Niveles de evidencia de los estudios sobre la genética del cáncer (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

[Nota: El Diccionario de genética del NCI contiene muchos de los términos médicos y científicos de este resumen. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.]

[Nota: La comunidad del ámbito de la genética está poniendo en práctica una iniciativa común para modificar la terminología que se usa para describir la variabilidad genética. La tendencia es usar el término “variante” en lugar del término “mutación” para describir una diferencia identificada entre una secuencia de una persona o grupo en estudio y la secuencia de referencia, particularmente con relación a estas diferencias en la línea germinal. Además, las variantes se clasifican en benignas (inofensivas o inocuas), probablemente benignas, de significado incierto, probablemente patogénicas, o patogénicas (patógenas o causales de enfermedad). En este resumen, el término variante patogénica se utiliza para describir una mutación causal de la enfermedad. Para obtener más información sobre la clasificación de las variantes, consultar el resumen Aspectos generales de la genética del cáncer.]

Es muy difícil crear resúmenes basados en la evidencia científica sobre la genética del cáncer debido a que la información nueva evoluciona rápidamente, además, con frecuencia la información es incompleta o de calidad limitada para poder llegar a conclusiones válidas. La metodología establecida para la evaluación de la calidad de la evidencia, solo está disponible para algunos aspectos de la genética del cáncer, pero no para todos los casos. Se usan varios niveles de evidencia científica para distintos temas, y los resúmenes del PDQ se actualizan a medida que se obtiene evidencia nueva. Así como en otras áreas de la medicina, las decisiones sobre las pruebas y el tratamiento se deben fundamentar en información que a veces no alcanza el nivel de evidencia óptimo. El reconocimiento de los límites inherentes de determinadas observaciones cambia el peso que se otorga a las recomendaciones fundamentadas en esa evidencia y sirve para mantener la mente abierta a la información nueva y mejorada que surge con el tiempo.

La calidad de la evidencia depende de varios factores, entre estos, diseño, implementación, análisis e interpretación del estudio. Otro factor importante es si la información que se obtiene concuerda con el propósito del estudio. Cuando se evalúan los resultados de las intervenciones médicas y sociales, la evidencia más sólida se obtiene de los ensayos clínicos aleatorizados con diseño y dirección adecuados. Cuando se evalúan otras preguntas, en especial las relacionadas con la prevalencia de las variantes génicas, los síndromes hereditarios y la validez clínica de las pruebas genéticas, la evidencia más sólida se obtiene de estudios descriptivos bien diseñados. Los elementos particulares del diseño del estudio, como la naturaleza de la población estudiada o la duración de la observación, son esenciales para evaluar la calidad de un estudio.

Durante las primeras fases de la investigación en un área nueva, la información de interés para satisfacer las necesidades de los pacientes y médicos quizás se obtenga de investigaciones que abarcan todos los niveles de evidencia, incluso estudios cuasiexperimentales bien diseñados (estudios no aleatorizados, controlados de grupo único, de antes y después, de cohortes, temporales, o de casos y controles emparejados) o estudios no experimentales (informes de casos, escenarios clínicos, estudios cualitativos o narrativos, o análisis teóricos). Es posible que este tipo de investigación produzca información importante para los pacientes y los médicos, quienes deben tomar decisiones sobre el tratamiento o el control del riesgo antes de disponer de la información completa acerca de los riesgos y beneficios de las pruebas genéticas del cáncer. Además, la investigación inicial orienta las investigaciones futuras con diseños más rigurosos.

El nivel de evidencia necesario para tomar decisiones fundadas acerca del uso de las pruebas genéticas depende de las circunstancias de las pruebas. Los resultados obtenidos de una muestra de familias de riesgo alto quizás sea suficientes para obtener información útil durante la toma de decisiones sobre las pruebas en personas con una historia familiar parecida, pero tal vez no es suficiente para establecer recomendaciones tempranas o tomar decisiones sobre las pruebas en familias que tienen antecedentes menos claros o en la población general. No obstante, incluso entre las personas que tienen una historia familiar parecida, el efecto de una variante genética podría verse modificado entre familias debido al efecto de otros genes o por exposiciones variadas entre las familias. Cuando se valora la evidencia, el factor más importante es la pertinencia de los datos disponibles para el paciente que piensa someterse a una evaluación genética. En los resúmenes que tratan sobre el riesgo de cáncer vinculado con variantes y polimorfismos genéticos, se menciona el tipo de población estudiada para cada evaluación de riesgo, de acuerdo con las siguientes categorías.

Los Consejos editoriales del PDQ emplean un sistema de clasificación de los niveles de evidencia para ayudar al lector a juzgar la solidez de la evidencia vinculada a los estudios presentados para una estrategia terapéutica. Los resultados de los estudios sobre la prevención y el tratamiento se clasifican utilizando las siguientes escalas:

En conjunto, estas 2 escalas de clasificación proporcionan una medida global del nivel de evidencia. Los estudios sobre los exámenes de detección se clasifican usando únicamente la solidez del diseño del estudio. Según la perspectiva, es posible que diferentes grupos de expertos, organizaciones profesionales o médicos individuales utilicen distintos puntos de referencia para definir la solidez global de la evidencia cuando formulan directrices terapéuticas o deciden intervenciones; sin embargo, la definición de los niveles de evidencia proporciona un marco uniforme para describir los datos, lo que conduce a recomendaciones específicas basadas en evidencia científica.

Cada resumen contiene niveles de evidencia de los estudios mencionados sobre los exámenes de detección, la prevención y el tratamiento del cáncer. Estos resúmenes se revisan, se modifican y se actualizan a medida que se obtienen nuevos datos. La evidencia más sólida se obtiene de un ensayo controlado aleatorizado con diseño y dirección adecuados. Sin embargo, no siempre es práctico llevar a cabo este tipo de ensayo para abordar cada uno de los interrogantes en los campos de la detección, la prevención y el tratamiento del cáncer.

Bibliografía

1. Woolf SH: Screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. An examination of the evidence. N Engl J Med 333 (21): 1401-5, 1995. [PUBMED Abstract]
2. Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al.: Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology 124 (2): 544-60, 2003. [PUBMED Abstract]
3. Holtzman NA, Watson MS, eds.: Promoting Safe and Effective Genetic Testing in the United States: Final Report of the Task Force on Genetic Testing. Johns Hopkins Press, 1998. Also available online. Last accessed November 5, 2020.

La validez analítica se refiere a la utilidad de una evaluación genética para medir la propiedad o característica deseada. En el caso de la historia familiar, la validez analítica se refiere a la exactitud de la información notificada sobre los antecedentes familiares. En el caso de una prueba para una variante patogénica específica, la validez analítica se refiere a la exactitud de la prueba genética para confirmar la presencia o la ausencia de esa variante. La exactitud y la fiabilidad del procedimiento de la prueba y la calidad de los procesos de laboratorio (incluso la manipulación de las muestras) afecta la validez analítica de una evaluación genética.

La evaluación de la validez analítica para algunas pruebas genéticas es compleja. Por ejemplo, en un análisis multigénico, que está diseñada para evaluar un grupo específico de variantes (como las variantes patogénicas con efecto fundador de los judíos asquenazíes en los genes BRCA1 y BRCA2), es posible que cambie la validez analítica de los diferentes componentes de la prueba. En algunas pruebas genéticas se analiza la secuencia de DNA de segmentos de un gen con el fin de detectar la presencia de alguna variante patogénica (incluso de variantes no identificadas antes). La sensibilidad y la especificidad de estas pruebas de secuenciación varían de acuerdo a los procedimientos de laboratorio, la proporción del gen estudiado y la naturaleza estructural de las variantes patogénicas del gen.

La validez clínica se refiere al valor predictivo del resultado de una prueba para determinado desenlace clínico (por ejemplo, la verosimilitud de que el cáncer se forme en una persona que obtuvo un resultado positivo). Esta se determina de manera primaria a partir de la sensibilidad y la especificidad de la prueba para detectar a las personas con una afección específica dentro de una población dada. La sensibilidad de una prueba se refiere a la proporción de personas que obtienen un resultado positivo en una prueba para una afección entre las personas que en realidad tienen la afección; la especificidad se refiere a la proporción de personas que obtienen un resultado negativo para una afección entre las personas que en realidad no tienen la afección. En el caso de la susceptibilidad genética al cáncer, la validez clínica se analiza desde los siguientes 2 puntos de vista:

Por lo tanto, la validez clínica de un prueba genética es la verosimilitud de que el cáncer aparezca en una persona que obtiene un resultado positivo en la prueba. La verosimilitud cambia no solo por la presencia de una variante genética en sí misma, sino también por cualquier otro factor modificador que afecte la penetrancia de la variante (por ejemplo, las exposiciones ambientales del portador o el comportamiento personal) o por la presencia o ausencia de variantes en otros genes. Por este motivo, es posible que la validez clínica de una prueba genética para una variante genética específica cambie según la población. Si el riesgo de cáncer asociado con determinada variante no se conoce o es variable, entonces la prueba para la variante tendrá una validez clínica indeterminada. Se ha publicado un resumen de las definiciones de los conceptos importantes para comprender la validez clínica y otros aspectos de las pruebas genéticas del cáncer.[1] La prueba se debe evaluar en la población que usará esa prueba.

Los indicios de que un síndrome de cáncer familiar específico tiene un origen genético surgen de manera informal al inspeccionar la distribución de las personas afectadas y no afectadas en una serie de familias; y de manera formal cuando se emplea una técnica analítica conocida como análisis de segregación. Los análisis de segregación proporcionan información cuantitativa que avala o contradice la verosimilitud de que un modo de herencia genético específico explique la distribución que se observa en las familias estudiadas.

La evidencia de que un gen determinado explique un síndrome de predisposición al cáncer a menudo surge inicialmente de los estudios de ligamiento en los que se utilizan conjuntos de familias que cumplen criterios clínicos estrictos para un síndrome de susceptibilidad al cáncer específico. La demostración de un ligamiento marcado de un gen o región genética con una susceptibilidad al cáncer en una distribución compatible con una herencia autosómica dominante proporciona evidencia sobre el modo de herencia y el gen específico que quizás explique el riesgo. Una vez se establece un ligamiento, entonces este permite formular un argumento sólido para la asociación entre el rasgo genético y la enfermedad, incluso si las familias que participaron en el estudio no son representativas de la población general. El rasgo genético medido en los estudios de ligamiento no siempre es un factor causal por sí solo, pero es posible que sea un rasgo genético con una asociación estrecha con la enfermedad. Después de que en los estudios de ligamiento se determina la ubicación cromosómica general de un gen, entonces se necesitan otros estudios moleculares para identificar el gen específico que está asociado con el riesgo hereditario.

Sin embargo, los estudios de ligamiento solo proporcionan una evidencia limitada acerca del conjunto de tipos de cáncer asociados con una variante patogénica, o sobre la magnitud del riesgo y la probabilidad durante toda la vida de que aparezca el cáncer relacionado con la variante patogénica en poblaciones menos seleccionadas. Al abordar estas preguntas, la mejor información para tomar decisiones clínicas proviene de poblaciones naturales en donde hay personas que representan todos los grados de riesgo, de manera que se asemejan a las poblaciones en las que se tomarán las decisiones clínicas o de salud pública. Por este motivo, las observaciones sobre el riesgo de cáncer en familias donde varios miembros exhiben cáncer de mama temprano solo son aplicables a otras familias que cumplen con los mismos criterios clínicos. Lo ideal es que las familias sometidas a pruebas también presenten semejanzas en la exposición a factores que modifican la expresión de los genes en estudio. Es posible que el riesgo asociado con una variante patogénica en otras poblaciones, como en las familias con una acumulación de casos menos clara o en la población general, se evalúe mejor mediante un estudio directo de esas poblaciones.

Bibliografía

1. Grann VR, Jacobson JS: Population screening for cancer-related germline gene mutations. Lancet Oncol 3 (6): 341-8, 2002. [PUBMED Abstract]

La utilidad clínica de las pruebas se refiere a la verosimilitud de que el resultado de la prueba conllevará una intervención que produzca mejora del resultado de salud. La utilidad clínica de una prueba genética se determina a partir de los beneficios para la salud que aportan las intervenciones que se ofrecen a las personas con resultados positivos en la prueba. En teoría, hay por lo menos 5 estrategias que permitirían mejorar la salud de las personas con una susceptibilidad genética al cáncer, de la siguiente manera:

Cuando se evalúan las intervenciones se deben tener en cuenta la eficacia teórica (capacidad de un tratamiento de producir un resultado beneficioso para la salud) y la eficacia real o efectividad (probabilidad de que el tratamiento produzca una mejora del resultado, teniendo en cuenta el empleo de la intervención y las recomendaciones de seguimiento en condiciones reales). En ocasiones, la información genética lleva a que los médicos consideren cambios en el abordaje del tratamiento médico a partir de una opinión de expertos y en ausencia de pruebas de utilidad clínica.

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este resumen.

El Consejo editorial del PDQ sobre la genética del cáncer es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.