para detectar cualquier anomalía con una sola prueba de detección de lesiones de grado alto es del 55 % al 80 %.[1,2] Debido a la naturaleza de crecimiento lento del cáncer de cuello uterino, es probable que la sensibilidad de las pruebas de Pap programadas de forma periódica sea más alta.

Para determinar la sensibilidad y especificidad de un frotis de Pap, se debe definir tanto el umbral de la prueba (es decir, el punto en el que la prueba se considerará positiva) como el umbral de referencia estándar (es decir, el punto en que la norma de referencia se considera positiva). En la práctica, a menudo se usan las lesiones con células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) como umbral de la prueba y la NIC 1 como umbral de referencia. Esta combinación ofrece una sensibilidad de casi el 68 % y una especificidad de casi el 75 %. Quizás sea más adecuado establecer la LSIL como umbral de la prueba y NIC 2–3 como umbral de referencia. Esta combinación arroja una sensibilidad del 70 % al 80 %, con una especificidad de cerca del 95 %.[3]

Un factor importante para la exactitud de la prueba de Pap es que la muestra sea adecuada. La capacitación apropiada y el uso de técnicas como el citocepillado quizás mejoren la sensibilidad.[4]

Bibliografía
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  2. Benoit AG, Krepart GV, Lotocki RJ: Results of prior cytologic screening in patients with a diagnosis of Stage I carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol 148 (5): 690-4, 1984. [PUBMED Abstract]
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Técnicas más nuevas para los exámenes de detección

Se han formulado técnicas más nuevas que emplean la prueba citológica con base líquida (LCB, por ejemplo, ThinPrep®) para mejorar la sensibilidad de la detección sistemática. En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso de la primera prueba de Papanicolaou (Pap) de tipo LBC, llamada ThinPrep®.[1] Del mismo modo que con la prueba de Pap, no se han llevado cabo estudios óptimos para determinar la sensibilidad y la especificidad de estas técnicas. Algunos estudios menos óptimos muestran que la sensibilidad es un poco más alta para detectar cualquier grado de neoplasia intraepitelial cervical con una especificidad un poco más baja.[2,3] No obstante, en un estudio cuidadoso se observó que la prueba convencional de Pap fue un poco más sensible y específica que la prueba citológica con base líquida.[4]

La evidencia también es contradictoria con respecto a las mejoras de las tasas de adecuación de la prueba al usar técnicas con base líquida.[2,3] Una ventaja de la prueba citológica con base líquida es que la prueba del virus del papiloma humano se puede realizar con la misma preparación; una desventaja de las técnicas con base líquida es que son más costosas que las pruebas de Pap convencionales. En ningún estudio se ha evaluado si la prueba LCB realmente reduce el número de mujeres que mueren por cáncer de cuello uterino en comparación con la prueba de Pap convencional.

Bibliografía
  1. Gibb RK, Martens MG: The impact of liquid-based cytology in decreasing the incidence of cervical cancer. Rev Obstet Gynecol 4 (Suppl 1): S2-S11, 2011. [PUBMED Abstract]
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  3. McCrory DC, Matchar DB, Bastian L, et al.: Evaluation of Cervical Cytology. Rockville, Md: Agency for Health Research and Quality, 1999. Evidence Report/Technology Assessment No. 5. AHCPR Publication No. 99-E010. Also available online. Last accessed December 18, 2024.
  4. Coste J, Cochand-Priollet B, de Cremoux P, et al.: Cross sectional study of conventional cervical smear, monolayer cytology, and human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening. BMJ 326 (7392): 733, 2003. [PUBMED Abstract]

Exámenes de detección para mujeres sometidas a histerectomía

Las mujeres sometidas a una histerectomía con extirpación del cuello uterino por una enfermedad benigna rara vez exhiben anomalías importantes en la prueba de Pap. En varios estudios se observó que la tasa de lesiones vaginales de grado alto o cáncer de vagina es de menos de 1 en 1000 pruebas;[1,2] en ningún estudio se observó que los exámenes de detección del cáncer de vagina reducen la mortalidad por esta afección poco frecuente.

Bibliografía
  1. Fox J, Remington P, Layde P, et al.: The effect of hysterectomy on the risk of an abnormal screening Papanicolaou test result. Am J Obstet Gynecol 180 (5): 1104-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. Pearce KF, Haefner HK, Sarwar SF, et al.: Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med 335 (21): 1559-62, 1996. [PUBMED Abstract]

Intervalo entre los exámenes de detección

Debido a que el cáncer de cuello uterino es de crecimiento lento, hay una gran incertidumbre sobre el intervalo óptimo entre los exámenes de detección. La evidencia más directa acerca de este tema surge de un análisis de una cohorte prospectiva de un ensayo controlado aleatorizado.[1] Entre 2561 mujeres (media de edad, 66,7 años) con resultados normales en la prueba de Pap al inicio del estudio, 110 tuvieron un resultado de Pap anormal en el curso de los 2 años siguientes. No se encontró a ninguna mujer que tuviera neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 2–3 o cáncer invasivo y solo una mujer tenía una NIC 1–2. De este modo, el valor predictivo positivo (VPP) de un examen de detección 1 año después de un resultado negativo de la prueba Pap fue del 0 %; después de 2 años, el VPP fue del 0,9 %. Los autores concluyeron que las pruebas de Pap no se deben repetir dentro de los 2 años de una prueba negativa. En un gran estudio prospectivo de cohortes (N = 332 000) del análisis simultáneo con prueba citológica cervical y prueba de DNA del virus del papiloma humano en mujeres de 30 años o más de los Estados Unidos, se encontró que un frotis de Pap negativo se relacionó con un riesgo bajo de NIC 3 o cáncer (NIC 3+) hasta 5 años después de las pruebas (la incidencia acumulada de NIC 3+ a los 3 y 5 años fue del 0,17 % y del 0,36 %, respectivamente).[2]

En un estudio grande, que incluyó modelado y datos del National Breast and Cervical Cancer Early Detection Program, se encontró una pequeña reducción adicional de la mortalidad por cáncer de cuello uterino como consecuencia de la administración de exámenes de detección anuales, en comparación con la realización de estos exámenes cada 3 años.[3] En un estudio similar de modelado realizado en Australia, no se descubrieron diferencias entre dichos exámenes realizados cada 2 y cada 3 años.[4]

Bibliografía
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  3. Sawaya GF, McConnell KJ, Kulasingam SL, et al.: Risk of cervical cancer associated with extending the interval between cervical-cancer screenings. N Engl J Med 349 (16): 1501-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Creighton P, Lew JB, Clements M, et al.: Cervical cancer screening in Australia: modelled evaluation of the impact of changing the recommended interval from two to three years. BMC Public Health 10: 734, 2010. [PUBMED Abstract]

Prueba del virus del papiloma humano

Las anomalías de células escamosas cervicales no invasivas se clasifican histológicamente como neoplasia intraepitelial cervical (NIC) con displasia leve (NIC 1), displasia moderada (NIC 2) o displasia grave (NIC 3), según la gravedad de los cambios en las células y los porcentajes de epitelio reemplazado por el crecimiento de células anormales. El diagnóstico de NIC 3 es razonablemente reproducible y, si no se trata, tiene un riesgo aproximado del 30 % de convertirse en cáncer invasivo en el transcurso de muchos años.[1] La NIC 2 tiene una reproducibilidad deficiente entre observadores,[2] y el comportamiento biológico es variable.[3] Por lo tanto, la NIC 3 es un criterio de valoración más riguroso en el entorno de ensayos clínicos, mientras la NIC 2 representa el umbral de tratamiento para proporcionar una medida adicional de inocuidad.

Cerca de 15 genotipos del virus del papiloma humano (VPH) se asocian con cáncer (de riesgo alto o carcinógenos) y causan casi todos los casos de cáncer de cuello uterino y de lesiones precursoras de NIC 2 y NIC 3. Sin embargo, las infecciones por los tipos de VPH carcinógenos son muy comunes, en especial en mujeres jóvenes, y la mayoría desaparecen de modo espontáneo al cabo de 1 a 2 años. En consecuencia, el desafío de incorporar las pruebas del VPH en los programas de detección de cáncer de cuello uterino es equilibrar la sensibilidad para detectar NIC 2 o NIC 2+ y reducir al mínimo el exceso de derivación de mujeres con infecciones transitorias por el VPH y cambios en el cuello del útero destinados a desaparecer espontáneamente.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó varias pruebas para el VPH. La mayoría de estas pruebas se basan en la detección de DNA de uno o más tipos oncogénicos del VPH. Una de las pruebas detecta el RNA del VPH. Las pruebas del VPH están aprobadas para su uso en dos entornos: 1) como segunda prueba (es decir, de triaje) después de un resultado dudoso de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) en un estudio citológico, y 2) como parte de los exámenes de detección primaria junto con un estudio citológico de cuello uterino en mujeres de 30 años o más.[4] Las pruebas para determinar los tipos de VPH de riesgo bajo no identifican a las mujeres con riesgo de presentar NIC 2 o 3.[5,6]

Triaje

En el ensayo aleatorizado grande Atypical squamous cells of undetermined significance/low-grade squamous intraepithelial lesion Triage Study (ALTS) se demostró la rentabilidad de usar las pruebas del VPH para aclarar el riesgo de un resultado ASCUS de la prueba de Pap.[7] En el ALTS, se asignó al azar a mujeres con ASCUS a una de 3 estrategias de abordaje: someterse de inmediato a colposcopia, independientemente de los resultados de la prueba durante la inscripción en el ensayo; derivarlas a colposcopia si los resultados de la prueba del VPH eran positivos o si el resultado de la prueba citológica durante la inscripción era positiva para lesiones escamosas intraepiteliales de grado alto (HSIL); y derivarlas a colposcopia solo si el resultado de la prueba era HSIL. La estrategia de triaje para el VPH fue tan sensible como la colposcopia inmediata para la detección de NIC 2+, a pesar de que se derivaron solo a cerca de la mitad de las mujeres para el procedimiento. La repetición de la prueba citológica con derivación a una colposcopia como umbral de HSIL fue menos sensible para detectar NIC 3+ (60 %) en comparación con el triaje para el VPH (92 %); sin embargo, el uso de un umbral citológico para ASCUS con el fin de indicar la derivación aumentó la sensibilidad, pero tuvo como resultado que el 72 % de las mujeres con ASCUS se sometieran a una colposcopia.[8] Las pruebas para detectar el VPH no se recomiendan para mujeres adolescentes con ASCUS porque la mayoría de estas mujeres tienen una infección por el VPH.[9,10]

En general, las pruebas de DNA del VPH no son apropiadas ni clínicamente útiles después de resultados de LSIL en la prueba citológica, que son más graves que ASCUS, y la mayoría de estas mujeres (84 al 96 %) tienen resultados positivos para el DNA de un tipo carcinogénico del VPH.[11] Una excepción puede ser aclarar el riesgo de mujeres posmenopáusicas con hallazgos citológicos de LSIL, que posiblemente sea una interpretación positiva falsa, presumiblemente debido a cambios atróficos.[12]

Exámenes de detección primaria para el virus del papiloma humano

La prueba de DNA del virus del papiloma humano (VPH) como examen de detección primaria es una opción para las mujeres de 30 años o más. Las mujeres con resultados negativos de pruebas citológicas y del VPH tienen un riesgo extremadamente bajo de NIC 3+ y, en consecuencia, se deben someter con menos frecuencia a exámenes de detección. En un estudio prospectivo de cohorte con casi 332 000 mujeres de los Estados Unidos, se encontró que las mujeres de 30 y más años sometidas, cada 3 años, a pruebas conjuntas de DNA del VPH y prueba citológica cuando tenían resultados negativos en ambas pruebas al inicio del estudio exhibieron una incidencia acumulada de NIC 3+ del 0,047 % a los 3 años y del 0,16 % a los 5 años.[13] En otro estudio, con más de 43 000 mujeres de 29 a 61 años, la mitad de ellas se sometió a 3 ciclos de pruebas conjuntas de DNA del VPH y prueba citológica cervical cada 5 años; se encontró que la incidencia acumulada de NIC 3+ en las mujeres que tenían resultados negativos de ambas pruebas al inicio del estudio fue del 0,01 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,00–0,05 %) a los 9 años y del 0,07 % (IC 95 %, 0,03–0,17 %) después de 14 años de seguimiento.[14] La administración de exámenes de detección con mayor frecuencia que cada 3 años no mejoraría de forma significativa la sensibilidad, pero aumentaría los costos y el exceso de tratamiento.[15,16]

En numerosos estudios se demostró que las pruebas de DNA del VPH son más sensibles que la prueba citológica para identificar a las mujeres con NIC 2+ (intervalo de sensibilidades, 84–97 %).[17-24] En un ensayo aleatorizado en el que se utilizó tanto la prueba de Pap como la del VPH para mujeres de 30 a 69 años sin tener en cuenta cuál se hacía primero, la sensibilidad de la prueba del VPH fue del 95 % en comparación con el 55 % de la prueba citológica con Pap. La combinación de la prueba del VPH y la prueba citológica tuvo un 100 % de sensibilidad y una tasa de derivaciones del 7,9 %.[18]

Se debe considerar la baja especificidad de las pruebas de DNA del VPH en comparación con la prueba citológica. Entre mujeres mayores de 30 años, la prueba citológica tuvo una especificidad del 97 % comparada con el 94 % de las pruebas del VPH.[18] Es probable que la especificidad de las pruebas de DNA del VPH sea incluso más baja en mujeres menores de 30 años con una infección pasajera por el VPH de poca consecuencia. Por lo tanto, detectar a tales mujeres quizás aumente el número de evaluaciones diagnósticas de seguimiento. Entre los abordajes posibles para reducir al mínimo el exceso de derivaciones para pruebas de DNA del VPH y mejorar la especificidad se incluyen los siguientes: 1) triaje de los resultados positivos del VPH con una prueba citológica [23] u otro ensayo molecular más específico,[25] y 2) empezar a realizar nuevos exámenes solo después de 2 resultados positivos secuenciales en una prueba del VPH porque lo que confiere el riesgo mayor de NIC 2–3 es la persistencia del VPH carcinogénico.[26,27]

En un estudio poblacional aleatorizado y controlado llevado a cabo en Italia, se comparó el uso de una prueba de DNA del VPH con una prueba citológica cervical a intervalos de 3 años en casi 94 000 mujeres de 25 a 60 años; se encontró una disminución estadísticamente significativa del número de casos de cánceres de cuello uterino invasivos diagnosticados en el grupo de pruebas de DNA del VPH en la segunda ronda de exámenes de detección (ningún caso vs. 9 casos; P = 0,004). Sin embargo, cerca del 48 % de las mujeres de ese grupo también se sometieron a pruebas citológicas convencionales en la primera ronda de esos exámenes, lo que hizo imposible discernir si la diferencia observada resultó de la aplicación de una estrategia combinada o de las pruebas de DNA del VPH solas. Se debe indicar que muchas más mujeres en el grupo de prueba de DNA del VPH que en el grupo de prueba citológica sola se derivaron a una colposcopia por hallazgos anómalos (4436 mujeres vs. 1416 mujeres); esto llevó a los autores a concluir que, si se usa la prueba de DNA del VPH como estrategia principal de detección, las mujeres con resultados positivos de la prueba deberían ser sometidas a triaje con prueba citológica antes de derivarlas.[28] En un estudio canadiense con 19 000 mujeres de 25 a 65 años se comparó la prueba de DNA del VPH con la citología cervical y se encontró que la prueba de DNA del VPH identificó a la mayoría de las mujeres con NIC 3 en la detección inicial. Las mujeres que al inicio obtuvieron resultados negativos en la prueba de DNA del VPH presentaron un riesgo bajo de displasia de cuello uterino después de 48 meses. Además, el número de mujeres remitidas para pruebas diagnósticas adicionales no fue excesivo.[24]

En un estudio en el que se usaron datos de un ensayo aleatorizado poblacional para la detección de cáncer de cuello uterino en mujeres de 32 a 38 años, se compararon 11 estrategias diferentes de detección mediante pruebas de DNA del VPH y prueba citológica. La estrategia inicial de exámenes de detección con una prueba de DNA del VPH y el triaje de los resultados positivos del VPH con una prueba citológica y una repetición subsiguiente después de 1 año de la prueba de DNA del VPH para las mujeres con resultados positivos para el VPH, pero con resultados negativos en la prueba citológica, aumentó un 30 % la sensibilidad para detectar NIC 3+ en comparación con la prueba citológica sola, y aumentó solo un 12 % el número total de exámenes de detección realizados.[29] En una revisión de datos de un sistema integrado de salud grande, el beneficio agregado de las pruebas conjuntas en lugar de la prueba del VPH sola mejoraría la detección de NIC 3 o el cáncer de cuello uterino en estadio temprano en muy pocas mujeres. Solo el 5,1 % de los cánceres invasivos localmente avanzados y el 3,6 % de las NIC 3 tuvieron una prueba citológica con resultado positivo y resultado negativo para el VPH, lo cual representa una fracción muy pequeña del total de mujeres sometidas a los exámenes de detección.[30]

La prueba citológica se puede usar para el triaje después del examen de detección primario para el VPH. Es posible mejorar el triaje con prueba citológica con la detección simultánea de p16 y Ki-67 en la misma célula (tinción dual [TD] para p16/Ki-67). La TD se puede evaluar de manera manual mediante la observación de las preparaciones citológicas por inmunotinción del cuello uterino. Además, se está investigando el uso de algoritmos de aprendizaje profundo basados en inteligencia artificial para facilitar la identificación automática de las preparaciones con tinción dual para p16/Ki-67. Este abordaje ha demostrado mejorar la especificidad sin menoscabar la sensibilidad en comparación con la evaluación manual de la TD,[31] pero todavía no se ha validado en estudios poblacionales.

Bibliografía
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Beneficio de los exámenes de detección según la edad

La mortalidad por cáncer de cuello uterino, por lo general en mujeres que no se someten a exámenes de detección, aumenta con la edad: el punto más alto de mortalidad se presenta en mujeres blancas de 45 a 70 años y en mujeres negras de 70 años o más.[1,2] (También está disponible en línea). La mortalidad en mujeres con resultados negativos de exámenes de detección por medio de Pap es baja en todas las edades.

Los exámenes de detección por medio de prueba de Pap acompañados de pruebas diagnósticas y tratamiento resultan eficaces para reducir la incidencia de todos los tipos histológicos y estadios del cáncer de cuello uterino invasivo.[3] El beneficio aumenta con la edad. Mientras la oportunidad relativa es de 0,79 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,57–1,1) en mujeres sometidas a exámenes de detección entre los 30 y 31 años que presentan cáncer entre los 35 y 39 años, esta aumenta a 0,26 (IC 95 %, 0,19–0,36) en mujeres sometidas a exámenes de detección entre los 52 y 54 años que presentan cáncer entre los 55 y los 59 años.

Las mujeres de 20 años o menos son más propensas a presentar anomalías en la prueba de Pap que llevarán a la realización de más pruebas y tratamientos, de manera que abstenerse de realizar la prueba de Pap en estas mujeres quizás mejore el equilibrio entre el beneficio y el riesgo de esta intervención. Para obtener más información, consultar la sección Evidencia de los perjuicios. Las mujeres en este grupo etario tienen un riesgo muy bajo de cáncer de cuello uterino y es muy probable que las anomalías en la células cervicales desaparezcan por sí solas.[4]

Las lesiones escamosas intraepiteliales de grado alto son poco frecuentes en mujeres mayores de 65 años sometidas previamente a exámenes de detección. Para las mujeres con un resultado negativo de la prueba de Pap a los 60 años y más, la probabilidad de tener un diagnóstico nuevo de NIC 3+ con la repetición de un examen de detección es de menos de 1 en 1000 (en algunos estudios, tan baja como de 2 a 6 en 10 000).[5]

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Estrategias alternativas para la detección y el tratamiento incluso en situaciones de escasos recursos

La elección de métodos de detección del cáncer de cuello uterino en países de recursos limitados o poblaciones desfavorecidas impulsó la evaluación de otros abordajes, como el uso de muestras tomadas por la propia mujer para las pruebas del virus del papiloma humano (VPH) y los abordajes de detección y tratamiento simultáneos.

Inspección visual con ácido acético del cuello uterino

En un ensayo controlado aleatorizado de conglomerados en zonas rurales de la India se evaluó la repercusión de realizar al mismo tiempo una inspección visual con ácido acético (VIA) y de manera inmediata, una colposcopia, una biopsia dirigida y crioterapia (según lo indicado), en la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino de mujeres sanas de 30 a 59 años.[1] La intervención se administró a 57 conglomerados (n = 31 343 mujeres) y otros 56 conglomerados (n = 30 958 mujeres) recibieron orientación y educación sobre los exámenes de detección del cáncer de cuello uterino. Después de 7 años de seguimiento, con ajustes por edad, educación, estado civil, paridad y diseño de los conglomerados, hubo una reducción relativa del 25 % en la incidencia de cáncer de cuello uterino en el grupo de intervención en comparación con el grupo de control (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,75; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,55–0,95). Utilizando los mismos ajustes, se observó una disminución del 35 % en las tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino del grupo de intervención en comparación con el grupo de control (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,47–0,89); la tasa de mortalidad por cáncer de cuello uterino estandarizada según la edad fue de 39,6 por 100 000 años-persona en el grupo de intervención versus 56,7 por 100 000 años-persona en el grupo de control. Sin embargo, los mismos autores informaron posteriormente que, cuando utilizaron la misma cohorte, las pruebas detección del VPH son superiores para reducir la mortalidad por cáncer de cuello uterino.[2] Básicamente, esta población nunca se había sometido a exámenes de detección antes de comenzar el estudio y exhibió un riesgo general de muerte por cáncer de cuello uterino mucho más alto (11 % en el grupo de control) que el de la población de los Estados Unidos; por tanto, estos datos no se corresponden con los sistemas de salud de los Estados Unidos y otros países occidentales. El diagnóstico histológico de las lesiones del cuello uterino se realizó después del tratamiento; cerca del 27 % de las pacientes en este ensayo recibieron crioterapia para lesiones que posteriormente se determinó que no eran malignas.[3]

En un segundo ensayo aleatorizado de conglomerados sobre la detección mediante VIA, que se llevó a cabo en áreas urbanas con índices socioeconómicos bajos en Mumbai (India), se observó de manera similar la eficacia de VIA en la reducción de la mortalidad por cáncer de cuello uterino. En este ensayo, se entrenó a trabajadores de atención médica primaria en la comunidad (contrario al personal médico) para realizar los exámenes de detección con VIA 2 veces por año a 75 360 mujeres entre los 35 y 64 años. Las mujeres con resultados positivos de la detección se derivaron a un hospital central de referencia para recibir, sin costo, la confirmación del diagnóstico (que incluía una prueba Pap, colposcopia y biopsia, si estaba indicada) y tratamiento (de ser necesario) de acuerdo con el protocolo del hospital. Las mujeres del grupo de control (n = 76 178) recibieron información sobre el cáncer en general. Luego de 12 años, el riesgo relativo (RR) de morir por cáncer de cuello uterino se redujo un 31 % en el grupo de exámenes de detección (cociente de tasas, 0,69; IC 95 %, 0,54–0,88), lo que corresponde a casi 5 muertes menos por cada 100 000 años-mujeres. El cumplimiento de las indicaciones de tratamiento fue un 15 % menor en las mujeres del grupo de control, lo que quizás aumentó algo el beneficio en cuanto a la mortalidad.[4]

En un proyecto de demostración en Calcuta (India), se inscribieron 39 740 mujeres con edades entre los 30 y 60 años que se sometieron a detección mediante VIA y una prueba de DNA del VPH (Hybrid Capture II) con derivación a colposcopia en caso de resultado positivo, seguida de biopsia y tratamiento cuando fuera indicado. El cálculo del desempeño de la prueba para la detección de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) con displasia grave (NIC 3+), ajustado por sesgo de verificación, mostró que la VIA logró una sensibilidad del 59,9 % (IC 95 %, 49,9–69,1 %) y una especificidad del 93,2 % (IC 95 %, 92,9–93,4 %) en comparación con la prueba del VPH, que dio como resultado una sensibilidad del 91,2 % (IC 95 %, 85,4–95,7 %) y una especificidad del 96,9 % (IC 95 %, 96,7–97,0 %). Las pruebas del VPH identificaron 32 casos de NIC 3+ y 7 casos de cáncer invasivo que no se detectaron por VIA.[5]

En un ensayo aleatorizado en Sudáfrica se evaluó la repercusión en el diagnóstico de NIC con displasia moderada (NIC 2+) a los 6 meses de usar un abordaje de detección y tratamiento simultáneo usando VIA y prueba del VPH versus evaluación diferida.[6] Las mujeres que se sometieron a pruebas de DNA del VPH y VIA (N = 6555) volvieron 2 a 6 días después y se asignaron al azar a recibir tratamiento en 1 de 3 grupos: 1) crioterapia si las pruebas de ADN del VPH eran positivas (n = 2163; 473 VPH+ y 467 tratadas); 2) crioterapia si la prueba de VIA era positiva (n = 2227; 492 VIA+ y 482 tratadas); o 3) evaluación diferida (n = 2165). A los 6 meses, se diagnosticó NIC 2+ en el 0,80 % de las mujeres en el grupo de VPH/crioterapia, en 2,23 % en el grupo de VIA+/crioterapia y de 3,55 % en el grupo de evaluación diferida. Las diferencias en la prevalencia de NIC 2+ persistieron en los subgrupos de mujeres evaluadas a los 12 meses. En el análisis del desenlace secundario de NIC 3+, la prevalencia de lesiones NIC 3+ fue baja en los 3 grupos, pero conservó la misma distribución (2 casos en el grupo de DNA del VPH, 3 casos en el grupo de VIA y 8 casos en el grupo de evaluación diferida).

Si bien la VIA es un método práctico en países de recursos limitados, su exactitud y reproducibilidad son bajas. Los avances en el aprendizaje profundo automático quizás sirvan para mejorar estos parámetros. Se investigó el uso de un abordaje supervisado basado en aprendizaje profundo para la predicción de las lesiones cervicales precancerosas y cancerosas con datos retrospectivos de 9406 mujeres sometidas a exámenes de detección para el cáncer de cuello uterino con fotografías del cuello uterino. Se usó un archivo digitalizado de las imágenes del cuello uterino, obtenidas con una cámara de enfoque fijo (cervicografía) para el entrenamiento y la validación del algoritmo basado en aprendizaje profundo. El algoritmo automático rindió mayor exactitud para la predicción de las lesiones precancerosas y cancerosas en comparación con la lectura original por los médicos que interpretaron la cervicografía; también fue más favorable en la comparación con la prueba citológica convencional de Pap. Este método automático de evaluación visual debe transferirse de los cervicogramas digitalizados (ahora obsoletos) a las cámaras digitales contemporáneas.[7]

En California se condujo un estudio de factibilidad sobre el tratamiento de lesiones cervicales de grado alto en una visita única para una población predominantemente de origen latino.[8] Las mujeres se asignaron al azar a un grupo de visita única (n = 1716) en la que se analizó inmediatamente la prueba de Pap, y se administró tratamiento el mismo día a las mujeres con HSIL o con resultados de presencia de células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGUS); o se asignaron a un grupo de atención habitual (n = 1805). Los resultados de la prueba de Pap se comunicaron en el término de 2 a 4 semanas y las mujeres se derivaron para tratamiento según los resultados. El programa fue factible, con un grado alto de aceptabilidad: 14 de 16 mujeres (88 %) con resultados de prueba anormales completaron el tratamiento en 6 meses, mientras que 10 de 19 mujeres (53 %) en el grupo de atención habitual finalizaron el tratamiento en el transcurso de 6 meses. El seguimiento a los 12 meses fue también más alto en el grupo de mujeres de visita única (HSIL/AGUS) que en el grupo de atención habitual: de todas las mujeres, solo el 36 % se sometió a una prueba de Pap 1 año después.

Automuestreo para las pruebas del virus del papiloma humano

La prueba del VPH con una muestra tomada por la mujer misma es otro método de detección primaria del cáncer de cuello uterino. La incorporación del automuestreo para las muestras de pruebas del VPH quizás mejore el acceso a la detección del cáncer de cuello uterino, en especial, en comunidades con acceso limitado a proveedores de atención médica. En un análisis conjunto de estudios de exámenes de detección cervical en China, se compararon la sensibilidad y la especificidad del automuestreo para la prueba de DNA del VPH y las muestras obtenidas por médicos para la misma prueba, la prueba citológica con base líquida (LBC) y la VIA. El estudio incluyó a 13 004 participantes en el análisis. Las mujeres se sometieron a exámenes de detección mediante los tres métodos de muestreo; en un estudio incluido en el análisis conjunto, todas las mujeres se habían sometido a colposcopia y biopsia. Los médicos instruyeron a las mujeres en la metodología para tomar las muestras, lo que con probabilidad afectó la calidad de la recolección de muestras y, por lo tanto, la exactitud de la prueba en estos estudios. La prueba de DNA del VPH con muestra obtenida por un médico tuvo la sensibilidad más alta: un 97 % para NIC 2+ (IC 95 %, 95,2–98,3 %) y un 97,8 % para NIC 3+ (IC 95 %, 95,3–99,2 %). Los resultados de las pruebas de DNA del VPH con automuestreo concordaron en forma moderada con las muestras tomadas por los médicos (estadístico k, 0,67). La sensibilidad conjunta para la prueba de DNA del VPH con automuestreo fue del 86,2 % para NIC 2+ (IC 95 %, 82,9–89,1 %) y del 86,1 % para NIC 3+ (IC 95 %, 81,4–90,0 %). La especificidad conjunta para la prueba de DNA del VPH con automuestreo fue del 80,7 % (IC 95 %, 75,6–85,8%) para NIC 2+ y del 79,5 % (IC 95 %, 74,1–84,8%) para NIC 3+. La especificidad de la prueba del VPH fue la más baja de todas las modalidades de exámenes de detección. A pesar de que la sensibilidad conjunta fue más alta para la prueba del VPH con muestras obtenidas por los médicos, fue más baja para la detección mediante VIA: un 50,3 % para NIC 2+ y un 55,7 % para NIC 3+. La especificidad conjunta fue más alta para la LCB: un 94,0 % para NIC 2+ y un 92,8 % para NIC 3+.[9]

En un ensayo aleatorizado de ausencia de inferioridad que se realizó en los Países Bajos, se encontró que no hubo diferencias en la sensibilidad ni la especificidad de la prueba del VPH para NIC 2+ cuando se comparó el automuestreo siguiendo instrucciones escritas y el muestreo realizado por un equipo médico (sensibilidad relativa, 0,96 [IC 95 %, 0,90–1,03]; especificidad relativa, 1,00 [IC 95 %, 0,99–1,01]).[10] En un ensayo aleatorizado poblacional de conglomerados realizado en Argentina, se comparó el automuestreo para la prueba del DNA del VPH con las muestras obtenidas en consultorios ambulatorios para prueba citológica y triaje para el VPH; se encontró que el automuestreo se relacionó con aumento del uso de exámenes de detección (RR, 4,02; IC 95 %, 3,44–4,71) que se tradujo en una detección más alta de NIC 2+ y en más tratamiento.[11] En un estudio neerlandés de mujeres que participaron en el programa nacional de detección del cáncer de cuello uterino, se encontró que la muestra vaginal tomada por la mujer misma concordó mucho (96,8 %; IC 95 %, 96,0–97,5 %) con la prevalencia del VPH de riesgo alto, en comparación con las muestras tomadas por los médicos, y que fue conveniente y fácil de usar. En el programa de detección nacional neerlandés, se ofrecerá un automuestreo vaginal para quienes no participen en exámenes de detección de rutina.[12]

En un ensayo aleatorizado dentro del sistema de atención de la salud de Kaiser Permanente de los Estados Unidos, se evaluó la eficacia de los kits de automuestreo del VPH enviados por correo, versus los recordatorios de atención habitual de los exámenes de detección en el consultorio, con el fin de aumentar la captación de exámenes de detección para el cáncer de cuello uterino y la detección de NIC 2+. Un grupo de 19 851 mujeres que tenían pendiente el examen de detección se asignaron al azar al grupo de intervención mediante automuestreo o al grupo de control de atención habitual. La captación de exámenes de detección fue más alta en el grupo de intervención (26,3 %) que en el grupo de control (17,4 %) (RR, 1,51; IC 95 %, 1,43–1,60). En el grupo de intervención, se detectó a 12 participantes con NIC 2+, en comparación con 8 participantes en el grupo de control (RR, 1,49; IC 95 %, 0,61–3,64), y se trataron 12 casos, en comparación con 7 casos del grupo de control (RR, 1,70; IC 95 %, 0,67–4,32).[13] Los autores llevaron a cabo el estudio de seguimiento STEP (Self-Testing Options in the Era of Primary HPV Screening for Cervical Cancer), un ensayo clínico pragmático, paralelo, con enmascaramiento simple y aleatorizado en el que se comparó el nivel de cumplimiento del examen de detección del cáncer de cuello uterino entre los estratos de personas que debían someterse al examen (cumplir con el examen de detección), que habían dejado pasar el plazo para someterse al mismo o cuyos antecedentes de examen de detección eran desconocidos.[14] En total, se incluyeron 31 355 personas de habla inglesa registradas en Kaiser Permanente Washington que se asignaron al azar a recibir atención habitual (recordatorios a las pacientes y alertas de historia clínica electrónica), a obtener información (atención habitual y material educativo sobre el examen de detección), a recibir un envío directo por correo (atención habitual, material educativo y un kit de automuestreo del VPH enviado por correo) o a optar por solicitar un kit de automuestreo (atención habitual, material educativo y la opción de solicitar un kit de automuestreo). El envío directo por correo (de kits de automuestreo del VPH) aumentó la frecuencia del examen de detección del cáncer de cuello uterino en más de un 14 % en aquellas personas que debían someterse al examen de detección del cáncer de cuello uterino, o que habían dejado pasar el plazo para hacerlo, en comparación con el grupo que solo recibió información (control de atención). En comparación con el grupo que solo recibió información, el tiempo transcurrido hasta la realización del examen de detección fue menor en el grupo que recibió el envío directo por correo y en el que optó por solicitar el kit de automuestreo. El tiempo transcurrido hasta la realización del examen en el grupo que recibió información y el de atención habitual fue similar en todos los estratos de historial del examen de detección. Además, el grupo que solo recibió información y el de atención habitual presentaron tasas de examen de detección similares en esta población de estudio. Gracias a su diseño pragmático, este ensayo incluyó una población de pacientes muy diversa en cuanto a edad, raza, etnia, uso de atención sanitaria e ingresos familiares. No obstante, la generalización de los resultados del estudio quizás sea limitada, dado que las participantes eran angloparlantes y estaban inscritas en un sistema de atención administrada de modelo mixto, con acceso a atención sanitaria y cobertura de seguro. Cabe destacar que la prueba de automuestreo del VPH usada en este estudio ya ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para su uso en un entorno sanitario.

En un estudio del sur de Florida en grupos de minorías étnicas y población de inmigrantes sometidas a menos exámenes de detección, se evaluó la eficacia del automuestreo para las pruebas del VPH mediante asignación aleatoria de las mujeres a un grupo de automuestreo con un kit enviado por correo o un grupo de consulta presencial con un trabajador de la salud en la comunidad.[15] Las participantes se identificaron a sí mismas como mujeres hispanas, mujeres haitianas o mujeres negras que no eran hispanas, con edad entre 30 y 65 años. Después del ajuste por sitio de estudio, edad, ingresos, aseguramiento, educación, antecedentes de pruebas de Pap, estado civil y ciudadanía, se encontró que fue más probable que se completara el automuestreo en el grupo de mujeres sometidas a la intervención con automuestreo y consulta presencial de un trabajador de la salud (oportunidad relativa, 1,81; IC 95 %, 1,22–2,69). La toma de muestras para la prueba del VPH fue alta en ambos grupos de estudio, del 81,0 % (n = 243) en el grupo de consulta presencial y del 71,6 % (n = 214) en el grupo que recibió por correo un kit de automuestreo para el VPH.

Bibliografía
  1. Sankaranarayanan R, Esmy PO, Rajkumar R, et al.: Effect of visual screening on cervical cancer incidence and mortality in Tamil Nadu, India: a cluster-randomised trial. Lancet 370 (9585): 398-406, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, et al.: HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med 360 (14): 1385-94, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Szarewski A: Cervical screening by visual inspection with acetic acid. Lancet 370 (9585): 365-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Shastri SS, Mittra I, Mishra GA, et al.: Effect of VIA screening by primary health workers: randomized controlled study in Mumbai, India. J Natl Cancer Inst 106 (3): dju009, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Basu P, Mittal S, Banerjee D, et al.: Diagnostic accuracy of VIA and HPV detection as primary and sequential screening tests in a cervical cancer screening demonstration project in India. Int J Cancer 137 (4): 859-67, 2015. [PUBMED Abstract]
  6. Denny L, Kuhn L, De Souza M, et al.: Screen-and-treat approaches for cervical cancer prevention in low-resource settings: a randomized controlled trial. JAMA 294 (17): 2173-81, 2005. [PUBMED Abstract]
  7. Hu L, Bell D, Antani S, et al.: An Observational Study of Deep Learning and Automated Evaluation of Cervical Images for Cancer Screening. J Natl Cancer Inst 111 (9): 923-932, 2019. [PUBMED Abstract]
  8. Brewster WR, Hubbell FA, Largent J, et al.: Feasibility of management of high-grade cervical lesions in a single visit: a randomized controlled trial. JAMA 294 (17): 2182-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Zhao FH, Lewkowitz AK, Chen F, et al.: Pooled analysis of a self-sampling HPV DNA Test as a cervical cancer primary screening method. J Natl Cancer Inst 104 (3): 178-88, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Polman NJ, Ebisch RMF, Heideman DAM, et al.: Performance of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples for the detection of cervical intraepithelial neoplasia of grade 2 or worse: a randomised, paired screen-positive, non-inferiority trial. Lancet Oncol 20 (2): 229-238, 2019. [PUBMED Abstract]
  11. Arrossi S, Thouyaret L, Herrero R, et al.: Effect of self-collection of HPV DNA offered by community health workers at home visits on uptake of screening for cervical cancer (the EMA study): a population-based cluster-randomised trial. Lancet Glob Health 3 (2): e85-94, 2015. [PUBMED Abstract]
  12. Ketelaars PJW, Bosgraaf RP, Siebers AG, et al.: High-risk human papillomavirus detection in self-sampling compared to physician-taken smear in a responder population of the Dutch cervical screening: Results of the VERA study. Prev Med 101: 96-101, 2017. [PUBMED Abstract]
  13. Winer RL, Lin J, Tiro JA, et al.: Effect of Mailed Human Papillomavirus Test Kits vs Usual Care Reminders on Cervical Cancer Screening Uptake, Precancer Detection, and Treatment: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2 (11): e1914729, 2019. [PUBMED Abstract]
  14. Winer RL, Lin J, Anderson ML, et al.: Strategies to Increase Cervical Cancer Screening With Mailed Human Papillomavirus Self-Sampling Kits: A Randomized Clinical Trial. JAMA 330 (20): 1971-1981, 2023. [PUBMED Abstract]
  15. Kobetz E, Seay J, Koru-Sengul T, et al.: A randomized trial of mailed HPV self-sampling for cervical cancer screening among ethnic minority women in South Florida. Cancer Causes Control 29 (9): 793-801, 2018. [PUBMED Abstract]

Evidencia de los perjuicios

En los Estados Unidos, cada año 65 millones de mujeres se someten a exámenes de detección del cáncer de cuello uterino [1] y aproximadamente 3,9 millones (6 %) se derivarán para una evaluación adicional.[2] En 2008, se diagnosticaron aproximadamente 11 000 casos de cáncer de cuello uterino invasivo. De ello se desprende que la prueba de Papanicolaou (Pap) como para la detección resulta en un gran número de colposcopias por afecciones benignas.

El principal daño potencial de los exámenes de detección del cáncer de cuello uterino reside en la detección de muchas anormalidades citológicas, como lesiones de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) y lesiones escamosas intraepiteliales de grado bajo (LSIL), la mayoría de las cuales nunca se tornarían en cáncer de cuello uterino. Las mujeres con resultados positivos para el virus del papiloma humano (VPH) o con resultados positivos para ASCUS o LSIL en la prueba de Pap habitualmente se derivan para una colposcopia. La NIC 2+ histológica se trata con crioterapia o un procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa. Estos procedimientos alteran de modo permanente el cuello uterino y tienen consecuencias para la fertilidad y el embarazo.[3] Las mujeres más jóvenes tienen mayores probabilidades de contraer infecciones por el VPH y se derivan para exámenes diagnósticos; asimismo, tienen mayor probabilidad de sufrir daños por intervenciones para una afección que a menudo desaparece en forma espontánea.

Sobre la base de un análisis de los registros de exámenes de detección de casi 350 000 mujeres en Bristol (Inglaterra), las proyecciones de los investigadores establecieron que sería necesario someter a esos exámenes a 1000 mujeres durante 35 años para evitar 1 defunción por la enfermedad. Por cada muerte que se evita, los autores calcularon que más de 150 mujeres tienen un resultado anormal, más de 80 mujeres se derivan a investigación y más de 50 mujeres reciben tratamiento.[4]

Bibliografía
  1. Solomon D, Breen N, McNeel T: Cervical cancer screening rates in the United States and the potential impact of implementation of screening guidelines. CA Cancer J Clin 57 (2): 105-11, 2007 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  2. Davey DD, Woodhouse S, Styer P, et al.: Atypical epithelial cells and specimen adequacy: current laboratory practices of participants in the college of American pathologists interlaboratory comparison program in cervicovaginal cytology. Arch Pathol Lab Med 124 (2): 203-11, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Sadler L, Saftlas A, Wang W, et al.: Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 291 (17): 2100-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  4. Raffle AE, Alden B, Quinn M, et al.: Outcomes of screening to prevent cancer: analysis of cumulative incidence of cervical abnormality and modelling of cases and deaths prevented. BMJ 326 (7395): 901, 2003. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones más recientes a este resumen (06/14/2024)

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Estrategias alternativas para la detección y el tratamiento incluso en situaciones de escasos recursos

Se añadió texto sobre un estudio de seguimiento llamado STEP (Self-Testing Options in the Era of Primary HPV Screening for Cervical Cancer) (se citó a Winer et al. como referencia 14). Este estudio fue un ensayo clínico pragmático, paralelo, con enmascaramiento simple y aleatorizado en el que se comparó el nivel de cumplimiento del examen de detección del cáncer de cuello uterino entre los estratos de personas que debían someterse al examen, que habían dejado pasar el plazo para someterse al mismo o cuyos antecedentes de examen de detección eran desconocidos. En comparación con el grupo que solo recibió información, el tiempo transcurrido hasta la realización del examen de detección fue menor en el grupo que recibió el envío directo por correo y en el que optó por solicitar el kit de automuestreo. El tiempo transcurrido hasta la realización del examen en los grupos de educación y atención habitual fue similar en todos los estratos de historial del examen de detección. Además, el grupo que solo recibió información y el de atención habitual presentaron tasas de examen de detección similares en esta población de estudio. No obstante, la generalización de los resultados del estudio quizás sea limitada, dado que las participantes eran angloparlantes y estaban inscritas en un sistema de atención administrada de modelo mixto, con acceso a atención sanitaria y cobertura de seguro. También se añadió texto para indicar que la prueba de automuestreo del VPH usada en este estudio ya ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para su uso en un entorno sanitario.

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PDQ® sobre los exámenes de detección y la prevención. PDQ Exámenes de detección del cáncer de cuello uterino. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cuello-uterino/pro/deteccion-cuello-uterino-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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