Se aprobaron medicamentos que amplían las opciones de tratamiento inicial para el mieloma múltiple

18 de febrero de 2025, por Daryl McGrath

Dos aprobaciones nuevas de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) amplían las opciones de tratamiento inicial para las personas con un diagnóstico reciente de mieloma múltiple. 

El 30 de julio, la FDA aprobó una forma inyectable del medicamento daratumumab que incluye la hialuronidasa (Darzalex Faspro) administrada con el bortezomib (Velcade), la lenalidomida (Revlimid) y la dexametasona para los pacientes aptos para recibir un trasplante autógeno de células madre. El 20 de septiembre, la FDA aprobó el uso del isatuximab (Sarclisa) con esta triterapia para los pacientes aptos para recibir un trasplante de células madre.

Ambos medicamentos se dirigen a una proteína llamada CD38, que a menudo se encuentra en concentraciones altas en las células del mieloma.

Para las personas con diagnóstico reciente de mieloma múltiple, los trasplantes de células madre son un tratamiento estándar que a veces lleva a la remisión a largo plazo. Sin embargo, debido al intenso régimen de acondicionamiento quimioterapéutico necesario para recibir un trasplante de células madre, algunas personas, incluso aquellas con otras enfermedades o problemas preexistentes de corazón o pulmón, no están en condiciones físicas para recibir un trasplante. 

Las nuevas aprobaciones son el paso que sigue a los proyectos de investigadores que continúan buscando combinaciones de terapias que prolonguen la remisión del cáncer en los pacientes, sean o no aptos para recibir trasplantes de células madre. 

En ambas aprobaciones para el mieloma múltiple de diagnóstico reciente se agrega un medicamento (el daratumumab o el isatuximab) al régimen inicial estándar de tres medicamentos: una combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona (conocida como VRd). 

Las aprobaciones se basaron en hallazgos de estudios clínicos que indicaron que los regímenes de los cuatro medicamentos aumentaron mucho el tiempo de vida de los pacientes sin indicios de que el cáncer volviera o empeorara. 

También fue más probable que los pacientes que recibieron los regímenes de cuatro medicamentos no tuvieran enfermedad residual medible (ERM), lo que significa que una prueba muy sensible no detectó células de mieloma en las muestras de médula ósea. El estado de la ERM en los pacientes es un indicador más sensible de la eficacia de un tratamiento que la detección mediante imágenes y pruebas de sangre estándar.

“Estas aprobaciones de la FDA son buenas noticias para los pacientes con mieloma múltiple, que ahora se beneficiarán de estos tratamientos iniciales más eficaces”, comentó la doctora Elizabeth Hill, especialista en mieloma múltiple del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que no participó en ninguno de los dos estudios.

Sin embargo, la doctora Hill advirtió que aún quedan preguntas sin responder sobre la mejor forma de usar estas combinaciones nuevas como tratamientos iniciales, incluso si algunos pacientes se beneficiarían de reservar las terapias dirigidas a CD38 para cuando el cáncer vuelve, algo que ocurre en casi todos los casos.

Aprobación del daratumumab para pacientes aptos para recibir trasplantes

La FDA basó su nueva aprobación del daratumumab para pacientes aptos para trasplantes en los resultados de un estudio clínico grande llamado PERSEUS, que financiaron la Red Europea del Mieloma y Janssen, el fabricante del daratumumab. 

El VRd solía ser el tratamiento de preferencia para las personas con diagnóstico reciente que cumplen los requisitos para recibir un trasplante. Pero después de que en un estudio clínico pequeño en el que se probó el daratumumab combinado con el VRd se obtuvieron resultados prometedores, se inició PERSEUS para confirmar que el régimen de cuatro medicamentos era mejor que solo el VRd en estos pacientes.

En el estudio, se asignó al azar a 709 pacientes para recibir el VRd solo o el VRd con la forma inyectable del daratumumab. La lenalidomida y la dexametasona se toman en pastilla y el bortezomib se administra por vía intravenosa.

Debido a que los pacientes del estudio eran aptos para un trasplante de células madre, recibieron el tratamiento inicial con los regímenes de tres o cuatro medicamentos, llamado  terapia de inducción, seguido del trasplante. Luego recibieron terapia de consolidación con el mismo régimen de tres o cuatro medicamentos. 

Después de la terapia de consolidación, todos los pacientes recibieron terapia de mantenimiento con lenalidomida. Los pacientes que se asignaron al grupo de daratumumab también recibieron terapia de mantenimiento con daratumumab. 

Después de una mediana de seguimiento de casi 4 años, el 84 % de las personas del grupo de daratumumab seguían vivas sin que el cáncer empeorara, en comparación con el 68 % de las personas que solo recibieron el tratamiento estándar.

Hubo más personas que tuvieron una respuesta completa en el grupo que recibió daratumumab , es decir, no se observaron signos de cáncer en las pruebas estándar. Además, el 75 % de las personas que recibieron daratumumab no tuvieron ERM y el 65 % siguieron sin ERM durante más de 1 año. En las personas que recibieron la terapia estándar, el 48 % no tuvo ERM y solo el 30 % siguió sin ERM después de 1 año.   

Casi todas las personas del estudio presentaron efectos secundarios, sin importar qué tratamiento recibieron, y la mayoría de los efectos secundarios fueron de moderados a graves (de grado 3 o 4). Los efectos secundarios más comunes fueron concentraciones sanguíneas bajas de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco (neutropenia), y de plaquetas (trombocitopenia). 

Alrededor del 9 % de los pacientes del grupo de daratumumab y VRd dejaron el tratamiento por los efectos secundarios, en comparación con el 21 % del grupo de VRd solo.

Uso del isatuximab para los pacientes no aptos para un trasplante

La aprobación del isatuximab se basó en los resultados de un estudio clínico grande llamado IMROZ, que financió Sanofi, el fabricante del medicamento. En este estudio, se asignó al azar a 443 pacientes al tratamiento con VRd solo o al VRd con  isatuximab, administrado por vía intravenosa. 

Los pacientes recibieron cuatro ciclos de terapia de inducción, seguida de terapia de mantenimiento con isatuximab y lenalidomida, o con lenalidomida sola hasta comprobar que el cáncer empeoraba o los pacientes ya no toleraban los efectos secundarios del tratamiento.

Después de casi 5 años de seguimiento, el 63 % de las personas del grupo de isatuximab estaban vivas sin que el cáncer hubiese empeorado, en comparación con el 45 % de las personas del grupo de tratamiento estándar.

Alrededor del 75 % de las personas que recibieron isatuximab tuvieron una respuesta completa, en comparación con el 64 % de las personas que recibieron la terapia estándar. Además, más del 55 % de los pacientes que se trataron con isatuximab tuvieron una respuesta completa y no tuvieron ERM. En los pacientes que recibieron solo el tratamiento estándar, menos del 41 % tuvieron ERM. Casi el 47 % de las personas que recibieron isatuximab, en comparación con casi el 24 % de las personas del grupo de VRd solo, no tuvieron ERM durante más de 1 año.

Casi todos los pacientes tuvieron efectos secundarios parecidos en los distintos grupos de tratamiento. Más de la mitad de las personas de ambos grupos tuvieron concentraciones bajas de glóbulos blancos llamados linfocitos (linfopenia), pero la neutropenia ocurrió con más frecuencia en los pacientes del grupo de isatuximab (54 %) que en quienes recibieron solo VRd (37 %). 

Durante el tratamiento, más personas del grupo de isatuximab (11 %) que del grupo que recibió solo VRd (5,5 %) murieron por causas que no fueron el mieloma múltiple. Las muertes relacionadas con el tratamiento en ambos grupos se relacionaron con mayor frecuencia con una infección (incluso por el virus de la COVID-19).

La importancia de no tener enfermedad residual medible 

Aunque el mieloma múltiple se considera incurable, los avances en el tratamiento llevaron a remisiones más prolongadas y a una supervivencia general más prolongada. 

Determinar la presencia de ERM en un paciente surge ahora como una medición sensible de la respuesta del paciente al tratamiento, aparte de las evaluaciones tradicionales, como las pruebas con imágenes de médula ósea y los análisis de sangre para detectar proteínas específicas del mieloma.

“Sabemos que la ERM es importante para el pronóstico. Si un paciente deja de tener ERM y mantiene esa respuesta, mejoran la supervivencia sin progresión y la supervivencia general”, comentó la doctora Hill. 

En ambos estudios, la ERM se evaluó con una prueba de gran sensibilidad que detecta una sola célula de mieloma en 100 000 células normales de médula ósea. La doctora Hill indicó que es muy alentador que, en ambos estudios, tantas personas tratadas con los regímenes de cuatro medicamentos tuvieron respuestas completas y lograron estar sin ERM.

“Hace tan solo 5 o 10 años, no observábamos desenlaces sin ERM, pero ahora sí”, comentó la doctora Hill. 

Preguntas sobre la terapia con cuatro medicamentos

Una de las grandes preguntas que enfrentarán los pacientes y los oncólogos al usar estos regímenes recién aprobados será la duración de la terapia de mantenimiento, comentó la doctora Hill. 

En el tratamiento estándar vigente, los pacientes continúan con la terapia de mantenimiento hasta que el cáncer progresa. Es decir, deben seguir lidiando con los efectos secundarios, las consultas para recibir el tratamiento y los costos del tratamiento. 

Sin embargo, con terapias más eficaces que ayudan a que más personas no tengan enfermedad residual medible, ¿hace falta aún la terapia de mantenimiento por tiempo indefinido? La doctora Hill mencionó el ejemplo de un paciente que estuvo sin indicios de enfermedad y sin ERM durante varios años. ¿Podemos interrumpir la terapia de mantenimiento en ese paciente? 

“Todavía no sabemos la respuesta a esta pregunta, pero es un área emocionante de la investigación en curso”, comentó. 

También hay preguntas sobre si la inclusión de la terapia dirigida a CD38 como parte del tratamiento inicial es el mejor uso de estos medicamentos, escribió el doctor Edward Stadtmauer, del Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania, en un editorial que acompañó los resultados del estudio PERSEUS. 

Por ejemplo, el daratumumab se usa a menudo y es bastante eficaz como parte del tratamiento de segunda línea, es decir, en las personas cuyo cáncer volvió después del tratamiento inicial. 

Pero, el doctor Stadtmauer plantea si el uso del daratumumab como parte de la terapia de mantenimiento inicial “compromete?? la eficacia de las terapias de segunda línea a base de daratumumab que ahora son elementales en el tratamiento moderno” para el mieloma múltiple.

El NCI patrocina varios estudios para responder a algunas de estas preguntas. En un estudio, los investigadores averiguan si las personas sin ERM después de 2 años pueden interrumpir la terapia de mantenimiento. En otro estudio, se compara la terapia de mantenimiento con daratumumab y lenalidomida frente a la lenalidomida sola.

Por último, los investigadores de los estudios PERSEUS e IMROZ continúan siguiendo a los participantes del estudio para determinar cómo estos regímenes afectan la supervivencia general a largo plazo y otros desenlaces.

“Esta es una edad de oro en los tratamientos para los pacientes con mieloma”, escribió el doctor Stadtmauer. Concluyó que la mayoría de los pacientes con un diagnóstico reciente de la enfermedad pueden esperar respuestas rápidas y duraderas a las terapias con efectos secundarios tolerables.