Pronto habrá biopsias líquidas para los niños con cánceres sólidos
, por Elia Ben-Ari
Los investigadores diseñan biopsias líquidas, las pruebas que se usan para analizar el material genético y otras sustancias en la sangre y en otros líquidos corporales, en particular, para los niños con cánceres sólidos.
Los investigadores del cáncer siguen perfeccionando el diseño de biopsias líquidas para complementar e incluso reemplazar las biopsias de tejido tradicionales. Con estas pruebas se analizan fragmentos de material genético y de otro tipo que los tumores liberan en la sangre y otros líquidos corporales. Estas pruebas ya se usan para detectar cambios genéticos relacionados con el cáncer y orientar las decisiones de tratamiento.
Hasta hace poco, la mayoría de las investigaciones sobre las biopsias líquidas se centraban en el uso de estas pruebas para los adultos con cáncer. Sin embargo, los científicos empezaron a lograr avances en las biopsias líquidas, en particular, para los niños con cáncer, incluso los que tienen tumores sólidos. Algunos ejemplos de estos cánceres son el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma y el tumor de Wilms (un tipo de cáncer de riñón).
En un estudio de publicación reciente, los investigadores del Hospital de Niños de Los Ángeles (CHLA) y la Universidad del Sur de California (USC) describieron el uso de uno de estos métodos de biopsia líquida.
La prueba se usó para analizar fragmentos de ADN en muestras de sangre y los resultados para el diagnóstico de varios tipos de tumores sólidos en los niños fueron prometedores, según informó el equipo el 20 de febrero en la npj Precision Oncology. También se demostró su potencial para determinar si un tumor responde al tratamiento o si está por volver después de un tratamiento inicial exitoso.
“Es un estudio interesante, muy bien realizado y que aporta muchos datos al campo”, afirmó el doctor Mark Applebaum, investigador de pediatría de la Universidad de Chicago, que señaló que otros equipos crearon métodos parecidos. El doctor Applebaum también trabaja en este campo, pero no participó en el nuevo estudio.
Hay un interés especial en el uso de las biopsias líquidas en los niños porque son menos invasivas y más fáciles de repetir que las biopsias de tejido, indicó la doctora Jaclyn Biegel, directora del Centro de Medicina Personalizada en CHLA, codirectora del nuevo estudio.
Los nuevos resultados ofrecen una “demostración preliminar” de que la prueba podría ser útil en el consultorio, comentó el doctor Brian Sorg, un director del Programa de Diagnóstico del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que tampoco participó en el estudio.
El reto de las biopsias en los niños
El diagnóstico preciso del cáncer en los niños es difícil porque pueden presentar una gran variedad de tumores sólidos en distintas partes del cuerpo. Además, cada tipo de tumor suele tener muchos subtipos con características diferentes que afectan el pronóstico y el tratamiento del paciente, explicó el doctor Miguel Ossandon, también del Programa de Diagnóstico del Cáncer del NCI.
Según el doctor Ossandon, la biopsia de tejido, en la que se extrae una muestra del tumor con una aguja grande o durante la cirugía, sigue siendo el método estándar para el diagnóstico. “Pero la biopsia de tejido tiene sus limitaciones, y algunas de esas limitaciones se superan con una biopsia líquida”.
Para ayudar a orientar las decisiones de tratamiento, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó algunas biopsias líquidas diseñadas para los adultos con cáncer. Pero no es posible usar las biopsias líquidas diseñadas para los adultos en los niños con cáncer.
Esto se debe a que “los tipos de tumores que tienen los niños son muy diferentes de los de los adultos: los tumores surgen por distintos [cambios] genómicos”, aclaró la doctora Biegel.
Además, señaló que las biopsias líquidas en los niños deben funcionar con muestras más pequeñas de sangre o de otros líquidos corporales.
Con la biopsia líquida se buscan cambios genéticos característicos de los cánceres infantiles
Según la doctora Biegel, con el método de biopsia líquida que ella y sus colegas diseñaron “se usan cantidades muy pequeñas de ADN” en la sangre y otros líquidos corporales para buscar cambios genéticos característicos de los cánceres infantiles.
En los adultos, el cáncer suele ser el resultado de mutaciones en nucleótidos. Es decir, son cambios pequeños que ocurren en una o pocas letras del código del ácido desoxirribonucleico (ADN). Pero en los niños, la causa más frecuente de los cánceres sólidos son los cambios en la estructura de los cromosomas en las células, explicó la doctora Biegel.
Estos cambios a veces incluyen las alteraciones en el número de copias: se borran (deleción) o repiten (duplicación) uno o más genes en un cromosoma. Otro cambio común es la fusión de genes. Esto ocurre cuando una parte de ADN de un cromosoma se pasa a otro (translocación) y se unen las partes de dos genes diferentes.
Los cánceres sólidos infantiles suelen ocurrir porque cambia la estructura de los cromosomas. A veces hay cambios en el número de genes, como en la deleción (primera columna) y la duplicación (segunda columna); o cambios de lugar, como en la translocación, cuando una parte de ADN pasa de un cromosoma a otro (tercera ilustración).
En la prueba de biopsia líquida, se buscan alteraciones en el número de copias con una técnica llamada secuenciación del genoma completo de cobertura baja. Con este método, que se puede aplicar a muchas muestras al mismo tiempo y con un costo relativamente bajo, también se detectan algunos, pero no todos los cambios en un solo nucleótido.
Y mientras que muchas biopsias líquidas en desarrollo para niños servirían para detectar un solo tipo de cáncer, el método del equipo del CHLA y la USC, y el de pruebas parecidas de otros investigadores, se diseñó para detectar muchos tipos de cáncer.
La evaluación inicial dio resultados prometedores
Para evaluar si con este método de secuenciación del genoma completo de cobertura baja se podía identificar la presencia de cáncer en los niños con diagnóstico confirmado y diferenciar entre los que tenían y no tenían cáncer, el equipo analizó las muestras de sangre de 73 pacientes con distintos tipos de cánceres sólidos y de 19 pacientes sin cáncer (grupo de control).
Los pacientes tenían entre 6 meses y 28 años de edad. Todos los pacientes de cáncer en el estudio tenían un diagnóstico anterior confirmado mediante métodos de análisis comprobados.
La prueba detectó con éxito las alteraciones en el número de copias de ADN en la sangre de pacientes con varios tipos de cáncer sólido infantil, incluso en 26 de 37 pacientes con diagnóstico reciente (el 70 %). De esos pacientes, 27 tenían cáncer localizado, es decir, el cáncer no se había diseminado fuera del sitio donde se originó en el cuerpo, y se encontraron alteraciones en el número de copias en 18 pacientes (el 67 %).
La capacidad de detectar las alteraciones en el número de copias en las muestras de niños con cáncer localizado es digna de mención, escribieron la doctora Biegel y su equipo, porque las concentraciones de ADN tumoral circulante en la sangre suelen ser más bajas en los pacientes con enfermedad localizada (en estadios iniciales).
De los 19 pacientes sin cáncer, 16 no tenían alteraciones detectables en el número de copias. Los otros 3 pacientes heredaron la ausencia de una parte de un cromosoma no relacionado con el cáncer y, por lo tanto, se excluyeron del análisis.
Después, el equipo estudió si la prueba podía detectar patrones específicos de alteraciones en el número de copias relacionados con ciertos tipos de cáncer. Informaron que la capacidad de la prueba para detectar esos patrones dependía del tipo de cáncer.
Los investigadores también querían saber si con la prueba se podía vigilar la respuesta al tratamiento de los cánceres infantiles o facilitar una detección más temprana del cáncer que recidiva (vuelve) una vez que termina el tratamiento. Para este propósito, usaron las muestras de sangre obtenidas de los pacientes en distintos momentos después del tratamiento para buscar cambios en los niveles y los patrones de las alteraciones en el número de copias.
En algunos niños, ya no se detectaron alteraciones en el número de copias después del tratamiento. Esto significa que la prueba se podría usar para vigilar si los pacientes responden al tratamiento. Además, en un paciente con osteosarcoma avanzado, la prueba detectó alteraciones en el número de copias (una indicación de recidiva del cáncer) en muestras de sangre obtenidas 9 meses antes de que se observara la recidiva del cáncer en las pruebas con imágenes.
La doctora Biegel señaló que, después de terminar este estudio y hacer otras evaluaciones, su equipo empezó a usar la prueba para detectar alteraciones en el número de copias durante la atención de los pacientes en el CHLA y afirmó que la prueba “ha sido muy útil”.
Por ejemplo, en un paciente usaron la biopsia líquida para distinguir entre dos tipos de cáncer de hígado infantil, el hepatoblastoma y un cáncer raro llamado sarcoma embrionario de hígado, cuyos tratamientos y pronósticos son muy diferentes.
La doctora Biegel comentó que el equipo también usó la prueba en muestras de líquido cefalorraquídeo (líquido que circula por el encéfalo) de algunos niños con cáncer de encéfalo para identificar si quedaba cáncer después del tratamiento cuando las pruebas con imágenes no eran concluyentes.
Próxima versión: otros tipos de cambios relacionados con el cáncer
La próxima versión de la prueba de biopsia líquida incluirá un método llamado secuenciación dirigida. También se usará para buscar ciertas mutaciones y fusiones de genes que son marcadores de eficacia comprobada de algunos cánceres infantiles. A diferencia de la secuenciación del genoma completo de cobertura baja, este método profundiza más en una región específica del genoma y detecta de forma más confiable estos tipos de cambios genéticos.
Para saber si era posible usar una biopsia líquida para detectar estos cambios con la misma eficacia que con las muestras tumorales, los investigadores probaron la secuenciación dirigida en muestras de sangre de niños con sarcoma de Ewing o con rabdomiosarcoma alveolar. Lograron detectar fusiones de genes relacionadas con el cáncer en la mayoría de los pacientes, incluso en algunos que no tenían alteraciones detectables en el número de copias.
La doctora Biegel explicó que es posible hacer la secuenciación del genoma completo de cobertura baja y las pruebas de secuenciación dirigida al mismo tiempo con una sola muestra pequeña de sangre o de otro líquido corporal.
Además, según los doctores Ossandon y Sorg, la combinación de estas dos pruebas podría mejorar el rendimiento de la biopsia líquida para detectar y diagnosticar los cánceres infantiles.
Sin embargo, se necesitan más estudios para averiguar con exactitud cómo y en qué casos sería más útil emplear la combinación de estos dos tipos de análisis genéticos, indicó la doctora Biegel.
También comentó que su método de biopsia líquida no se diseñó como prueba independiente, sino para combinarlo con otros métodos de diagnóstico, como las técnicas de imagen, cuando no es posible hacer una biopsia de tejido.
De hecho, al igual que otras pruebas de diagnóstico, las biopsias líquidas tienen ventajas y desventajas. Por ejemplo, el doctor Sorg explicó que una biopsia líquida recoge el material genético que se desprende de los tumores en todo el cuerpo, mientras que una biopsia de tejido “solo informa sobre la parte específica del tumor de donde se extrae la muestra”.
Por otro lado, agregó que, una biopsia líquida “no da ninguna información sobre dónde están los tumores”, un dato que en general se obtiene mediante las pruebas con imágenes.
Según el doctor Ossandon, antes de que la nueva prueba esté lista para el uso generalizado, será necesario validarla en más pacientes, incluso en los niños que aún no tengan un diagnóstico definitivo de cáncer. Además, comentó que se necesitarán estudios clínicos de seguimiento de los pacientes a lo largo del tiempo para averiguar si este y otros métodos de biopsia líquida para niños son eficaces para vigilar el cáncer u ofrecen información precisa sobre el pronóstico de un paciente.
“El uso de la secuenciación del genoma completo de cobertura baja para detectar anomalías en el número de copias y [estudiar] patrones de cambio a lo largo del tiempo es un concepto muy factible y realizable”, afirmó el doctor Applebaum.
“Pero todavía estamos descifrando cómo usarla para orientar el tratamiento”.