Futuro prometedor en el avance contra el cáncer infantil

30 de septiembre de 2021, por el doctor Norman E. Sharpless

En 1982, el doctor Mariano Barbacid, un investigador del NCI, y sus colegas identificaron un gen llamado NTRK, capaz de transformar las células sanas en células cancerosas. Cuatro años después, algunos de estos investigadores, informaron que el descubrimiento inicial había sido acertado solo en parte. El gen descubierto transformaba a las células sanas en células cancerosas únicamente cuando se unía a otro gen, un cambio molecular que se llama fusión de genes.

Tras décadas de estudio, se logró definir cómo funciona NTRK en circunstancias normales y cómo la activación irregular causa cáncer. Estos descubrimientos sentaron las bases para la creación de los medicamentos que se llaman inhibidores de NTRK. Más tarde, se demostró que estos inhibidores son muy eficaces contra los cánceres que la fusión de NTRK con otro gen ayuda a estimular. Debido a la actividad impresionante en los estudios clínicos, hace poco la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó los inhibidores de NTRK para el tratamiento de cánceres con fusiones de NTRK, que aparecen en los niños y los adultos.

El éxito de los inhibidores de NTRK no solo demuestra la importancia de las ciencias básicas, sino que es un excelente ejemplo de un logro reciente que beneficia a los niños con cáncer. Me complace mencionar que hay muchos otros ejemplos.

Entre los más conocidos está la elaboración de las terapia de células T con CAR que curan a algunos niños con formas de leucemia muy avanzadas. Tal vez sean menos reconocidos los estudios clínicos a cargo del Grupo de Oncología Pediátrica (COG) que son precursores en mejorar la seguridad de tratamientos que muchas veces curan a algunos niños con cáncer, lo que libra a los niños de los efectos secundarios de corto y largo plazo, incluso la pérdida de audición y pérdida de fertilidad.

En reconocimiento del Mes Nacional de Sensibilización sobre el Cáncer Infantil, quisiera reflexionar sobre el avance que logramos contra los cánceres que afectan sobre todo a los niños.

Por ejemplo, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) antes de los años cincuenta era mortal para todos, pero ahora, con las estrategias modernas para tratar esta enfermedad, es posible curar a más del 90 % de los niños con LLA. En conjunto, la tasa de muerte para todos los tipos de cáncer en niños y adolescentes disminuyó más del 50 % desde 1980, y la gran mayoría de los niños con cáncer hoy se curan de la enfermedad. 

Pero cualquier mención de avance también exige reconocer las áreas que todavía faltan adelantar. Para algunos tipos de cáncer infantil, como los cánceres de tejido blando y de sistema nervioso central, la supervivencia a largo plazo aún es desfavorable y los avances en los tratamientos son limitados. Es más, los niños que se curan del cáncer muchas veces deben enfrentar problemas de salud el resto de la vida debido a la enfermedad y el tratamiento, que incluye cirugías, radioterapia y quimioterapia intensivas.

Estas desilusiones que aún existen fortalecen la determinación y el compromiso de la comunidad de investigación para descubrir formas innovadoras de curar a la mayor cantidad de niños con cáncer que sea posible, y de lograr esto con el mínimo de efectos secundarios a largo plazo para los sobrevivientes. Yo creo que estamos tomando las medidas necesarias para lograr este fin.

Datos que muestran el camino

En particular, me entusiasma la transformación radical en la recopilación de datos sobre niños con cáncer y la capacidad ampliada de compartirlos con toda la comunidad de investigadores. 

Tal vez los datos no son un tema muy emocionante. Sin embargo, en las actividades que se llevan a cabo como parte de la Iniciativa de Datos sobre el Cáncer Infantil (CCDI), establecemos las bases para aprender de cada niño con cáncer. Quiero destacar que la CCDI se fundamenta en otras actividades del NCI financiadas por la Ley STAR, una ley federal aprobada en 2018 para acelerar el avance contra los cánceres infantiles.

Me reuní con investigadores de todo el país que se especializan en cáncer pediátrico, y puedo confirmarles su entusiasmo ante este nuevo mundo de datos que se recopilan y comparten. 

Por ejemplo, hay un programa relacionado con el CCDI que se llama Registro Nacional del Cáncer Infantil. Mediante este registro se recopilan y vinculan los datos sobre diagnóstico, desenlaces, tratamientos y efectos secundarios a largo plazo para casi todos los niños con cáncer en los Estados Unidos.

Otra iniciativa del CCDI, un protocolo nacional para la descripción de características moleculares, facilitará la obtención de tejido tumoral de niños con tipos de cáncer para los que falta tejido que se pueda estudiar. Tendrán prioridad los cánceres cuyos tratamientos existentes sean limitados o ineficaces.

Como parte de este protocolo, los investigadores determinarán características moleculares detalladas, como la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del ARN de este tejido tumoral. Estos datos se comunicarán a los oncólogos de los pacientes para ayudar a inscribir a los niños en estudios clínicos de medicina personalizada (medicina de precisión) y orientar la atención médica, y se pondrán a disposición de los investigadores de cáncer infantil mediante el uso de herramientas como Datos Genómicos Comunes (GDC).

Los conocimientos que se obtendrán del acceso a esta base integral de datos moleculares no tienen precedentes. Los datos se vincularán con la información clínica de cada paciente (como los tratamientos administrados o los estadios del cáncer) y permitirán entender mejor los oncoiniciadores en los niños y la forma en que los cánceres se vuelven resistentes al tratamiento, además de los factores que influyen en los efectos secundarios relacionados con el tratamiento. También podría ayudar a identificar posibles combinaciones poderosas de terapias dirigidas, que creo que serán cruciales para mejorar los desenlaces.

Estos datos y recursos también ayudarán a responder a las preguntas que no siempre es posible responder mediante los estudios clínicos. Reunir datos integrales de la mayor cantidad posible de niños hará que los investigadores entiendan mejor cuán bien funcionan los tratamientos en las poblaciones en la vida real. Además, estos datos facilitará a los investigadores el seguimiento de la salud de los sobrevivientes de cáncer infantil a lo largo de la vida, y esto ofrecerá más conocimientos sobre las repercusiones del cáncer y los tratamientos.

Cómo avanzar en la medicina personalizada del cáncer infantil

Un problema en la oncología clínica es saber cuál es el mejor tratamiento para un paciente. Hay muchos medicamentos para tratar el cáncer, y es posible combinarlos con la cirugía y la radioterapia en distintos regímenes complejos. Pero con tantas opciones de terapia posibles, no siempre es claro cuál es el mejor tratamiento para un determinado paciente.

En la actualidad, el oncólogo pediatra por lo general elige el tratamiento para el paciente según los mejores datos disponibles de estudios clínicos históricos. Para el niño y los familiares, esto significa que deben comenzar una terapia y esperar para saber si esa terapia elegida es eficaz.

Muchos de estos niños reciben el tratamiento por unos meses, y luego se hacen pruebas con imágenes para saber si el cáncer retrocede. Pero son meses en los que el cáncer también podría empeorar. Son meses de posibles efectos secundarios, meses de costos relacionados con el tratamiento, meses de ansiedad y estrés para el niño y sus seres queridos.

Sería mucho mejor poder saber, en el momento del diagnóstico, cuál de los tratamientos es más probable que funcione. La decisión acerca del mejor tratamiento dependería no solo de las conclusiones de los estudios anteriores sino también de la información específica del paciente y el cáncer. Hoy en día no obtenemos esta información molecular con uniformidad, e incluso cuando la recopilamos, no sabemos cómo interpretarla por completo para tomar estas decisiones sobre terapias, en especial, en el caso de los niños.

Aquí cumplen su función las actividades de la CCDI. Por el mismo motivo, son de gran importancia los estudios sobre medicina personalizada como el Análisis Molecular para Opciones de Terapia Infantil del Instituto Nacional del Cáncer y el Grupo de Oncología Infantil (NCI-COG Pediatric MATCH) y el estudio complementario de este en adultos (NCI-MATCH). Los estudios clínicos, como el NCI-COG Pediatric MATCH y otros estudios similares en Europa y Australia, nos enseñan cómo utilizar los datos del ADN, el ARN y las proteínas para identificar los tratamientos más eficaces para el cáncer de cada niño.

Aunque solo el tiempo lo dirá, tengo la esperanza de que estos estudios nos lleven a las respuestas importantes que necesitamos para mejorar la eficacia del tratamiento del cáncer e identificar las nuevas terapias dirigidas y combinadas que son más eficaces en los niños.

Avanzar la inmunoterapia para los niños con cáncer

En la última década, la inmunoterapia ha transformado por completo la forma en que pensamos sobre el modelo de tratamiento del cáncer. Aunque el efecto se observa mucho más en los adultos, la inmunoterapia también está cambiando la forma en que tratamos a algunos niños con cáncer. 

Por ejemplo, hay varias terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) aprobadas para tratar a niños y adolescentes con leucemia, que llevaron a curas en una pequeña proporción de niños con enfermedad muy avanzada. 

El NCI continúa en la vanguardia para avanzar las terapias de células T con CAR para el cáncer infantil, mediante estudios clínicos de fase inicial para nuevos tipos de células T con CAR. Además, inauguramos una iniciativa para elaborar terapias de células T con CAR para uso en los estudios clínicos que están en marcha en muchos centros de todo el país. Esta iniciativa ya amplió el número de niños que pueden participar en los estudios de terapias de células T con CAR, y nos da esperanza de que estas nuevas terapias pasen a ser parte del tratamiento estándar de los pacientes mucho más rápido. 

El NCI también tuvo un papel esencial en el avance del dinutuximab (Unituxin) como terapia inmunitaria estándar para los niños con neuroblastoma. El dinutuximab se dirige a una proteína en las células cancerosas llamada GD2, para la que también se está probando otra terapia prometedora de células T con CAR. El NCI financia un estudio de fase inicial de esta terapia de células T con CAR dirigida a GD2 para tratar varios tipos de tumores sólidos en los niños, como el osteosarcoma, neuroblastoma y melanoma. En otro estudio en la Universidad Stanford, se comenzaron pruebas de células T con CAR dirigidas a GD2 en niños con un tipo de cáncer de encéfalo mortal llamado glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).

Por otra parte, gracias a las iniciativas que financia la Misión contra el Cáncer (Cancer Moonshot^SM), como la Red de Descubrimiento y Desarrollo de Inmunoterapias Infantiles (PI-DDN), se establece un trayecto rápido para ampliar los tratamientos inmunitarios en niños con cáncer. Esta abarca la investigación para mejorar las terapias de células T con CAR, el financiamiento para crear otras terapias celulares e inmunoterapias y la ampliación del uso de estas terapias para más tipos de cáncer infantil.

Necesidad urgente de abordar las desigualdades por cáncer infantil

Nos deben alentar los avances contra el cáncer infantil, como las mejoras en la supervivencia con el uso de tratamientos estándar como la quimioterapia y la radioterapia o las terapias novedosas de anticuerpos biespecíficos. 

Pero quiero dejar algo en claro: debemos asegurar que todos los niños y adolescentes con cáncer se beneficien por igual de estos avances.

De hecho, en los estudios se documentan alarmantes desigualdades según la raza o el origen étnico en las tasas de incidencia y supervivencia de cáncer. Por desgracia, ni siquiera los más pequeños están protegidos de esta dura realidad. En los estudios se observó que, hasta en los casos de cánceres muy curables, a los niños negros e hispanos les va peor que a los niños blancos.

Muchos factores sistémicos y sociales contribuyen a las desigualdades en salud. Esto abarca todo. Desde la atención menos eficaz que reciben las poblaciones desatendidas, la falta de centros de salud en áreas rurales y de ingresos bajos, y los numerosos problemas que se presentan con el nivel socioeconómico bajo, como la disminución del rendimiento educativo, el aumento de la exposición a contaminantes ambientales y la mayor probabilidad de tener otros problemas de salud.

Las causas de las desigualdades en salud son de origen estructural y sistémico; resolver los los problemas sociales en forma directa está fuera del alcance del NCI, ya que es un organismo de investigación.

A pesar de eso, el NCI financia estudios de investigación que suministran datos probatorios para fundamentar políticas y normas sobre la actividad clínica, y así promueve la ciencia que examina las desigualdades. Estos estudios incluyen los que nos permiten entender mejor la contribución relativa de los factores que causan desigualdades, y los estudios que prueban formas de ayudar a rectificar desigualdades a nivel institucional y comunitario.

También financiamos estudios de investigación para identificar factores biológicos que contribuyen a las desigualdades. Por ejemplo, los niños hispanos o latinos no solo tienen un riesgo mayor que los niños blancos de recibir un diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de tipo B (LLA-B), la forma más común de leucemia, sino que incluso después de considerar factores como el acceso a la atención y el ingreso familiar, estos niños corren un riesgo mayor de morir por la enfermedad.

En un estudio que financió el NCI y se publicó hace poco, se identificó una posible causa que contribuye a esta desigualdad: cambios genéticos específicos, entre estos un gen de fusión, que son mucho más comunes en los niños hispanos o latinos con LLA-B. 

No está claro por qué estos cambios son más comunes en los niños hispanos o latinos con LLA-B, ni cómo estos cambios llevan a un pronóstico peor. Pero mediante este tipo de estudios, tal vez sea posible identificar a niños para los que los tratamientos estándar no bastan, y tener ideas sobre enfoques nuevos y más eficaces para tratar esos cánceres.

Un futuro con más esperanza para los niños

Estos son solo algunos de los estudios de investigación que creo que, en los próximos años, aumentará la cantidad de niños con cáncer que se curan, e incluyo a los niños con cánceres para los que ahora hay pocos tratamientos eficaces.

Los adelantos llegarán de distintos grupos, como el Consorcio de Cáncer Infantil sobre Oncoproteínas de Fusión, financiado por la Misión contra el Cáncer, los estudios de sobrevivientes de cáncer infantil o los numerosos laboratorios en todo el país que trabajan en la creación de nuevas terapias celulares.

Los avances se originarán de estudios de ciencias básicas, como el que dirigió el doctor Barbacid hace tantos años, no solo para abordar el cáncer infantil en particular, pero al fin y al cabo, para salvar la vida de los niños.