Estudio del osimertinib para el cáncer de pulmón: elogios y algunas críticas
, por Carmen Phillips
Se espera que los resultados del estudio ADAURA influyan en el tratamiento del cáncer de pulmón en estadio temprano, que incluye a las personas con enfermedad en estadio IB.
Los resultados muy anticipados de un estudio grande de personas con cáncer de pulmón en estadio temprano generaron elogios y algo de controversia entre los especialistas en oncología que se dedican al tratamiento de este cáncer.
En el estudio clínico ADAURA, se probó administrar el medicamento osimertinib (Tagrisso) después de la cirugía a las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano (CPCNP). Todos los tumores de los participantes del estudio tenían mutaciones específicas en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El osimertinib, que se toma a diario en una píldora, se dirige en forma específica a las células cancerosas del pulmón con estas mutaciones genéticas y las destruye.
En el estudio de casi 700 pacientes, las personas asignadas al azar para recibir osimertinib después de la cirugía por la que se extirparon uno o más tumores (lo que se conoce como terapia adyuvante) en general, vivieron significativamente más tiempo que las personas que se asignaron para recibir un placebo después de la cirugía. Después de 5 años de iniciar la terapia adyuvante, el 88 % de las personas que se trataron con osimertinib seguían vivas, en comparación con el 78 % de quienes se trataron con un placebo.
Los resultados “marcan el comienzo de una nueva era de la terapia dirigida para el estadio temprano [del cáncer de pulmón]”, comentó el investigador principal del estudio, el doctor Roy Herbst, del Centro Oncológico de Yale, que presentó los datos el 4 de junio en la reunión anual de 2023 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO). Los resultados se publicaron el mismo día en la New England Journal of Medicine.
Muchos otros expertos en cáncer de pulmón estuvieron de acuerdo. En un comentario sobre los resultados del ADAURA presentado durante la reunión de la ASCO, el doctor Ben Solomon, del Centro Oncológico Peter MacCallum en Australia, declaró que los hallazgos son “revolucionarios”.
Pero los oncólogos que se especializan en el tratamiento del cáncer de pulmón o que realizan estudios clínicos mostraron menos entusiasmo. La crítica principal se centró en el tratamiento que recibieron los participantes en el grupo de placebo (grupo de control) cuyo cáncer recidivó (volvió): solo el 40 % de ellos recibieron osimertinib.
En los Estados Unidos y en casi toda Europa, el osimertinib es el tratamiento estándar para las personas con cáncer de pulmón en estadio temprano que recidiva.
Por lo tanto, no está claro hasta qué punto aumentó el tiempo de vida de los participantes que recibieron el osimertinib adyuvante en el estudio ADAURA “porque muchos pacientes [en el grupo de control] no recibieron el tratamiento estándar”, explicó el doctor y licenciado en Medicina Bishal Gyawali, que es oncólogo en la Queen's University en Ontario (Canadá).
“Es un medicamento muy bueno”, añadió el doctor Gyawali. Pero en las personas con cáncer de pulmón en estadio temprano cuyos tumores tienen mutaciones en EGFR, aún no queda claro según los resultados del estudio si “es adecuado que todas las personas reciban [osimertinib] de inmediato después de la cirugía, en vez de recibir el mismo medicamento en el momento de la recidiva”, comentó.
Inhibidores del EGFR: tratamiento del cáncer de pulmón en estadio avanzado o en estadio temprano
Los medicamentos para el cáncer de pulmón con mutaciones en EGFR se encuentran entre las terapias dirigidas del cáncer más exitosas desde que se comenzaron a usar hace más de dos décadas.
Con frecuencia, al osimertinib se lo denomina un inhibidor del EGFR de tercera generación porque se diseñó para resolver algunos defectos de los primeros inhibidores del EGFR. Entre las características más importantes del osimertinib es su mejor capacidad para penetrar el encéfalo, lo que permite achicar los tumores que se diseminan allí desde los pulmones (algo que es común que ocurra en el CPCNP).
El osimertinib ya es el tratamiento estándar para las personas con CPCNP metastásico cuyos tumores tienen mutaciones en EGFR y para quienes recibieron un diagnóstico inicial de enfermedad en estadio temprano pero tuvieron una recidiva, explicó la doctora Charu Aggarwal, especialista en el tratamiento del cáncer de pulmón en el Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania.
Y aunque hubo mejoras drásticas en el tratamiento del cáncer de pulmón metastásico, una vez que el cáncer se disemina, suele causar la muerte. De hecho, menos de la mitad de las personas con diagnóstico inicial de CPCNP en estadio IIIA, seguirán vivas 5 años después.
Por este motivo, AstraZeneca, que fabrica el osimertinib, financió el estudio ADAURA que comenzó a fines de 2014 para averiguar si añadir osimertinib como terapia adyuvante para el CPCNP en estadio temprano con mutaciones en EGFR mejoraba los desenlaces para los pacientes.
En especial, el equipo de investigación de ADAURA quería saber si era posible prevenir, o al menos demorar de forma significativa, la recidiva de la enfermedad y aumentar la supervivencia general de las personas.
Mejora de la supervivencia general con el osimertinib
En los resultados iniciales del estudio ADAURA, publicados en octubre de 2020, hubo indicios de que la terapia adyuvante con osimertinib ofrecía posibles mejoras en la supervivencia. Se demostró que este tratamiento mejoró de forma drástica la cantidad de tiempo que las personas vivieron sin que hubiera ninguna evidencia de recidiva del cáncer.
Al poco tiempo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el osimertinib como terapia adyuvante para las personas con CPCNP en estadio temprano (estadios IA a IIIB) con determinadas mutaciones en EGFR. En consecuencia, algunos oncólogos estadounidenses comenzaron a usar el osimertinib como terapia adyuvante habitual para estos pacientes, explicó la doctora Aggarwal, al menos en los hospitales y centros oncológicos donde la práctica estándar es hacer pruebas para detectar mutaciones en los tumores.
Aunque los motivos varían, continuó, no hacer las pruebas de detección de mutaciones en EGFR habituales “ha sido un problema”.
Pero algunos oncólogos sostienen que, antes de introducir cambios generalizados en el tratamiento del paciente, era importante saber si el medicamento también ayudaba a prolongar la vida de las personas. Esto tiene importancia especial, argumentan, porque el osimertinib causa efectos secundarios persistentes y puede llegar a costar casi medio millón de dólares al año.
Ambas son consideraciones importantes porque, en el estudio ADAURA, las personas asignadas a recibir osimertinib debían tomarlo por 3 años.
Mejora en la supervivencia general con el osimertinib adyuvante
En total, 682 personas participaron en el estudio. A los participantes se les permitió recibir quimioterapia después de la cirugía (pero antes de iniciar la terapia adyuvante con osimertinib o placebo), y casi el 60 % lo hizo. El uso del tratamiento con quimioterapia adyuvante fue más frecuente en las personas con enfermedad en estadio II (71 %) y estadio IIIA (80 %).
La mejora más grande en la supervivencia, destacó el doctor Solomon, se observó en el cáncer de cualquier grado. Por ejemplo, cuando el análisis se limitó a las personas con tumores entre los estadios II a IIIA, la tasa de supervivencia a los 5 años fue del 85 % en el grupo de osimertinib y del 73 % en el grupo de placebo.
Los efectos secundarios del osimertinib que se observaron en el estudio coincidieron con los que se suelen observar para este medicamento, que con mayor frecuencia fueron diarrea y sarpullido. En el grupo de osimertinib, el 13 % de las personas dejaron de tomar el medicamento por completo debido a los efectos secundarios, y otro 27 % dejó de tomarlo por un tiempo pero luego reiniciaron el tratamiento.
El doctor Solomon advirtió que 3 años es mucho tiempo para seguir con un tratamiento, y que los efectos secundarios, aunque parezcan menores, se deben tener en cuenta.
“Es importante que los médicos no subestimen las repercusiones de los efectos secundarios [de bajo grado] en los pacientes”, señaló. Estos efectos secundarios incluyen diarrea, sequedad de la piel y sarpullido, tos frecuente e infecciones en las uñas de las manos y de los pies.
¿Fue adecuada la comparación con el grupo de placebo de ADAURA?
Tras la publicación de los detalles del estudio, algunos oncólogos mencionaron que notaron problemas en los tratamientos que se administraron al grupo de control; en particular, por el número limitado de personas que recibieron osimertinib cuando el cáncer recidivó.
Por Twitter, el doctor H. Jack West, un experto de cáncer de pulmón en el Centro Oncológico Integral City of Hope en Los Ángeles, planteó que “ADAURA es por desgracia un estudio sobre el 100 % de acceso [al osimertinib] comparado con menos del 50 % de acceso [al osimertinib]”. En cambio, escribió, en el grupo de control se debería haber administrado osimertinib “a todos [los pacientes] en recidiva, según el caso”.
En la reunión de la ASCO, el doctor Herbst señaló que, en los primeros años del estudio, el osimertinib no se había aprobado para tratar el CPCNP metastásico en los Estados Unidos y en algunos otros países. Así que por lo menos al comienzo no se disponía del medicamento para administrarlo a los pacientes del grupo de control cuyo cáncer había regresado, comentó.
Más tarde, después de que los resultados iniciales del estudio demostraron una mejora en la supervivencia sin enfermedad, se pudo ofrecer el medicamento a los participantes si tenían recidiva después de la cirugía.
Incluso con ese cambio, sin embargo, muchos pacientes en el grupo de control cuyo cáncer recidivó recibieron inhibidores del EGFR de generaciones más tempranas. Además, el 15 % no recibió ningún tratamiento adicional.
Importancia de las pruebas de detección de mutaciones en EGFR
A pesar de las preocupaciones expresadas sobre el grupo de control, hay muy poco desacuerdo en que los oncólogos deben conversar sobre la terapia adyuvante con osimertinib con los pacientes de CPCNP en estadio temprano que presenta mutaciones en EGFR.
El doctor West escribió que creía que la mejora en la supervivencia general con el uso del osimertinib adyuvante “sería la misma aunque no hubiese problemas con la realización [de ADAURA]”.
El doctor Gyawali estuvo de acuerdo con el doctor West, y recalcó otra preocupación mayor. “Esto no significa que no debamos criticar las fallas del estudio”, señaló. Es importante expresar críticas legítimas, continuó, para que “en futuros estudios no ocurran” problemas parecidos.
Por su parte, la doctora Aggarwal mencionó que ahora hay pocas dudas sobre lo que se debe hacer en la consulta clínica diaria. “Esto confirma nuestra práctica de llevar a cabo pruebas de detección de mutaciones en EGFR y de recomendar la terapia dirigida con osimertinib” a las personas con tumores que presentan estos cambios genéticos, recalcó.
Pero el osimertinib no es una opción si los pacientes no reciben las pruebas para detectar las mutaciones en EGFR. Y como se demostró en otro estudio presentado en la reunión de la ASCO, aunque parece que hay un aumento en las tasas de las pruebas, están lejos del 100 %.
Asegurar que todos los pacientes con CPCNP en estadio temprano se hagan las pruebas de detección de mutaciones en EGFR es esencial, indicó el doctor Herbst. “La única manera de encontrar estas mutaciones es si las buscamos”.
En estos momentos hay otros estudios para orientar mejor el tratamiento del cáncer de pulmón en estadio temprano y el uso más eficaz del osimertinib, explicó.
En un estudio clínico llamado NeoADAURA, por ejemplo, se examina el efecto de administrar osimertinib antes de la cirugía en los desenlaces de los pacientes. Y algunos investigadores ya demostraron que hay potencial en el análisis de trozos de ADN que circulan en la sangre para identificar la necesidad de la terapia adyuvante o para controlar si el cáncer regresó.
“Necesitamos poder personalizar la terapia”, comentó la doctora Aggarwal. Añadió que estos y otros estudios se encaminan en esa dirección. “Aún no tenemos las herramientas adecuadas. Pero creo que las tendremos en un futuro cercano”.