El tratamiento con vorasidenib es prometedor para algunos gliomas de grado bajo
, por Edward Winstead
La terapia dirigida con vorasidenib retrasó el crecimiento tumoral en algunas personas con gliomas de grado bajo, un tipo de cáncer de encéfalo.
El primer medicamento de terapia dirigida formulado en especial para las personas con cáncer de encéfalo mostró ser prometedor para tratar los tumores que se llaman gliomas de grado bajo.
En un estudio clínico grande, el tratamiento con el medicamento en investigación vorasidenib demoró el crecimiento tumoral en algunas personas con gliomas de grado bajo que tenían mutaciones en los genes IDH1 o IDH2.
Los gliomas son los tumores cerebrales primarios malignos más comunes en los adultos. Durante el diagnóstico, los tumores se clasifican del 1 al 4. Los números más altos indican un pronóstico peor.
Muchas personas con gliomas de grado bajo tienen entre 30 y 40 años y, por lo demás, gozan de buena salud. Los tumores suelen ser de crecimiento lento al principio y es posible tratarlos con cirugía. Pero, con el paso del tiempo, los cánceres se convierten en tumores de grado alto y quizás requieran radioterapia o quimioterapia.
En un nuevo estudio de investigación, se observó que el vorasidenib demora la progresión de algunos gliomas de grado bajo con mutaciones en IDH1 o IDH2, lo que permite posponer la necesidad de otros tratamientos.
En el estudio clínico internacional, llamado INDIGO, los pacientes con gliomas de grado 2 y mutaciones en IDH1 o IDH2 que recibieron vorasidenib vivieron mucho más tiempo sin que la enfermedad empeorara, comparados con los participantes que recibieron un placebo, según informaron los investigadores el 4 de junio en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago.
Los investigadores calcularon que, para las personas del grupo de vorasidenib, la mediana de tiempo hasta que empeoraron por la enfermedad o murieron por cualquier causa (una medida llamada supervivencia sin progresión) fue de 27,7 meses frente a 11,1 meses para las del grupo de placebo.
“Este medicamento dirigido quizás se sume a nuestra caja de herramientas para los pacientes con esta enfermedad”, dijo el doctor Ingo Mellinghoff, codirector del estudio, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, que presentó los hallazgos en la reunión de la ASCO. Los resultados se publicaron al mismo tiempo en la New England Journal of Medicine.
Servier, el fabricante del vorasidenib, patrocinó el estudio INDIGO de fase 3.
El vorasidenib, una pastilla que los pacientes toman por vía oral, bloquea la actividad de las proteínas IDH1 e IDH2 anormales en las células cancerosas y casi no afecta a las células sanas. A diferencia de otros medicamentos dirigidos a las proteínas IDH mutadas, este medicamento penetra la barrera hematoencefálica.
La capacidad del estudio para reclutar a más de 300 pacientes de 10 países en plena pandemia por coronavirus revela la necesidad insatisfecha de nuevos tratamientos para estos pacientes, señaló el doctor Mellinghoff.
"Aunque a estos tumores los llamamos gliomas de 'grado bajo', causan discapacidades importantes y la muerte", explicó. “Nuestros tratamientos actuales no curan la enfermedad”.
Formas de demorar la progresión inevitable de los tumores
Después de la cirugía por cáncer de encéfalo, algunas personas con gliomas de grado 2 deciden esperar a que el cáncer avance antes de recibir más tratamiento. Este enfoque se conoce como observación cautelosa o vigilancia activa.
“A la larga, todos los pacientes con estos tumores llegan a un punto en el que necesitan radioterapia y quimioterapia”, comentó el doctor Timothy Cloughesy, codirector del estudio y director del Programa de Neurooncología de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA). “Pero la observación cautelosa es una manera de posponer la radioterapia por un tiempo”.
Esa demora es importante para la calidad de vida de los pacientes, explicó el doctor Cloughesy. La radioterapia y la quimioterapia a veces producen cambios cognitivos debilitantes, como la dificultad para concentrarse, aprender y recordar cosas nuevas.
Los pacientes con estos tumores son jóvenes y podrían vivir muchos años con la enfermedad”, añadió. “En esta etapa de la vida, son activos y trabajan con intensidad y tal vez estén por formar una familia”.
Con el estudio INDIGO, los investigadores querían saber si el vorasidenib demoraba la progresión inevitable de estos gliomas en los pacientes de 12 o más años de edad que habían tenido una cirugía de tumor cerebral. La mediana de edad de los 331 participantes del estudio fue de alrededor de 40 años.
Después de asignarlos al azar para recibir vorasidenib o un placebo, se les hicieron pruebas periódicas con imágenes para comprobar la presencia de signos de que el cáncer había empeorado.
Se permitió que los participantes en el grupo de placebo pasaran al grupo de vorasidenib cuando las pruebas con imágenes mostraban que el cáncer había empeorado durante el estudio.
Además de mejorar la supervivencia sin progresión, el vorasidenib prolongó el tiempo transcurrido hasta el próximo tratamiento de cáncer del paciente. Para los participantes que recibieron el placebo, la mediana de tiempo hasta el próximo tratamiento de cáncer fue de 17,4 meses. Hará falta un seguimiento más prolongado para determinar la mediana de tiempo hasta el próximo tratamiento para quienes recibieron vorasidenib.
"En general, este tratamiento es muy bien tolerado por los pacientes", señaló el doctor Mellinghoff. Los efectos secundarios más comunes incluyen fatiga, dolor de cabeza y diarrea. Algunos pacientes presentan concentraciones elevadas de enzimas hepáticas, un indicio de daño al hígado, pero los investigadores señalaron que estos cambios son reversibles.
Posibilidad de un nuevo tratamiento estándar para los gliomas de grado bajo
Los investigadores también constataron que la probabilidad de que no hiciera falta otro tratamiento del cáncer después de 2 años era mucho más alta en el grupo de vorasidenib (83 %) que en el grupo de placebo (27 %).
El estudio terminó antes de tiempo después de que en un análisis planificado de los resultados se comprobó que se había cumplido el objetivo de demostrar un beneficio para el grupo de vorasidenib. Se ofreció acceso al vorasidenib a todos los participantes en el grupo de placebo.
Si la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprueba el vorasidenib, se convertiría en una nueva opción de tratamiento para esta enfermedad, predijo el doctor Mellinghoff. Los expertos en la reunión de la ASCO estuvieron de acuerdo.
Los hallazgos establecen "un nuevo estándar de atención para estos pacientes", comentó en la reunión de la ASCO el doctor Rimas Lukas, especialista en el tratamiento del cáncer de encéfalo en el Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern.
El doctor Mark Gilbert, jefe de la División de Neurooncología del Centro de Investigación Oncológica del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), también espera que los nuevos hallazgos cambien la atención del cáncer. El estudio INDIGO podría ser "transformador para el tratamiento de los pacientes con glioma de grado bajo y en el campo de la neurooncología", explicó el doctor Gilbert, que no participó en el estudio.
Es probable que los resultados favorables de un estudio sobre el cáncer de encéfalo impulsen nuevos estudios. Los investigadores ahora podrán explorar una serie de preguntas sobre el tratamiento, destacó el doctor Lukas. Estas incluyen averiguar qué pacientes se beneficiarían más del medicamento y si los gliomas se podrían volver resistentes al tratamiento.
También se podría probar el tratamiento con vorasidenib para los gliomas de grado más alto con mutaciones en IDH1 o IDH2, y en combinación con otros tratamientos. El vorasidenib se estudia ahora en combinación con el pembrolizumab (Keytruda) para el tratamiento de algunos gliomas.
La FDA otorgó una designación de medicamento en trámite acelerado ("canal rápido") para el vorasidenib en marzo. Servier anunció en un comunicado de prensa que fijará fechas para presentar una solicitud de aprobación al organismo.
“¡Estamos haciendo historia!”
Las buenas noticias viajan rápido, en especial cuando son sobre el tratamiento del cáncer de encéfalo. Casi en enseguida de la presentación de los resultados del vorasidenib en Chicago, las personas con gliomas de grado bajo comenzaron a hablar de los resultados en Internet y con sus médicos.
“El estudio INDIGO es un tema de gran interés en nuestra comunidad y creó muchísima esperanza y entusiasmo”, explicó Nestilynn Gay, quien fundó un grupo de Facebook para personas con gliomas de grado bajo que ahora cuenta con cerca de 4000 miembros. Le diagnosticaron la enfermedad hace una década, a los 37 años.
“Tener un nuevo estudio que se concentra en el glioma de grado bajo es de enorme importancia para nuestra comunidad, porque hay poca o ninguna investigación farmacéutica que sea específica para nosotros”, comentó Gay. Para cambiar esta situación, participa en un grupo asesor de investigación para un estudio que financia el NCI sobre gliomas de grado bajo llamado OPTIMUM.
La doctora Ashley Sumrall, que trata a pacientes con gliomas en el Instituto Oncológico Levine en Carolina del Norte, asistió a la presentación de los resultados del estudio INDIGO en Chicago. Cuando la doctora Mellinghoff terminó su presentación, tuiteó: "¡Estamos haciendo historia!".
“Durante los últimos 30 años hubo muy pocos estudios favorables para pacientes con tumores cerebrales”, comentó la doctora Sumrall después de la reunión. “Pero por fin estamos viendo algunas noticias alentadoras para los pacientes con tumores cerebrales”.
En un estudio reciente se encontró que es posible que algunos gliomas respondan a una combinación de medicamentos de terapia dirigida. “Ahora, con el vorasidenib, tenemos una terapia dirigida que se tolera bien y que miles de pacientes podrían usar”, señaló.
El día en que regresó al consultorio después de la reunión de la ASCO, la doctora Sumrall recibió llamadas telefónicas y correos electrónicos de pacientes y colegas que habían leído noticias sobre el vorasidenib y querían saber más.
“Es emocionante poder hablar sobre un nuevo medicamento con mis pacientes”, dijo la doctora Sumrall. “Muchos estaban emocionados con la noticia, aunque no cumpliesen los requisitos para este tratamiento. Los pacientes con tumores cerebrales se animan los unos a los otros”.
Posible modelo para futuros estudios de tumores cerebrales
En 2008, los investigadores identificaron por primera vez las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los gliomas Después de 15 años, se sabe que estas mutaciones ocurren en alrededor del 80 % de los gliomas de grado bajo. Las proteínas IDH1 e IDH2 mutadas en los gliomas producen una molécula llamada 2-HG, que afecta a las células de varias maneras, que incluye el cambio del comportamiento de los genes.
El equipo de investigación que elaboró el vorasidenib tomó medidas para aumentar la probabilidad de que el estudio de fase 3 arrojara resultados favorables. Los investigadores comenzaron por confirmar en el laboratorio que las IDH1 y IDH2 eran dianas farmacológicas prometedoras.
Luego diseñaron un medicamento que tenía la probabilidad de penetrar la barrera hematoencefálica y de inactivar las proteínas IDH mutadas. Además, antes de lanzar un estudio aleatorizado grande, realizaron un estudio para confirmar que el medicamento, de hecho, penetraba el encéfalo y era capaz de afectar a las IDH1 e IDH2 mutadas.
“Esperamos que este enfoque ayude a otras personas a pensar en cómo desarrollar medicamentos para el glioblastoma y otros tumores cerebrales”, dijo el doctor Cloughesy. Estos hallazgos son solo el comienzo. Necesitamos llevar adelante la investigación, porque este medicamento no es una cura para la enfermedad”.
Las personas que viven con gliomas de grado bajo seguirán el progreso. “Este trabajo es muy importante para nosotros”, destacó Gay. “La promesa de otro elemento en la caja de herramientas da esperanza”.