Los investigadores de cáncer aportan recursos y experiencia a los estudios de COVID-19
, por el Equipo del NCI
Imagen de partes pequeñas (en naranja) del coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) que los científicos del Centro de Investigación Integrada del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) en Fort Detrick (Maryland) aislaron de un paciente.
El año pasado, en su tiempo libre, la doctora Neelam Giri se anotó para ayudar a hacer pruebas a sus compañeros de trabajo de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) para la detección del SARS-CoV-2, el virus que causa la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19). Administró la prueba a muchos empleados con síntomas de COVID-19 que pasaron en su automóvil por el Centro Clínico de los NIH en todo tipo de condiciones climáticas.
Para la doctora Giri, que es personal clínico en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), era una actividad voluntaria. Luego en diciembre, fue una de las primeras personas entre los profesionales de salud de primera línea en recibir la vacuna de Moderna contra la COVID-19 en el Centro Clínico.
“Es un honor formar parte de esta campaña para acabar con la pandemia”, comentó la doctora Giri antes de recibir la vacuna en el evento inaugural de vacunación contra la COVID-19 para el personal de los NIH. Su voluntariado es solo uno de muchos ejemplos de las formas en que los investigadores de cáncer han estado trabajando contra la COVID-19.
Desde el comienzo de la pandemia, los investigadores de cáncer también aportaron experiencia y recursos en la investigación científica sobre el coronavirus. Los descubrimientos son de amplio alcance y varían desde el conocimiento sobre la forma en que el virus entra a las células hasta la identificación de posibles tratamientos.
Por ejemplo, hace poco los investigadores de cáncer indicaron que los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 quizás protejan a las personas contra la reinfección por el virus. La investigación era parte de la respuesta vigente del NCI a la pandemia, que incluye un estudio de pacientes de cáncer y COVID-19 y otros estudios sobre factores genómicos que influyen en la gravedad de la enfermedad.
Según los investigadores de cáncer que trabajaron en la investigación del SARS-CoV-2, los resultados de estos y otros estudios ayudarán a fundamentar la prevención y el tratamiento de la COVID-19 en las personas con y sin cáncer durante la pandemia que continúa.
“Muchos investigadores de cáncer han adaptado parte de su investigación, ya sea en el laboratorio o la clínica, para entender mejor la COVID-19 y encontrar formas de tratar la enfermedad”, señaló James Gulley, doctor y licenciado en Medicina, a cargo de la sección de inmunoterapia del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI.
Debido a que "están acostumbrados a tratar problemas complejos de biología", los investigadores de cáncer se encuentran equipados para estudiar la COVID-19, continuó el doctor Gulley. Añadió que además, algunos recursos que se usan para estudiar la interacción del sistema inmunitario con los tumores se pueden adaptar para estudiar el SARS-CoV-2.
Pruebas de biomarcadores para determinar la gravedad de la COVID-19
La primavera pasada, por ejemplo, varios investigadores de cáncer en la ciudad de Nueva York cambiaron de tema: pasaron de estudiar la inmunoterapia (tratamientos que ayudan a detectar y destruir las células cancerosas) a examinar la respuesta del cuerpo frente al coronavirus.
El doctor Sacha Gnjatic, de la Escuela Icahn de Medicina en Mount Sinai (ISMMS), y sus colegas identificaron proteínas llamadas citoquinas, que sirven de indicadores o biomarcadores para determinar cuán grave es la COVID-19 y cómo será la respuesta al tratamiento. En un grupo grande de pacientes hospitalizados por COVID-19, se relacionó el aumento de las concentraciones sanguíneas de dos citoquinas (IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) con una supervivencia desfavorable y casos graves de la enfermedad.
Los resultados indican que la información sobre estas citoquinas podría orientar las decisiones sobre el tipo de tratamiento que se debe administrar a las personas con COVID-19, explicó el doctor Gnjatic. “Quizás se podrían evaluar estos biomarcadores en estudios clínicos futuros”, agregó.
Alrededor del 10 % de los pacientes con COVID-19 en el estudio también tenían cáncer. “Seguimos analizando los datos para saber si hay factores que aumentan la probabilidad de que estos pacientes tengan COVID-19 grave en comparación con otros pacientes”, señaló el doctor Gnjatic.
Contribuyó con su experiencia como investigador a cargo de una iniciativa patrocinada por el NCI, cuyo propósito era crear biomarcadores que permitieran a los médicos identificar a los pacientes de cáncer con más probabilidad de responder a los medicamentos de inmunoterapia.
“Nos interesa la interacción entre los tumores y el sistema inmunitario”, explicó el doctor Gnjatic. “Cuando llegó la COVID-19, estábamos listos con estas metodologías para investigar la patología de la enfermedad”.
A partir de marzo, el doctor Gnjatic codirigió un equipo de investigadores en el Hospital Mount Sinai que creó un biobanco para la investigación de la COVID-19. En solo 2 meses, el biobanco obtuvo muestras de sangre de 500 pacientes de COVID-19 hospitalizados. Desde entonces, el biobanco añadió las muestras de casi 300 pacientes hospitalizados, a quienes se ha seguido a lo largo del tiempo.
“Ahora tenemos por lo menos 6 meses de datos de seguimiento”, comentó el doctor Gnjatic. “El biobanco nos permitirá analizar muchos más biomarcadores, pronosticar los desenlaces de los pacientes, evaluar la eficacia del tratamiento y, con suerte, contribuir a una mejor atención clínica de los pacientes de COVID-19.”
Investigación sobre la COVID-19 en las personas con cáncer
Los investigadores notifican que es posible que las personas con cáncer tengan un riesgo mayor de presentar formas más graves de COVID-19.
“Algunas terapias que recibieron los pacientes de cáncer tal vez aumenten la probabilidad de que tengan COVID-19”, destacó la doctora Nirali Shah, del CCR, coinvestigadora del estudio clínico del medicamento tocilizumab (Actemra) en pacientes de cáncer con COVID-19. El cáncer y ciertos tratamientos del cáncer, aclaró, debilitan el sistema inmunitario.
Los pacientes de cáncer suelen ser mayores y a veces presentan factores de riesgo relacionados con formas agresivas de COVID-19, señaló el doctor Ziad Bakouny, del Instituto Oncológico Dana-Farber, coautor de una reseña reciente sobre el cáncer y la COVID-19. Estos factores de riesgo incluyen ciertas enfermedades preexistentes o crónicas, como la diabetes y las afecciones cardíacas.
“En general, los pacientes de cáncer tienen síntomas más graves de COVID-19 en el momento del diagnóstico y, por desgracia, también tienen peores desenlaces que los pacientes sin cáncer”, comentó el doctor Bakouny.
Es necesario que investiguemos más, continuó, para entender “cómo interactúan las características biológicas del cáncer y la COVID-19 en las personas que tienen ambas enfermedades”.
Quizás se obtengan algunas respuestas mediante el Estudio del NCI sobre Pacientes de Cáncer con COVID-19 (NCCAPS). En este estudio de la evolución natural, los investigadores recopilan datos, muestras de sangre e imágenes de personas con cáncer y COVID-19. Se obtendrán muestras de sangre de los participantes en muchos momentos a lo largo de un período de 2 años.
“Esperamos que las muestras y los datos recopilados ayuden a los investigadores a entender mejor muchos aspectos de la forma en que la COVID-19 afecta a los pacientes de cáncer”, subrayó la doctora Larissa Korde, del Programa de Evaluación de Tratamientos del Cáncer (CTEP) del NCI y una de las responsables del NCCAPS.
Los investigadores han inscrito a niños y adultos en alrededor de 700 centros de todo el país, incluso en centros que integran el Programa de Investigación Oncológica Comunitaria del NCI (NCORP). El NCORP presta servicios a pacientes en áreas desatendidas, muchas de las cuales fueron afectadas por la pandemia en desproporción.
Los resultados complementarán los hallazgos del estudio de investigación del Consorcio sobre la COVID-19 y el Cáncer, en el que participan 125 hospitales de todo el país que recopilan datos sobre las personas con cáncer que reciben un diagnóstico de COVID-19, explicó la doctora Korde.
Descubrir pistas sobre las infecciones por coronavirus y los posibles tratamientos
Algunos investigadores de cáncer, como la doctora Ludmila Prokunina-Olsson, de la DCEG, se concentran en las características biológicas básicas de las infecciones por coronavirus.
En el otoño pasado, su equipo logró descifrar una forma desconocida de la ACE2, la proteína del receptor que usa el coronavirus para unirse a las células e infectarlas. Esta molécula recién identificada, que ahora se llama δACE2 (deltaACE2) es una versión más corta de la ACE2 y al parecer no se une al SARS-CoV-2. Esto significa que es improbable que deje entrar los virus a las células humanas, dice la doctora Prokunina-Olsson.
Los investigadores del NCI identificaron la δACE2, una versión más corta de la ACE2, el receptor que usa el SARS-CoV-2 para entrar a las células. La δACE2 se expresa en las células expuestas al SARS-CoV-2 o al interferón, pero no es un receptor del virus. (Imagen creada con BioRender.com)
Los investigadores también encontraron que ciertas células, incluso algunas células tumorales, producen δACE2 cuando se exponen a los interferones. El cuerpo elabora interferones cuando responde a las infecciones por virus; los interferones también se producen en forma sintética como medicamentos para tratar el cáncer, infecciones y otras enfermedades. En los estudios clínicos, los investigadores prueban el uso de interferones como tratamiento de la COVID-19.
En el estudio, la doctora Prokunina-Olsson y sus colegas hallaron que las células no producían la secuencia completa de la proteína ACE2 cuando se las exponía a interferones o virus, como se indicó en estudios anteriores.
En conjunto, los nuevos resultados indican que la exposición a los virus o interferones que se usaron en los tratamientos tal vez lleven a la expresión de δACE2 en vez de la secuencia completa del receptor ACE2. Por lo tanto, no aumentaría el riesgo de que el SARS-CoV-2 infecte las células.
Hace poco, otros dos grupos de investigadores confirmaron la existencia de δACE2 en las células humanas. “Hacemos otros experimentos para entender por qué y cuándo las células normales y tumorales producen δACE2, y para saber si las diferencias en la expresión de ACE2 y δACE2 son importantes para que haya infección”, explicó la doctora Prokunina-Olsson.
Características de las respuestas de las células T ante el coronavirus
Durante todo este tiempo, los investigadores de cáncer también estudiaron la respuesta del cuerpo al SARS-CoV-2, incluso la función de las células T, que son células inmunitarias que combaten infecciones.
“Las células T identifican células infectadas por el virus y las destruyen”, señaló el doctor Gulley. “Pensamos que estudiar las células T será importante para entender la respuesta del sistema inmunitario al SARS-CoV-2 al igual que la respuesta inmunitaria a las vacunas contra el virus”.
En la investigación de la inmunoterapia oncológica, los científicos controlan de forma periódica cómo se activan las células T en respuesta a ciertas proteínas (antígenos) en las células tumorales. “Podemos traer esta experiencia y usarla en la lucha contra la COVID-19”, comentó el doctor Gulley.
Y eso es exactamente lo que han hecho algunos de los colegas del CCR del doctor Gulley. Un equipo a cargo del doctor Jeffrey Schlom y la doctora Renee Donahue adaptó pruebas que se usaban para determinar las características de las respuestas de las células T a los antígenos tumorales para estudiar el coronavirus.
“Cuando surgió la COVID-19, modificamos las pruebas para medir de forma específica las respuestas de las células T a ciertas partes del coronavirus, como la proteína de la espícula en la superficie del virus y la proteína dentro del núcleo”, explicó la doctora Donahue, del Laboratorio de Inmunología y Biología Tumoral.
Las nuevas técnicas “ofrecen una manera muy sofisticada de estudiar las células T para determinar el nivel de actividad frente a ciertas proteínas víricas”, detalló el doctor Gulley.
Con estas pruebas se podría examinar el uso de las vacunas contra la COVID-19 en los pacientes de cáncer que reciben inmunoterapia, añadió la doctora Donahue. “Necesitamos saber si las vacunas contra la COVID-19 son capaces de generar respuestas inmunitarias eficaces en los pacientes que reciben tratamiento de cáncer”, agregó.
Entender las "tormentas" inflamatorias
En algunos pacientes con COVID-19 grave, el sistema inmunitario reacciona en forma muy agresiva contra el virus. Cuando esto ocurre, el cuerpo a veces produce grandes cantidades de citoquinas. Al estimular el sistema inmunitario, es posible que estas proteínas dañen órganos vitales, como los pulmones y el corazón, y causen la muerte. Esta hiperinflamación se conoce también como tormenta de citocinas.
Las respuestas inmunitarias incontroladas de citoquinas también se presentan en pacientes de cáncer que reciben medicamentos de inmunoterapia llamadas terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR). En estos pacientes, el fenómeno (síndrome de liberación de citocinas) se produce cuando grandes cantidades de citoquinas se liberan en la sangre en el mismo momento.
Las respuestas inmunitarias incontroladas de citoquinas se presentan tanto en los pacientes de cáncer que reciben medicamentos de inmunoterapia como en las personas con COVID-19.
Estas respuestas inmunitarias son potencialmente mortales. Por este motivo, los pacientes que reciben inmunoterapia se controlan de forma periódica para identificar y tratar las respuestas inmunitarias intensas o hiperactivas.
Aunque algunas de las citoquinas de la terapia de células T con CAR y el coronavirus podrían ser las mismas, las características biológicas de las respuestas son diferentes, explicó la doctora Shah.
“En esencia, lo que ocurre con la COVID-19 es que una infección lleva a una respuesta inflamatoria”, aclaró.
“Quizás haya lesiones directas o indirectas en el tejido debido a la COVID-19, y esto produce respuestas inmunitarias muy distintas”, continuó. “Además, por muchos motivos, es posible que algunos pacientes tengan una respuesta inflamatoria más fuerte que otros”.
En los estudios de investigación en curso, se intenta entender por qué las personas tienen respuestas tan distintas a la infección por el coronavirus. Por ejemplo, en el estudio COVIDcode que dirige los NIH se examina la forma en que las variantes genéticas influyen en la gravedad de la COVID-19.
Evaluación de posibles tratamientos de la COVID-19
Los investigadores de cáncer también participaron en la identificación y evaluación de posibles tratamientos para las respuestas inmunitarias hiperactivas relacionadas con la COVID-19. Se evaluaron varios medicamentos de cáncer (o medicamentos que aún se estudian para tratar el cáncer) para este propósito.
“Los resultados de estos estudios son ambiguos, y se necesita más investigación para determinar cuáles tratamientos son eficaces”, comentó el doctor Bakouny, que indicó que en algunos estudios clínicos se demostró que ciertos corticoesteroides son eficaces para tratar las respuestas inmunitarias hiperactivas relacionadas con la COVID-19.
Uno de los primeros medicamentos de cáncer que se probaron para tratar la COVID-19 fue el acalabrutinib (Calquence). Este tratamiento inhibe la actividad de una proteína llamada tirosina cinasa de Bruton (BTK), que cumple una función importante en el sistema inmunitario normal.
En marzo de 2020, un equipo dirigido por el doctor Wyndham Wilson, y el doctor y licenciado en Medicina Louis Staudt, del CCR, inició un estudio pequeño para probar el acalabrutinib en 19 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave.
Los investigadores habían llevado a cabo estudios que fundamentaron la aprobación del acalabrutinib para ciertos tipos de linfoma y leucemia. En algunos de estos estudios se observó que los inhibidores de BTK podrían dañar la respuesta inmunitaria del cuerpo.
“Aplicamos el conocimiento que teníamos acerca del medicamento por los estudios de cáncer para tratar a los pacientes de COVID-19 que tuvieron las respuestas inmunitarias más fuertes”, mencionó el doctor Mark Roschewski, del NCI, que ayudó en este estudio.
En el estudio, al parecer algunos de los 19 pacientes se beneficiaron del uso del medicamento. Pero en un estudio clínico aleatorizado posterior, el medicamento no aumentó el número de pacientes que estaban vivos y sin insuficiencia respiratoria, según AstraZeneca, el fabricante del acalabrutinib.
Sin embargo, la investigación sobre los inhibidores de BTK que comenzó durante la pandemia continuará mediante un estudio llamado RESPOND, que dirige el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID).
“Lo que aprendamos nos ayudará a entender la forma en que estos inhibidores podrían servir para el tratamiento de otros problemas inflamatorios y autoinmunitarios comunes que afectan a la población general”, dijo el investigador principal del estudio, el licenciado en Medicina y doctor en Ciencias, Michail Lionakis, que también colaboró en la investigación del NCI sobre el acalabrutinib.
Un ritmo de descubrimiento científico sin precedentes
Los investigadores se han pasado décadas estudiando los coronavirus, subrayó el doctor Gulley, así que “ya llevan la delantera en la identificación de las preguntas importantes que debemos explorar”.
Añadió que “Mientras más recursos de investigación podamos reunir y más perspectivas tengamos para hacer frente al virus, mejores son nuestras probabilidades de aumentar la comprensión sobre la forma más eficaz de tratar la infección por este virus y limitar su diseminación”.
La doctora Prokunina-Olsson señaló que el ritmo de los descubrimientos científicos relacionados con la COVID-19 no tiene precedentes. Comenzó su estudio de la ACE2 a partir de información de investigación que se había publicado en línea para la comunidad científica al inicio de la pandemia.
La práctica de divulgar los resultados científicos de inmediato impulsa otros estudios nuevos y plantea preguntas de investigación adicionales, recalcó la doctora Prokunina-Olsson.
“Este proceso permite que la comunidad de investigadores lleve a cabo estudios de seguimiento para perfeccionar los mensajes de publicaciones anteriores”, comentó. “Lo que antes se tardaba años en lograr, se hizo en cuestión de meses”.