El blinatumomab mejora la supervivencia de los niños con leucemia en recaída
, por el Equipo del NCI
El medicamento de inmunoterapia blinatumomab se une a ciertas moléculas de las células de leucemia y de las células T; esto acerca las células T para que destruyan las células de leucemia.
Según los resultados de dos estudios clínicos, la inmunoterapia con blinatumomab (Blincyto) es más eficaz que la quimioterapia para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) en recaída en los niños, adolescentes y adultos jóvenes.
En ambos estudios, se comparó el uso del blinatumomab y la quimioterapia como terapia de consolidación (o terapia de posremisión) después de que los pacientes lograron la remisión con los medicamentos de quimioterapia estándar y antes de recibir un trasplante de células madre. Se consideró que todos los pacientes corrían un riesgo alto de tener una segunda recaída.
En los estudios, los pacientes que recibieron blinatumomab tuvieron mejores desenlaces clínicos (por ejemplo, vivieron más tiempo y tuvieron menos efectos secundarios) que los pacientes que recibieron la quimioterapia de consolidación.
"Además de ser más eficaz que la quimioterapia, el blinatumomab fue mucho menos tóxico", explicó el doctor Patrick Brown del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins, que dirigió el estudio del Grupo de Oncología Pediátrica (COG) en los Estados Unidos.
En 2019, el estudio del COG terminó antes de lo previsto cuando en un análisis planificado se indicó que el blinatumomab ofrecía una ventaja clara en comparación con la quimioterapia según una evaluación de la supervivencia sin enfermedad y los efectos secundarios. Los resultados actualizados del estudio se publicaron el 2 de marzo en la Journal of the American Medical Association (JAMA).
En la misma edición de la JAMA se incluyeron los resultados de un segundo estudio, a cargo de investigadores europeos, que indicaron que el tratamiento con blinatumomab era mejor que administrar más quimioterapia en cuanto a la supervivencia sin complicaciones.
"Estos dos estudios establecen la terapia con blinatumomab como el nuevo tratamiento estándar para los niños, adolescentes y adultos jóvenes con riesgo alto de recaída de LLA-B cuando se usa después de lograr la remisión y antes de un trasplante de células madre", explicó Malcolm Smith, el doctor y licenciado en Medicina del Programa de Evaluación de Tratamientos del Cáncer en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que patrocinó el estudio del COG.
El doctor Smith señaló que los regímenes de tratamiento que se evaluaron en los estudios no fueron idénticos. La cantidad de cursos (series de ciclos) de quimioterapia que se administraron antes del blinatumomab y la cantidad de cursos de terapia con blinatumomab fueron diferentes en los estudios.
El doctor Smith aclaró que "se necesitan más investigaciones para determinar la mejor manera de usar el medicamento". "No obstante, en ambos estudios se indicó que el uso de blinatumomab como alternativa a recibir más quimioterapia, produjo los mejores resultados para los pacientes".
Leucemia muy maligna
La LLA-B es un tipo de leucemia de crecimiento rápido en la que hay demasiados glóbulos blancos inmaduros, conocidos como linfoblastos de células B, en la médula ósea y la sangre. El tratamiento inicial para los niños y otros pacientes jóvenes con diagnóstico de LLA-B es la quimioterapia para lograr la remisión, que se llama terapia de inducción.
Si el cáncer vuelve después del tratamiento inicial, los niños y adolescentes con LLA-B en general reciben quimioterapia. Después de las primeras 4 a 6 semanas de quimioterapia de reinducción, es posible que los pacientes reciban quimioterapia intensiva adicional como tratamiento de consolidación. Casi la mitad de estos pacientes luego reciben trasplantes de células madre hematopoyéticas, que se considera el mejor método para curar a los niños con riesgo alto de tener una segunda recaída.
Sin embargo, la quimioterapia a veces produce efectos secundarios graves en algunos pacientes y no es eficaz para disminuir la cantidad de leucemia. En estos casos, los pacientes quizás no puedan recibir un trasplante de células madre o el trasplante se demora, lo que aumenta la posibilidad de que regrese la leucemia.
Para explorar tratamientos de consolidación alternativos, los investigadores del estudio del COG y sus colegas europeos crearon los estudios clínicos del blinatumomab.
El blinatumomab es un tipo de inmunoterapia que usa lo que se llama una molécula biespecífica captadora de células T (BiTE). "Las BiTE son proteínas de fusión que en esencia usan el sistema inmunitario para tratar el cáncer", explicó el doctor Elad Sharon, del Programa de Evaluación de Tratamientos del Cáncer del NCI e investigador del estudio del COG.
Las moléculas biespecíficas, continuó el doctor Sharon, se forman al conectar las regiones donde se dirigen dos anticuerpos. El tratamiento funciona al unir dos moléculas diferentes: CD19, una proteína o antígeno que se sobreexpresa en la superficie de las células de leucemia (y también en las células B normales); y CD3, un antígeno que se expresa en las células T.
"La molécula biespecífica tiene una afinidad alta con las células T y las células CD19 a las que se dirige, y logra acercar mucho estas células", explicó el doctor Sharon. "Es decir, el medicamento hace que el sistema inmunitario preste atención a las células cancerosas y apunte a estas".
En ambos estudios, el blinatumomab es más eficaz que la quimioterapia
En ambos estudios, se asignaron los pacientes al azar para recibir blinatumomab o quimioterapia adicional como terapia de consolidación. Aunque el estudio del COG y los estudios europeos obtuvieron resultados similares, hubo algunas diferencias clave.
Por ejemplo, en el estudio del COG se inscribieron niños, adolescentes y adultos jóvenes entre 1 y 30 años con riesgo intermedio o alto de tener LLA-B en primera recaída. En cambio, en el estudio europeo se inscribieron pacientes entre 1 y 18 años con riesgo alto de enfermedad en recaída. (En el estudio del COG se incluyó también una cohorte separada para pacientes con riesgo bajo de LLA-B en recaída, pero los resultados de esa parte del estudio aún no están disponibles).
Los pacientes en el estudio del COG recibieron también menos quimioterapia antes del tratamiento con blinatumomab que los pacientes en el estudio europeo, y se les administró dos cursos de blinatumomab, en comparación con un curso de blinatumomab en los estudios europeos.
En el estudio del COG, que tuvo 208 participantes, el blinatumomab fue más eficaz que la quimioterapia según las diferentes mediciones evaluadas en el estudio, puntualizó el doctor Brown. Después de 2 años, por ejemplo, alrededor del 71 % de los pacientes tratados con blinatumomab aún estaban vivos, en comparación con alrededor del 58 % del grupo de quimioterapia.
No obstante, el criterio de valoración principal del estudio fue el tiempo de supervivencia de los pacientes sin que empeorara la enfermedad. Aquí también, el blinatumomab fue mejor que la quimioterapia, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Los pacientes que recibieron blinatumomab tuvieron también otros desenlaces clínicos importantes mejores, por ejemplo, una enfermedad residual mínima, que significa que la concentración de las células de leucemia en la sangre es muy baja o indetectable. Fue más probable que estos pacientes luego recibieran un trasplante de células madre que los pacientes tratados con quimioterapia.
Lograr una enfermedad residual mínima antes de un trasplante de células madre es importante para el pronóstico del paciente, destacaron los doctores Neerav Shukla y Maria Luisa Sulis del Departamento de Pediatría en el Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, en un editorial adjunto de la JAMA.
Los doctores Shukla y Sulis escribieron que la supervivencia a largo plazo después de un trasplante de células madre "depende en gran medida del grado de control que se tenga de la enfermedad" en el momento del trasplante.
En el estudio europeo patrocinado por Amgen, fabricante del blinatumomab, participaron 108 pacientes. Quienes recibieron tratamiento con blinatumomab también tuvieron una supervivencia sin complicaciones mucho mejor: 69 % frente a 43 %. La definición de complicaciones incluyó la recaída del cáncer, la muerte, el diagnóstico de un cáncer secundario o no lograr la remisión completa.
La supervivencia general también fue mayor en el grupo de blinatumomab. Luego de una mediana de seguimiento de 19,5 meses, hubo 24 muertes: 8 en el grupo de blinatumomab y 16 en el grupo de quimioterapia.
Además, en el estudio del COG, los pacientes tratad con blinatumomab tuvieron más probabilidad de lograr una enfermedad residual mínima. Al igual que en el estudio del COG, los efectos secundarios graves que impedirían que los pacientes recibieran el trasplante de células madre fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron quimioterapia.
Mayor interés en estudiar la inmunoterapia
Los doctores Shukla y Sulis estuvieron de acuerdo con el doctor Smith en que los resultados de ambos estudios respaldan "un cambio en la práctica clínica" para niños, adolescentes y adultos jóvenes con alto riesgo de LLA-B en recaída.
Los autores dijeron también que es necesario hacer más investigaciones para responder a las preguntas sobre el uso óptimo del blinatumomab, por ejemplo, cuándo se debe administrar y cuántos cursos del medicamento son necesarios. Además, destacaron, los resultados "respaldan que se investigue la inclusión del blinatumomab y otras inmunoterapias en estudios clínicos futuros" de niños, adolescentes y adultos jóvenes con LLA-B.
Esto ya sucede. Después de la divulgación de los resultados iniciales del estudio del COG en 2019, por ejemplo, el NCI inició un estudio clínico para investigar si la combinación del blinatumomab con otro medicamento de inmunoterapia, el nivolumab (Opdivo), sería aún más eficaz para los niños con LLA-B en primera recaída.
En otros estudios también se evalúa el uso de la inmunoterapia para estadios más tempranos de la LLA-B, incluso como tratamiento inicial cuando los pacientes acaban de recibir el primer diagnóstico de cáncer. Por ejemplo, se evalúa el blinatumomab en un estudio del COG de fase 3 sobre regímenes de primera línea para niños con riesgo estándar de LLA-B.
Además, en pacientes más jóvenes con diagnóstico reciente de LLA-B de riesgo alto, el COG lleva a cabo un estudio clínico grande de un medicamento de inmunoterapia llamado inotuzumab ozogamicina (Besponsa), que se usa para tratar a algunos adultos con LLA-B.
"El estudio del COG fue el primer estudio sobre LLA infantil en el que se indica que una inmunoterapia llevó al aumento de la supervivencia" en comparación con la quimioterapia, señaló el doctor Smith. "Además, cada vez hay más interés en ver si es posible agregar estos métodos a la quimioterapia para curar a más niños".
El doctor Brown dijo que para los pacientes jóvenes con LLA-B "las tasas de supervivencia aún dejan mucho que desear y debemos seguir mejorando los desenlaces. Aún queda mucho por mejorar".