El revumenib es prometedor en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda avanzada
, por Sharon Reynolds
El revumenib inhibe la interacción entre dos proteínas llamadas MLL1 y menina. Esto impide que se activen ciertos genes que estimulan la formación de las células de la leucemia mieloide aguda (LMA).
Un nuevo tipo de terapia dirigida es prometedora en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), una de las leucemias más difíciles de tratar. El revumenib forma parte de un grupo o clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la menina.
En un estudio clínico de fase inicial llamado AUGMENT-101, el tratamiento con revumenib hizo que desapareciera el cáncer por completo (remisión completa) en alrededor de un tercio de los participantes del estudio. Todos los participantes habían recibido antes muchos otros tratamientos, incluso un trasplante de células madre en algunos casos.
En el estudio no se hizo ninguna comparación directa entre el revumenib y otros medicamentos. Pero hasta el momento, “si el cáncer del paciente progresó después de tantos tratamientos, la probabilidad de que responda a cualquier otra terapia disponible [ahora] es menor del 10 %”, afirmó el doctor Ghayas Issa, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, que ayudó a dirigir el estudio.
Según los datos más recientes del estudio, publicados el 15 de marzo en la revista Nature, un participante seguía en remisión más de 16 meses después de iniciar el tratamiento, y otros 12 participantes que habían entrado en remisión pasaron a recibir un trasplante de células madre. De este grupo, 9 seguían en remisión en el momento de la última evaluación, informaron el doctor Issa y sus colegas.
Con los tratamientos estándares actuales, muy pocos pacientes con leucemia recidivante logran la remisión ni están tan sanos como para recibir un trasplante, indicó el doctor Eytan Stein, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSKCC), que también ayudó a dirigir el estudio.
De acuerdo con la doctora Eunice Wang, del Centro Oncológico Integral Roswell Park, que no participó en el estudio, también se están probando otros inhibidores de la menina en estudios de fase inicial. Añadió que, “esto podría ser el comienzo de una nueva clase de medicamentos [para tratar la LMA], y esto... está creando mucho entusiasmo”.
Quitar la llave que pone en marcha el motor de la leucemia
Muchos de los nuevos tratamientos, como el ivosidenib (Tibsovo) y la midostaurina (Rydapt), se dirigen a cambios en genes que se cree que inician algunas formas de LMA. Pero la resistencia a estos medicamentos suele surgir bastante rápido. Y los cambios en los genes a los que se dirigen los medicamentos solo se encuentran en muy pocos pacientes.
“Del 50 % al 60 % de las leucemias mieloides agudas no presentan ninguna de esas mutaciones. Y la única opción [de tratamiento] que nos queda es la quimioterapia tóxica”, comentó la doctora Wang.
Sin embargo, muchas formas de LMA tienen uno de los otros dos cambios comunes: reordenamientos en el gen KMT2A y mutaciones en el gen NPM1. Estas mutaciones hacen que las células sanguíneas reviertan o pierdan la diferenciación, y se comporten como las células madre de las que se originaron. Esto hace que se formen células de leucemia en vez de células sanguíneas con funciones especializadas.
Los programas celulares secuestrados por estos dos cambios en los genes necesitan la proteína menina, que se une a otra proteína producida por el gen KMT2A, llamada MLL1. A su vez, estas proteínas forman un complejo que se une a la cromatina (un conjunto denso de ADN y proteínas en el núcleo de la célula) y activa las vías de comunicación anormales desencadenadas por las alteraciones en el gen KMT2A o NPM1.
El revumenib y otros inhibidores de la menina funcionan de una forma diferente a otras terapias dirigidas para la LMA hasta la fecha. En vez de inhibir la actividad de las proteínas que no funcionan bien, los inhibidores de la menina impiden que se expresen los genes afectados por las alteraciones en KMT2A o NPM1.
El doctor Issa describe el complejo de menina-MLL1 como la llave que pone en marcha el motor que produce las células de la leucemia.
“Y [el revumenib] crea una cuña entre la llave y el motor” al unirse a la menina, que impide que se una a la MLL1, explicó. Cuando el complejo menina-MLL1 no se puede unir a la cromatina, las células que se comportaban como células madre caóticas se convierten de nuevo en células normales (un proceso llamado diferenciación) o mueren.
Según el doctor Stein, lo más interesante del revumenib no es solo el mecanismo novedoso con el que inhibe la menina, sino que las mutaciones cancerígenas que dependen de la menina son muy comunes en la LMA.
Comentó que, “en resumen, es posible que la inhibición de la menina sirva para el 40 % al 50 % de todas las leucemias mieloides agudas”.
Hacer que las células sanguíneas se comporten
Syndax Pharmaceuticals, el fabricante del revumenib, financió el estudio de fase 1 AUGMENT-101, en el que se probó por primera vez el nuevo medicamento en personas. Este estudio se diseñó para evaluar la seguridad del medicamento e identificar la mejor dosis para estudios futuros más grandes.
En total, 60 adultos y 8 niños con leucemia, la mayoría con LMA, participaron en el estudio. Los participantes habían recibido una mediana de cuatro tratamientos anteriores, y casi la mitad de los participantes ya había recibido un trasplante de células madre.
Encontrar la dosis máxima tolerada
Dado que este era un estudio clínico de fase 1, los investigadores intentaban determinar la mejor dosis del medicamento para usarla en estudios más grandes. Para tal fin, los primeros grupos pequeños de participantes tomaban una dosis específica y, si no tenían efectos secundarios graves, el siguiente grupo de pacientes recibía una dosis más alta. Este proceso se llevó a cabo hasta que se encontró la dosis que causaba efectos secundarios intolerables, lo que se conoce como dosis máxima tolerada.
Los participantes del estudio tomaron revumenib en pastilla o, si no podían tomar pastillas, revumenib líquido dos veces al día, en dosis escalonadas [consulte el recuadro], hasta que la leucemia recidivó o tuvieron efectos secundarios intolerables.
En general, 18 de los 60 pacientes que presentaban un reordenamiento en KMT2A o una mutación en NPM1 tuvieron una remisión completa con una recuperación total o parcial del número de células sanguíneas sanas, que duró una mediana de 9 meses.
Doce de estos participantes recibieron un trasplante de células madre después de entrar en remisión.
El doctor Stein indicó que, “casi ningún paciente [con LMA recidivante] logra entrar en remisión con la quimioterapia estándar y, para que un trasplante sea exitoso, estándares necesarios que el paciente esté en remisión”.
El efecto secundario observado en el estudio que ayudó a los investigadores a identificar la dosis máxima tolerada para estudios futuros se llamó prolongación del intervalo QT, que es un problema con la actividad eléctrica del corazón. Otros efectos secundarios graves que se observaron durante el tratamiento incluyeron una disminución en el número de glóbulos blancos y rojos. Ningún participante tuvo que dejar de tomar revumenib de forma permanente por los efectos secundarios, y el medicamento no causó ninguna muerte.
Un posible efecto secundario peligroso de algunos tratamientos de la leucemia es el síndrome de diferenciación. La causa de este síndrome es una reacción del sistema inmunitario que se activa cuando las células leucémicas se empiezan a convertir en células sanas. Aunque 11 pacientes tuvieron síndrome de diferenciación, ninguno de los casos fue grave y este efecto secundario desapareció cuando recibieron tratamientos antiinflamatorios.
Durante el tratamiento, los investigadores del estudio vigilaron los cambios en la expresión génica de las células de la médula ósea extraídas de los participantes. Como era de esperarse, se observó menos actividad de los genes que causan leucemia y más actividad de los genes asociados a la diferenciación de las células sanguíneas sanas.
Vigilancia en directo de la resistencia al tratamiento
En el caso de algunos participantes de AUGMENT-101, el cáncer presentó resistencia al revumenib rápido. En un estudio complementario publicado en el mismo número de la revista Nature, un equipo determinó con exactitud qué cambios en las células leucémicas causaban esta resistencia. El equipo de investigación estuvo a cargo del doctor y licenciado en Medicina Sheng Cai y el doctor Ross Levine, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, y el doctor y licenciado en Medicina Scott Armstrong, del Instituto Oncológico Dana-Faber.
Como parte de este proyecto, el equipo usó varios métodos, incluso la cristalografía por rayos X, para observar las interacciones físicas del revumenib con el complejo de proteínas menina-MLL, así como la secuenciación del genoma completo.
Algunos pacientes cuya LMA respondió al principio a la menina, pero que después recidivó, presentaron nuevos cambios en el gen MEN1, que codifica la menina. La selección de estas mutaciones poco frecuentes o nuevas se presentó a partir de los 2 meses del inicio del tratamiento. En los estudios de laboratorio de seguimiento, los investigadores observaron que, sin el revumenib, las células con estos cambios nuevos en MEN1 tenían menos probabilidades de sobrevivir y multiplicarse.
Pero eso cambió enseguida al añadir el revumenib. Los cambios en MEN1 hicieron que el revumenib ya no pudiera impedir la unión entre la menina y la MLL1. “Por lo tanto, los genes de la leucemia se siguen activando, y esa es la base de la resistencia”, afirmó el doctor Cai.
Añadió que, aunque la resistencia que surge es un reto, también confirmó la importancia de la menina para estos tipos de LMA. Indicó que, “el hecho de que [las células leucémicas] necesiten una mutación para escaparse de este medicamento significa que estamos atacando el talón de Aquiles de estos subtipos de leucemia”.
Inhibición de la menina con terapia combinada y en una etapa más temprana
La primera generación de inhibidores de la menina es prometedora en los estudios de fase inicial. Pero el doctor Cai espera que la información estructural que su equipo obtuvo sirva de base para la creación de medicamentos futuros. Comentó que, “observar la forma en que el medicamento interactúa con la proteína nos da una lente para ver en dónde, de manera estratégica, podríamos diseñar nuevos inhibidores de la menina que funcionen de otras formas”.
El doctor Stein indicó que el revumenib se evalúa ahora en un estudio de fase 2 para que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) apruebe su uso en el tratamiento de personas con LMA avanzada que tengan estas alteraciones genéticas específicas. “Y tenemos estudios en curso sobre terapias combinadas”, agregó. Por ejemplo, su equipo evalúa ahora el uso del revumenib con el venetoclax (Venclexta), otra terapia dirigida que es prometedora contra la LMA.
Otras posibles estrategias incluyen la combinación de los inhibidores de la menina con la quimioterapia estándar, señaló la doctora Wang. Comentó que, “de este modo, quizás podamos destruir algunas de estas células que se están volviendo resistentes por algún otro mecanismo”. En el estudio de fase 1 en curso, AUGMENT-102, se estudia este tipo de combinación en las personas cuya leucemia recidivó o no respondió a por lo menos dos tratamientos anteriores.
La doctora Wang añadió que, las combinaciones de tratamientos que incluyen un inhibidor de la menina tal vez funcionen mejor justo después del diagnóstico de la leucemia.
Indicó que, “para conseguir el verdadero beneficio [de los inhibidores de la menina], quizás necesitemos usarlos al comienzo del tratamiento, cuando tenemos la mayor oportunidad de curar”.