Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimenticios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Estudios in vitro

En un estudio de 2011 se trató a células cancerosas de próstata con leche de vaca, leche de almendra, leche de soja, caseína o lactosa. El tratamiento con leche de vaca estimuló la multiplicación de las células cancerosas de próstata tipo LNCaP. El tratamiento con leche de soja no afectó la multiplicación de las células cancerosas de próstata y el tratamiento con leche de almendras inhibió dicha multiplicación.[4]

Estudios in vivo

En un estudio se investigaron los efectos del calcio alimenticio sobre la progresión tumoral en la próstata de ratones transgénicos tipo LPB-Tag. Los animales recibieron alimentación baja (0,2 %) o alta (2,0 %) en calcio y fueron sacrificados a las 5, 7 o 9 semanas de vida. El peso y la progresión tumoral fueron semejantes en los ratones que recibieron alimentación con contenido bajo o alto en calcio.[5]

En un estudio de 2012 se investigó el efecto del calcio y la vitamina D en el régimen alimenticio en relación con la presentación de cáncer de próstata en ratones atímicos. Se inyectaron células cancerosas de próstata humana a ratones que, luego, se asignaron al azar para recibir una alimentación específica (por ejemplo, alta en calcio y vitamina D o normal en calcio y sin vitamina D). Los ratones que recibieron alimentación normal en calcio y deficiente en vitamina D presentaron dimensiones tumorales significativamente mayores (P < 0,05) que los ratones que recibieron otro tipo de alimentación.[6]

Estudios epidemiológicos

En varios estudios epidemiológicos se observó una relación entre el consumo elevado de calcio, productos lácteos, o ambos, y el riesgo alto de presentar cáncer de próstata.[7-9] No obstante, en otros estudios solo se observó una relación débil, ninguna relación o una relación inversa entre el consumo de calcio y el riesgo de cáncer de próstata.[10-14] En un estudio prospectivo de cohorte de 2022 se evaluaron 28 737 hombres de la Iglesia adventista del séptimo día. El consumo de productos lácteos y calcio en estos hombres variaba mucho. En el estudio se observó que un mayor consumo de productos lácteos u otros posibles factores causales relacionados con el consumo de lácteos se asociaban con un mayor riesgo de cáncer de próstata. Esto no ocurrió con las fuentes no lácteas de calcio. Según los resultados de estos estudios, la interpretación de la evidencia se complica por la dificultad de separar los efectos de los productos lácteos de los del calcio. Además, los estudios epidemiológicos iniciales tenían varias limitaciones. La relación entre los productos lácteos, el consumo de calcio y el cáncer de próstata se restringió a la evidencia obtenida de los cuestionarios autonotificados sobre la frecuencia del consumo de alimentos que son fuente nutricional de calcio, con énfasis en los productos lácteos.[14-16] No se tomaron en cuenta los factores de riesgo competidores, como otros nutrientes importantes de los lácteos (es decir, grasas totales, grasas saturadas, calorías) y los factores simultáneos y de confusión (es decir, edad, índice de masa corporal, hormonas esteroideas y otros sucesos metabólicos en la vía causal). Además, en estas cohortes no se obtuvieron marcadores objetivos del calcio, como el calcio sérico. Sin embargo, en los estudios de observación en conjunto se indica que el consumo total elevado de calcio se podría relacionar con el riesgo alto de cáncer de próstata en estadio avanzado y metastásico, en comparación con un consumo menor de calcio.[11,12,17-19] En otro análisis de 886 pacientes sometidos a prostatectomía, se observó en los hombres que consumían más calcio un aumento del riesgo de recibir un diagnóstico de enfermedad más agresiva.[20] El peligro de enfermedad recidivante después del tratamiento quirúrgico aumentó en los hombres con consumos de calcio muy bajos o muy altos. Son necesarias más investigaciones para aclarar los efectos del calcio o de los productos lácteos en el riesgo de cáncer de próstata y para esclarecer los mecanismos biológicos posibles.

Estudios de intervención

En un ensayo clínico aleatorizado, publicado en 2005, se le dio seguimiento por 12 años a 672 hombres que recibieron a diario 3 g de carbonato de calcio (1200 mg de calcio) o placebo durante 4 años. En el transcurso de los primeros 6 años del estudio, se presentó un número significativamente menor de casos de cáncer de próstata en el grupo de calcio, en comparación con el de placebo. Sin embargo, la diferencia dejó de ser estadísticamente significativa en la evaluación de 10 años.[21]

Metanálisis

En un metanálisis publicado en 2005, se informó que quizás existe una relación entre el aumento del riesgo de cáncer de próstata y un mayor consumo de calcio y productos lácteos.[22]

En un metanálisis de 2008, en el que se revisaron 45 estudios de observación, no se encontró ninguna evidencia de la relación entre los productos lácteos y el riesgo de cáncer de próstata.[23] En un metanálisis de estudios de cohorte, publicado entre 1996 y 2006, se observó una relación positiva entre el consumo de leche y productos lácteos y el riesgo de cáncer de próstata.[24]

En una revisión reciente, la U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses (antes denominadas Systematic Evidence Reviews) realizó un metanálisis con modelos de efectos fijos de Mantel-Haenszel sobre la incidencia general de cáncer, la incidencia de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas. No se observó ningún efecto general de la administración de suplementos de vitamina D o calcio en la mortalidad o incidencia de cánceres como el cáncer de próstata.[3] En otro metanálisis sobre la relación del calcio, sin administración simultánea de vitamina D, se observó una reducción del riesgo de cáncer de próstata, aunque se presentaron solo unos pocos casos.[25]

En 2007, el World Cancer Research Fund y el American Institute for Cancer Research informaron sobre la posible evidencia de que los regímenes alimenticios con alto contenido en calcio aumentan el riesgo de cáncer de próstata; también informaron sobre la evidencia limitada que indica que la leche y los productos lácteos también aumentan este riesgo.[26] Desde ese entonces, se han publicado otros 18 estudios en los que se evaluaron los productos lácteos o la ingesta de calcio, y el riesgo de cáncer de próstata. En un metanálisis de 2015 de estas publicaciones se concluyó que es posible que el consumo elevado de productos lácteos, leche, leche baja en grasa, queso, calcio alimenticio total y calcio lácteo aumente el riesgo de cáncer de próstata.[27] Los suplementos de calcio y el calcio no lácteo no se relacionaron con un aumento del riesgo, aunque el calcio suplementario sí se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer de próstata mortal. Los autores indicaron que se debe estudiar más esta relación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Estudios in vitro

Las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (concentraciones de 0–80 μM) presentaron inhibición de la proliferación celular y disminución de las concentraciones de la proteína y el mRNA del PSA, en presencia o ausencia de andrógenos.[8]

En un estudio de 2011 se trató a células cancerosas de próstata humana con GEGC (concentraciones de 1,5–7,5 μM) y, luego, con radiación. En los resultados se describió que la exposición celular al GEGC durante 30 minutos antes de la radiación logró reducir la apoptosis en forma significativa, en comparación con la radiación sola.[9]

En otro estudio, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (0–50 μM) presentaron disminución dependiente de la dosis en la proliferación celular y aumento en la actividad de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) ½. Para estudiar más el efecto de GEGC en la vía ERK ½, se trató a las células con GEGC (0–50 μM) y un inhibidor de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK) o un inhibidor de la fosfatidilinositol-3–cinasa (PI3K). La inhibición de MEK no evitó el aumento de la vía ERK ½; aunque el inhibidor de la PI3K logró un bloqueo parcial de este aumento tras el tratamiento con GEGC. En estos hallazgos se indica que GEGC tal vez evite la proliferación de células cancerosas de próstata al aumentar la actividad de ERK ½ por un mecanismo que depende de PI3K y que es independiente de MEK.[10]

Según un estudio de 2010, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (20–120 μM) presentaron cambios en el grado de expresión de 40 genes, entre estos, un descenso cuádruple en el inhibidor 2 de unión a ADN (ID2, una proteína que interviene en la supervivencia y proliferación celular). Además, la expresión forzada de ID2 en las células tratadas con 80 μM de GEGC produjo disminución de la apoptosis, lo que indica que GEGC podría causar destrucción celular por un mecanismo relacionado con ID2.[11]

Los adelantos en nanotecnología (nanoquimioprevención) podrían dar lugar a una administración más eficaz de GEGC a los hombres con riesgo de presentar cáncer de próstata. Se trató a células cancerosas de próstata con nanopartículas cargadas de GEGC (100 μM GEGC) o GEGC libre. Aunque ambos tratamientos disminuyeron la proliferación celular y provocaron apoptosis, el tratamiento con nanopartículas logró mayor efecto con concentraciones menores que el tratamiento con GEGC libre. En estos resultados se indica que utilizar un sistema de administración con nanopartículas de GEGC quizás aumente la biodisponibilidad y mejore los efectos quimiopreventivos del mismo.[12] En otro estudio se encapsuló GEGC (30 μM) en nanopartículas con polímeros dirigidos al antígeno prostático específico de membrana (APEM). Aunque disminuyó la proliferación de las células cancerosas de próstata tratadas con esta intervención, esta no afectó a las células benignas de control. En los resultados se indica que este sistema de administración tal vez sea eficaz para el tratamiento selectivo de células cancerosas de próstata.[13]

En la investigación también se indica la posibilidad de que la glutatión-S–transferasa p1 (GSTP1) actúe como supresor tumoral y que la hipermetilación de ciertas regiones de este gen (es decir, islas CpG) sea un marcador molecular del cáncer de próstata. El aumento de la metilación produce la inactivación del gen. En una serie de experimentos se investigaron los efectos de los polifenoles de té verde en la expresión de GSTP1. El tratamiento de tipos diferentes de células cancerosas de próstata con polifenoles de té verde (1–10 μg/ml de Polyphenon E) llevó a la reexpresión de GSTP1 dado que se revirtió la hipermetilación y se redujo la expresión de proteínas con dominio de unión a metil-CpG (MBD), que se fijan al ADN metilado. En estos resultados se indica que los polifenoles de té verde quizás produzcan efectos quimiopreventivos a través de procesos de inactivación de genes.[14]

En los resultados de un estudio de 2011 se indicó que los polifenoles de té verde quizás tengan efectos anticancerosos por inhibición de las histona–desacetilasas (HDAC). Es frecuente que se presente sobreexpresión de las HDAC de clase I en varios tipos de cáncer, como el cáncer de próstata. El tratamiento de células cancerosas de próstata humana con polifenoles de té verde (10–80 μg/ml de Polyphenon E) redujo la actividad de HDAC de clase I y elevó la expresión de Bax, una proteína proapoptótica.[15]

Los resultados se deben interpretar con cautela debido al empleo de concentraciones altas de polifenoles de té en algunos de los experimentos in vitro. En estudios en seres humanos se indicó que, después de tomar 2 o 3 tazas de té verde, las concentraciones sanguíneas de GEGC oscilan de 0,1 a 0,6 µM y no superan 1 μM; también se observó que tomar de 7 a 9 tazas de té verde hace que las concentraciones sanguíneas de GEGC sigan siendo inferiores a 1 μM.[16,17]

Estudios con animales

Se han usado modelos animales en varios estudios de investigación sobre los efectos del té verde en el cáncer de próstata. En un estudio se administró agua sola o tratada con CTV (solución al 0,3 % de CTV; exposición equivalente al consumo de 6 tazas diarias de té verde por un ser humano) a ratones TRAMP. Después de 24 semanas, los ratones TRAMP que bebieron agua sola presentaron cáncer de próstata mientras que los tratados con CTV solo tenían lesiones tipo neoplasia prostática intraepitelial, lo que indica que las CTV quizás retrasen la formación de los tumores de la próstata.[18] En otro estudio, se inyectaron células cancerosas de próstata a ratones castrados que, luego, recibieron tratamiento diario con inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC o un vehículo. El tratamiento con GEGC produjo disminución del volumen tumoral y de las concentraciones séricas del PSA, en comparación con el tratamiento con vehículo.

En un estudio de 2011 se observó que GEGC es un antagonista androgénico. Cuando se agregó GEGC a células cancerosas de próstata, se presentó una interacción física de GEGC con el dominio de unión del ligando del receptor androgénico. También se observó una menor expresión de la proteína del receptor androgénico en los ratones que recibieron implantes de células tumorales y tratamiento con GEGC (inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC 3 veces por semana) que en los que recibieron el vehículo.[19]

En un estudio de 2009 con ratones TRAMP se inició una intervención en edades distintas (a fin de representar diferentes estadios de la formación del cáncer de próstata) que consistió en administración de polifenoles de té verde (0,1 % de polifenoles de té verde en agua potable).[20] Se observó en los resultados que, aunque todos los ratones que recibieron té verde gozaron de una supervivencia libre de tumor más larga que los de control que recibieron agua sola, existía una ventaja para los ratones que recibieron té verde durante más tiempo.[20] En otro estudio se inició el tratamiento con GEGC (0,06 % de GEGC en agua potable, equivalente al consumo de 6 tazas diarias de té verde por un ser humano) a las 12 o 28 semanas de vida de ratones TRAMP. El tratamiento con GEGC eliminó la NIPGA en los ratones tratados a las 12 semanas de vida; sin embargo, GEGC no evitó la formación del cáncer de próstata en los ratones que iniciaron el tratamiento a las 28 semanas.[21]

En un estudio de un modelo con ratones TRAMP[22] se observó que la infusión oral de un extracto de PTV, a una dosis factible para seres humanos (equivalente a 6 tazas diarias de té verde), produjo un retraso significativo en la incidencia del tumor primario y en la carga tumoral, según se evaluó en imágenes de resonancia magnética consecutivas. También se observó disminución del peso prostático (64 % inicial) y urogenital (72 %); inhibición del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1); recuperación de las concentraciones de la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) y disminución marcada en la expresión proteica del antígeno nuclear de proliferación celular en los ratones TRAMP que consumieron PTV, en comparación con los que consumieron agua sola. Además, el consumo de PTV causó apoptosis significativa, lo que quizás produjo una disminución de la diseminación de células cancerosas y, de ese modo, inhibición de la formación, la progresión y la metástasis a órganos distantes. En otro estudio, 119 ratones TRAMP y 119 ratones C57BL/6J recibieron tratamiento oral a voluntad con 1 de 3 dosis de Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg/día) en agua potable, lo que reproduce las dosis factibles en seres humanos. Las evaluaciones de inocuidad y eficacia se realizaron al inicio y a las 12, 22 y 32 semanas de vida de los ratones. En los resultados se observó una disminución significativa del número y el tamaño de los tumores en los ratones TRAMP tratados, en comparación con los animales que no recibieron tratamiento. A las 32 semanas de vida, se observaron metástasis en el 100 % (8/8) de los ratones TRAMP sin tratamiento, en comparación con el 13 % (2/16) de los ratones tratados con dosis altas de Polyphenon E durante el mismo período.[23]

Estudios de inocuidad en animales

En un estudio sobre toxicidad oral de 9 meses de duración de la División de Prevención del Cáncer (DCP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se administró Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg/día) a perros beagle de ambos sexos en ayunas. El estudio se suspendió antes de tiempo debido a la pérdida excesiva de animales por morbilidad y mortalidad en todos los grupos de tratamiento. Estos estudios revelaron algunos efectos tóxicos poco comunes de tipo hepático, gastrointestinal y renal que son mortales y limitantes de dosis. En las necropsias macroscópicas se encontraron lesiones inducidas por el tratamiento en el tubo gastrointestinal, el hígado, los órganos genitales y el tejido hematopoyético de los perros de ambos sexos tratados. En el estudio de seguimiento de 13 semanas, la concentración sin efecto adverso observado fue mayor de 600 mg/kg/día de Polyphenon E.[24] Los resultados fueron normales cuando el estudio se llevó a cabo con los mismos requisitos de las pruebas e intensidad de dosis en perros que no estaban en ayunas. Se observó una toxicidad inespecífica y una disminución de 10 veces en la dosis máxima tolerada en perros beagle en ayunas, en comparación con perros beagle que habían comido, cuando se usaron PTV purificados con una concentración de menos del 77 % de GEGC.[25] Sin embargo, en el estudio de seguimiento DCP, patrocinado por el NCI, que comparó perros que habían comido con perros en ayunas y varias formulaciones de Polyphenon E, no se produjeron muertes, lo que indica que el ayuno quizás hace que los sistemas de los órganos diana sean más vulnerables a los efectos del extracto de té verde.

En un estudio [23] no se observaron efectos hepatotóxicos o de otro tipo tras la administración de varias dosis de Polyphenon E estandarizado a ratones TRAMP. En los ratones C57BL/6J, el tratamiento prolongado (32 semanas) con Polyphenon E (200, 500 y 1000 mg/kg/día) se consideró inocuo y bien tolerado, sin indicios de toxicidad. No se observaron diferencias en la apariencia ni el comportamiento de esos ratones, ni cambios en el peso de la próstata o del cuerpo después de 32 semanas de tratamiento con 3 dosis de Polyphenon E. Tampoco se observaron cambios histopatológicos discernibles en el hígado, pulmones ni los lóbulos prostáticos de los ratones C57BL/6J que recibieron tratamiento con 3 dosis de Polyphenon E.[23] De modo similar, en otro estudio preclínico [26] no se observaron efectos tóxicos ni de otro tipo con GEGC estandarizado en dosis de hasta 500 mg de la preparación de GEGC/kg por día.

Estudios epidemiológicos

La relación entre el consumo de té verde y el cáncer de próstata se ha evaluado en numerosos estudios epidemiológicos.

En 2 metanálisis se evaluó el consumo de té verde y el riesgo de cáncer de próstata, y un metanálisis incluyó el té negro.[27,28] En cuanto al té verde, se identificaron 7 estudios de observación, la mayoría en Asia. En los resultados se describió que en 3 estudios de casos y controles se observó una relación inversa estadísticamente significativa entre el consumo de té verde y el riesgo de cáncer de próstata, pero no se observó ninguna relación en los 4 estudios de cohorte. En cuanto al té negro, no se observó ninguna relación entre su consumo y el riesgo de cáncer de próstata.[27] Es posible explicar los resultados incongruentes descritos en esos estudios de población a los factores de confusión siguientes:[29-33]

En los países asiáticos con un elevado consumo per cápita de té verde, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se encuentran entre las más bajas del mundo,[34] y el riesgo de cáncer de próstata parece haber aumentado entre los hombres asiáticos que abandonan sus hábitos alimenticios originales cuando emigran a los Estados Unidos.[34] En términos generales, los hallazgos de estos estudios de población indican que el té verde tal vez sirva para proteger a las poblaciones asiáticas del cáncer de próstata.[27,35] En la actualidad, no hay ningún estudio epidemiológico en otras poblaciones que permita evaluar la relación entre consumo de té verde y riesgo o protección frente al cáncer de próstata. Dado el aumento del consumo de té verde en el mundo, incluso entre la población de los Estados Unidos, los datos que se obtengan de los estudios en curso contribuirán a delimitar los efectos preventivos anticancerosos del té verde o las CTV.

Estudios de intervención

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Estudios in vitro

En los estudios in vitro en los que se examinó la relación entre el licopeno y la carcinogénesis de la próstata se indica que hay varios mecanismos por los que el licopeno podría reducir el riesgo del cáncer de próstata. Tras la ingesta, el licopeno se descompone en varios metabolitos y se piensa que tiene diferentes efectos biológicos, entre otros, capacidad antioxidante y una función en la transmisión de las uniones comunicantes.[8]

El tratamiento con licopeno en células epiteliales sanas de próstata humana produjo inhibición dependiente de la dosis en la proliferación celular, lo que indica que esta inhibición tal vez sea uno de los mecanismo del licopeno para disminuir el riesgo de cáncer de próstata.[9]

Además, el tratamiento de células de cáncer de próstata con licopeno produjo una disminución significativa en el número de células tratadas que se encontraban en fase S del ciclo celular, lo que indica que es posible que el licopeno disminuya la proliferación celular al alterar el avance de dicho ciclo. Por otra parte, apo-12’-licopenal, un metabolito de licopeno, también disminuyó la proliferación de células cancerosas de próstata y tal vez module el avance del ciclo celular.[10]

En algunos estudios se ha indicado que las células cancerosas presentan vías modificadas para la biosíntesis del colesterol. El tratamiento con licopeno en células cancerosas de próstata provoca el aumento de la apoptosis y disminuciones dependientes de la dosis en la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)–reductasa (enzima reguladora de la síntesis del colesterol), el colesterol total y la multiplicación celular. Sin embargo, al añadir mevalonato se bloqueó el efecto inhibitorio del licopeno sobre la proliferación, lo que indica que quizás la vía del mevalonato sea importante para la actividad anticancerosa del licopeno.[11]

Es posible que el licopeno afecte las concentraciones de colesterol en células cancerosas de próstata debido a la activación de la vía γ del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (RAPPγ), la vía α del receptor X del hígado (LXRα) y la vía del transportador de casete de unión al ATP, subfamilia 1 (ABCA1), lo que induce la disminución de las concentraciones de colesterol y, a la larga, podría disminuir la proliferación celular. La vía ABCA1 media la salida de colesterol y se observó que la vía RAPPγ inhibe la multiplicación y diferenciación de células cancerosas de próstata. En un estudio, el tratamiento con licopeno en células de cáncer de próstata aumentó la expresión de RAPPγ, LXRα y ABCA1, y también disminuyó el colesterol total. Además, aumentó la proliferación celular cuando se trató a las células con antagonistas de RAPPγ, mientras que se redujo la proliferación cuando el tratamiento consistió en una combinación de antagonistas de RAPPγ y licopeno.[12]

Tras añadir licopeno a un medio con la línea celular de adenocarcinoma prostático humano LNCaP, se redujo la síntesis de ADN y se inhibió la actividad y la expresión del elemento génico del receptor androgénico.[13] En un estudio para evaluar la expresión proteica de células epiteliales primarias de próstata humana expuestas durante 48 horas a una concentración fisiológica relevante de licopeno (2 mmol/l) o un placebo, se observó que las proteínas que presentaron aumento o disminución significativa tras la exposición al licopeno participaban en respuestas antioxidantes, así como en la citoprotección, apoptosis, inhibición de proliferación, señalización del receptor androgénico y secuencia AKT/mTOR. Estos datos son congruentes con los de estudios previos, lo que indica que el licopeno evita la transformación maligna en las células epiteliales de próstata humana durante las etapas de iniciación, promoción o progresión del cáncer.[14]

En un estudio en el que se examinó el efecto del licopeno en varios puntos de las vías de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB) en líneas celulares prostáticas, se observó disminución del 30 % al 40 % en la fosforilación del inhibidor de kappa B (I-κB), la actividad transcripcional del NF-κB y disminución significativa en la multiplicación celular a la importante concentración fisiológica de 1,25 μM o superior.[15] Estos resultados proporcionaron evidencia de que los efectos anticancerosos del licopeno tal vez ocurran por inhibición de la vía de señalización del NF-κB, al inicio de la etapa temprana de la actividad citoplasmática de la cinasa IKK, que produce luego una disminución de la regulación génica en respuesta al NF-κB. Además, estos efectos en las células cancerosas se observaron en concentraciones de licopeno relevantes que es posible lograr in vivo.

En algunos estudios se investigaron las posibles interacciones benéficas entre el licopeno y los tratamientos convencionales para el cáncer. En uno de dichos estudios se administró tratamiento a varios tipos de células de cáncer de próstata con una combinación de licopeno y docetaxel, un fármaco que se utiliza para tratar a pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, o cada fármaco por sí solo. El tratamiento combinado inhibió la proliferación en 4 de 5 tipos de líneas celulares en un grado superior al del docetaxel solo. En estos resultados se indica que la vía del receptor IGF-1 (IGF-1R) parece estar implicada en los mecanismos de estos efectos.[16]

Estudios con animales

En un estudio de quimioprevención se administró a 59 ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) alimentos con suplementos de pasta de tomate o gránulos de licopeno (ambas preparaciones con 28 mg licopeno/kg de comida). Los ratones que recibieron gránulos de licopeno presentaron una disminución más pronunciada en la incidencia de cáncer de próstata, en comparación con los de control que recibieron pasta de tomate, lo que indica que los gránulos de licopeno pueden tener un efecto de quimioprevención mayor que la pasta de tomate.[17]

Las cetosaminas son derivados de los carbohidratos que se forman mediante la deshidratación de los alimentos. En un estudio se observó que FruHis (una cetosamina de los tomates deshidratados) en combinación con licopeno logra una inhibición más pronunciada de la proliferación de células cancerosas de próstata implantadas en ratas que el licopeno o FruHis solos. Además, en un modelo de carcinogénesis de la próstata inducido por N-metil-N-nitrosourea y testosterona, se observó que las ratas alimentadas con pasta de tomate y FruHis sobrevivieron durante más tiempo que las ratas que solo recibieron pasta o tomate en polvo.[18]

También se evaluaron los efectos terapéuticos posibles del licopeno en estudios con xenoinjertos. En un estudio se inyectaron células humanas de cáncer de próstata independiente de los andrógenos a ratones lampiños atímicos que luego recibieron tratamiento con licopeno (4 o 16 mg/kg de peso corporal) o betacaroteno (16 mg/kg de peso corporal). La administración de suplementos de licopeno o betacaroteno redujo el crecimiento tumoral en los ratones.[19] En un estudio in vitro los investigadores comprobaron los efectos del licopeno en las líneas celulares de cáncer de próstata independiente de los andrógenos.[20] En otro estudio se inyectaron células cancerosas de próstata humana a ratones lampiños que después recibieron tratamiento con inyecciones intraperitoneales de docetaxel o licopeno (15 mg/kg/día) administradas mediante sonda o una combinación de ambos. Los ratones tratados con la combinación de docetaxel y licopeno presentaron tiempos de supervivencia más largos y tumores de menor tamaño que los tratados con docetaxel solo.[16]

Estudios epidemiológicos

En varios estudios epidemiológicos se ha investigado la posible relación entre el consumo de licopeno y la incidencia de cáncer de próstata.

Los estudios epidemiológicos han permitido demostrar que las poblaciones con consumo elevado de licopeno en la alimentación presentan menor riesgo de cáncer de próstata.[7,9-13] En estudios prospectivos y de casos y controles se observó que los pacientes con cáncer tienen concentraciones séricas y tisulares de licopeno significativamente más bajas que los controles,[7,16-19,21] mientras que en otros estudios no se ha logrado confirmar dicha relación.[22]

La relación entre la concentración sérica de licopeno y el riesgo de cáncer también se estudió en los hombres participantes del estudio Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor en Finlandia. En este estudio prospectivo de cohorte se observó una relación inversa entre las concentraciones de licopeno y el riesgo general de cáncer, lo que indica que las concentraciones más altas de licopeno quizás ayuden a disminuir el riesgo de cáncer en general. Los hombres con las concentraciones séricas más altas de licopeno presentaron un riesgo de cáncer un 45 % menor que aquellos con las concentraciones más bajas (riesgo relativo [RR], 0,55; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,34–0,89; P = 0,015). Sin embargo, cuando el análisis se restringió a los tipos específicos de cáncer, se observó una relación con otros tipos de cáncer (RR, 0,43; IC 95 %, 0,23–0,79; P = 0,007), pero no con el cáncer de próstata.[23]

En una revisión sistemática y un metanálisis de estudios realizados en 2015, en los que se investigó el consumo de licopeno alimenticio o las concentraciones circulantes de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata, se observó que cuando el consumo de licopeno fue más alto se redujo la incidencia de cáncer de próstata (P = 0,078).[24] De modo similar, una concentración más alta de licopeno circulante se relacionó con un riesgo más bajo de cáncer de próstata. También en una revisión sistemática y un metanálisis de 2017 se evaluaron la ingesta alimentaria de licopeno y el licopeno circulante con el riesgo de cáncer de próstata. Se observó una relación inversa entre las concentraciones elevadas de licopeno circulante (RR, 0,88; IC 95 %, 0,79–0,98; P = 0,019) y licopeno alimenticio (RR, 0,88; IC 95 %, 0,78–0,98; P = 0,017) con el riesgo de cáncer de próstata.[25]

El estudio del Instituto Nacional del Cáncer denominado Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial es un ensayo prospectivo en curso que ha sido fuente de participantes para investigaciones sobre la relación entre el consumo de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata. En un estudio de 2006 se investigó el consumo de licopeno y productos de tomate en relación con el riesgo de cáncer de próstata en participantes del PLCO a los que se les hizo un seguimiento durante un promedio de 4,2 años. Se evaluó el consumo de licopeno y de productos del tomate mediante cuestionarios de frecuencia de los alimentos. En general, no se observó ninguna relación entre el consumo de licopeno o de productos de tomate y el riesgo de cáncer de próstata. No obstante, el aumento del consumo de licopeno se relacionó con disminución del riesgo de cáncer de próstata en los hombres con antecedentes familiares de este cáncer.[26] Se llevó a cabo un estudio de seguimiento para evaluar el licopeno sérico y el riesgo de cáncer de próstata en el mismo grupo de participantes del PLCO. En los resultados se observó que no se presentaron diferencias significativas en las concentraciones séricas de licopeno de los participantes sanos y los que presentaron cáncer de próstata.[27]

En el Health Professionals Follow-up Study se recopiló información sobre alimentación y casos constatados totales y mortales de cáncer de próstata, desde 1986 hasta el 31 de enero de 2010. Se presentó una relación inversa entre el consumo más alto de licopeno y el riesgo total de cáncer de próstata (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,91; IC 95 %, 0,84–1,00) así como el riesgo de cáncer mortal de próstata (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,56–0,94). Uno de los análisis por subgrupos se limitó a los hombres que presentaban al inicio al menos una prueba negativa del PSA, con el fin de reducir la influencia del examen de detección con PSA en la relación en estudio. La relación inversa se tornó mucho más sólida (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,29–0,75 para el cáncer mortal de próstata). Se controlaron las concentraciones de los marcadores tumorales de angiogénesis, apoptosis y proliferación y diferenciación celular. Se observó que 3 de los marcadores tumorales de angiogénesis presentaron una relación sólida con el consumo de licopeno. Por lo tanto, los hombres con el consumo más alto presentaron tumores con menor potencial angiogénico.[28]

En al menos 2 estudios se examinó el efecto de las concentraciones sanguíneas de licopeno en el riesgo de cáncer de próstata de grado alto. En el primer estudio se examinó la relación entre las concentraciones de carotenoides y el riesgo de cáncer de próstata de grado alto, y también se tuvieron en cuenta los genes relacionados con antioxidantes y la inestabilidad tumoral. En este estudio se indicó que los carotenoides en el plasma en el momento del diagnóstico, en especial en los hombres portadores de ciertas variantes somáticas, presentaban una relación inversa con el riesgo de cáncer de próstata de grado alto. Las concentraciones altas de licopeno se relacionaron con una menor inestabilidad genómica en los hombres con enfermedad de grado bajo, lo que indica que el licopeno tal vez inhiba la progresión del cáncer de próstata al comienzo de la evolución natural de la enfermedad.[29]

En otro estudio, en el que se evaluó si la ingestión de carotenoides y las concentraciones de carotenoides en el tejido adiposo tenían una relación inversa con la malignidad del cáncer de próstata, los resultados indicaron que la alimentación con alto contenido en licopeno tal vez proteja contra el cáncer de próstata agresivo a los hombres blancos en los Estados Unidos, y que la alimentación con alto contenido en β-criptoxantina tal vez proteja contra el cáncer de próstata agresivo a los afroamericanos.[30]

En uno de los estudios se investigó la correlación entre las concentraciones sanguíneas de licopeno y la tasa de progresión del cáncer de próstata. Se examinó la relación entre las concentraciones plasmáticas de carotenoides y tocoferoles y las concentraciones del PSA en hombres que presentaban recurrencia bioquímica del cáncer de próstata. En este estudio se observó que las concentraciones plasmáticas de cis-luteína/zeaxantina a los 3 meses tuvieron una relación inversa con las concentraciones del PSA a los 3 meses (P = 0,0008), mientras que las concentraciones de tocoferol α (P = 0,01), β-criptoxantina (P = 0,01) y all-trans-licopeno (P = 0,004) a los 3 meses tuvieron una relación inversa con las concentraciones del PSA a los 6 meses. El aumento porcentual en las concentraciones de tocoferol α y trans-β-caroteno con respecto a los valores de referencia hasta el mes 3 se relacionó con concentraciones del PSA más bajas a los 3 y 6 meses. El aumento porcentual en β-criptoxantina, cis-luteína/zeaxantina y all-trans-licopeno se relacionó con concentraciones del PSA más bajas, pero solo a los 6 meses.[31]

En un estudio se examinó el vínculo entre la ingestión alimentaria de licopeno y productos de tomate antes y después del diagnóstico, así como la mortalidad específica por cáncer de próstata, en una cohorte prospectiva de hombres con diagnóstico de cáncer de próstata no metastásico. No se observó ninguna relación entre el licopeno sérico, los productos derivados del tomate y la mortalidad específica por cáncer de próstata. Los hombres con cánceres de riesgo alto (T3–T4, puntaje de Gleason 8–10 o compromiso ganglionar) que notificaron un consumo constante de licopeno equivalente a la mediana, o superior a esta, se vincularon con una mortalidad específica por cáncer de próstata menor.[32]

En un estudio prospectivo recién notificado de 27 934 hombres de credo adventista en los Estados Unidos a quienes se les dio seguimiento durante 7,9 años, el consumo de productos de tomate enlatados y cocidos (medido en gramos tanto para los productos de tomate como para el licopeno), se observó una relación inversa con el riesgo de cáncer de próstata, en comparación con aquellos con ingesta cero de estos alimentos. La relación del riesgo de cáncer de próstata y los tomates crudos no fue estadísticamente significativas. No se observaron diferencias en los análisis de riesgo competitivos y ajustados entre los cánceres de próstata agresivos y no agresivos. Para la recopilación de datos, el estudio se limitó a cuestionarios de frecuencia alimentaria autoinformados; sin embargo, no se cuantificaron las concentraciones de licopeno en esta población.[33]

Es posible que la variabilidad de los resultados de ese estudio epidemiológico se relacione con la fuente del licopeno, la clasificación errónea de la exposición, las medidas incongruentes de la ingesta, las diferencias en la absorción, las diferencias en el metabolismo individual del licopeno, la falta de respuesta a la dosis y los factores de confusión de estilo de vida, como la obesidad, el consumo de tabaco y de bebidas alcohólicas u otras diferencias en la alimentación. También se podría deber a los diferentes métodos de normalización de las cantidades y composiciones de licopeno, la localización geográfica y los factores de riesgo genético. En la mayoría de los estudios se examina la relación de la ingesta del licopeno con el riesgo de los cánceres de próstata en conjunto; no hay estudios que examinen de forma separada la enfermedad de crecimiento lento de la enfermedad agresiva. Dadas estas salvedades, los resultados de los estudios epidemiológicos deben interpretarse con prudencia.

Estudios de intervención

Se llevaron a cabo varios estudios clínicos para investigar el licopeno como sustancia de quimioprevención y posible tratamiento del cáncer de próstata.

En un ensayo clínico aleatorizado de fase II controlado con placebo,[46] se administró tratamiento a 45 hombres con cáncer de próstata localizado según la evaluación clínica que recibieron 15, 30 o 45 mg de licopeno, o bien, ningún suplemento desde el momento de la biopsia hasta la prostatectomía (30 días). En todos los grupos, el licopeno plasmático aumentó desde el inicio hasta el final del tratamiento. El aumento más pronunciado se observó en el grupo que recibió suplementos con 45 mg de licopeno. No se notificó toxicidad. En general, los hombres con cáncer de próstata presentaron concentraciones plasmáticas iniciales de licopeno más bajas, en comparación con los controles sin enfermedad y semejantes a las observadas en estudios anteriores en hombres con cáncer de próstata.[52,53] Con la dosificación de 30 mg de licopeno, se observó una reducción moderada en la media de la testosterona libre y aumentos significativos en la media del estradiol plasmático y en la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) (P = 0,022). Con la dosificación de 45 mg/día, se observó un aumento del estradiol total (P = 0,006), sin cambios significativos en la testosterona sérica. No obstante, en el grupo de control no cambiaron las concentraciones de SHBG y testosterona sérica. La diferencia entre las medias de los grupos que recibieron los suplementos de licopeno permitió demostrar una proporción menor de células con expresión de Ki-67 en comparación con el grupo de control. Se destaca que el 75 % de los participantes del grupo de suplementos con 30 mg de licopeno presentó una disminución del porcentaje de células con expresión de Ki-67, en comparación con los participantes del grupo de control, en quienes se observó aumento del 100 %. Estos cambios no fueron estadísticamente significativos cuando se compararon con los cambios del grupo control para este tamaño muestral y este lapso de intervención. Aunque se planteó la hipótesis de que son las propiedades antioxidantes del licopeno las que en esencia explican sus efectos benéficos, en este estudio se indica que también es probable que estén implicados otros mecanismos mediados por hormonas esteroideas.[46]

En un estudio con 1 solo grupo de hombres con diagnóstico previo de cáncer de próstata localizado que no recibieron tratamiento, los investigadores quisieron determinar si la administración de suplementos de licopeno (10 mg/día) durante 1 año alteraba la velocidad de cambio del PSA. Se observó una disminución con significación estadística (P = 0,0007) en la velocidad de cambio del PSA después del tratamiento con licopeno. En el análisis se observó un aumento de la mediana del tiempo de duplicación del PSA (antes y después del tratamiento) a los 174 días de la administración del suplemento; no obstante, el aumento no tuvo significación estadística.[47]

En un estudio, pacientes con cáncer de próstata (N = 36) que padecían de recidiva bioquímica tras la radioterapia o la operación recibieron suplementos de licopeno 2 veces al día durante 1 año. En el estudio participaron 6 cohortes y cada una recibió una dosis diferente de licopeno (15, 30, 45, 60, 90 o 120 mg/día). Las concentraciones séricas del PSA no cambiaron con el tratamiento de licopeno. Las concentraciones plasmáticas de licopeno aumentaron y, a los 3 meses, alcanzaron una fase de meseta en todas las dosis. En estos resultados se indica que, pese a la inocuidad y tolerabilidad del licopeno, este no cambia las concentraciones séricas del PSA en los pacientes con recidiva bioquímica de cáncer de próstata.[48]

En un estudio sin anonimato de 2004, los pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas (CPRH) (N = 20) recibieron a diario suplementos de licopeno (10 mg/día de licopeno) por 3 meses. Entre los participantes del estudio, el 50 % presentó concentraciones del PSA que permanecieron estables, el 15 % presentó progresión bioquímica, el 30 % presentó respuesta parcial y 1 paciente (5 % de la muestra total) presentó respuesta completa tras el tratamiento.[50] En un estudio de fase II, pacientes con CPRH consumieron a diario suplementos de licopeno (15 mg de licopeno/día) durante 6 meses. Al final del estudio, las concentraciones séricas del PSA casi se duplican en 12 de 17 pacientes y se estabilizaron en 5 de 17 pacientes. Aunque fue un estudio pequeño y sin grupo de control, en los resultados se indica que el licopeno tal vez no sea benéfico para pacientes con cáncer de próstata en estadio avanzado.[51]

En otro estudio, 46 pacientes con cáncer de próstata independiente de los andrógenos consumieron a diario pasta o jugo de tomate (ambas preparaciones con 30 mg de licopeno/día) durante 4 meses. En ese estudio, solo 1 paciente presentó disminución en la concentración del PSA. Se presentaron varios eventos de efectos secundarios de tipo gastrointestinal tras ingerir pasta o jugo de tomate.[49]

A partir de la evidencia disponible, en los ensayos clínicos aleatorizados iniciales con monoterapia de licopeno, en productos de tomate y en combinación con otros productos (suplementos de aceite de pescado, productos de tomate con selenio, ácidos grasos omega-3, isoflavonas de soja, jugo de uva o granada y té verde o negro) se demuestra la biodisponibilidad sérica y la modulación de los biomarcadores intermedios que participan en la carcinogénesis y la progresión del cáncer de próstata en la mayoría de los estudios. En futuros ensayos clínicos, quizás se debería incluir una exposición uniforme al licopeno de mayor duración, e informar sobre variaciones en la absorción de cada carotenoide y la heterogeneidad en poblaciones de riesgo alto (NPIGA, proliferación microacinar atípica) y de pacientes de cáncer de próstata (de escasa malignidad vs. gran malignidad, o dependiente de los andrógenos vs. independiente de los andrógenos).

Ensayos clínicos en curso

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Estudios in vitro

En un estudio de 2007 se investigaron las propiedades anticancerosas de las pectinas. Se trató a células cancerosas de próstata con 3 pectinas diferentes: pectina cítrica (PC), Pectasol (PeS, un suplemento alimenticio con pectina cítrica modificada) y polvo de pectina fraccionado (PPF). El PPF indujo un grado mucho mayor de apoptosis que la PC y el PeS. En análisis posteriores se observó que el tratamiento con PC caliente en las células cancerosas de próstata produjo grados de apoptosis semejantes a los que se presentan tras el tratamiento con PPF. Esto indica que las características estructurales específicas de la pectina tal vez expliquen su capacidad para inducir apoptosis en células cancerosas de próstata.[4]

En un estudio de 2010 se trató a células cancerosas de próstata con PeS o PectaSol-C, los 2 únicos tipos de PCM utilizados en los estudios anteriores en seres humanos. Los investigadores postularon que, debido al peso molecular bajo de PectaSol-C, la biodisponibilidad de este podría ser mejor que la de PeS. Se evaluaron ambos tipos de PCM en concentraciones de 1 mg/ml y ambos fueron eficaces para inhibir la multiplicación celular e inducir la apoptosis por bloqueo de la vía de señalización MAPK/ERK y por activación de la enzima caspasa-3.[6]

En otro estudio se investigó la función de la galectina-3, una lectina multifuncional endógena, en células cancerosas de próstata tratadas con cisplatino. Las células cancerosas de próstata que expresaron galectina-3 fueron resistentes a los efectos apoptóticos de cisplatino. Sin embargo, las células que no expresaron galectina-3 (dada la atenuación de la expresión de galectina-3 por interferencia del ARN o tratamiento con PCM) fueron susceptibles a la apoptosis inducida por cisplatino. En estos resultados se indica que la expresión de galectina-3 puede tener una función en la quimiorresistencia de las células cancerosas de próstata y que la eficacia del tratamiento con cisplatino en el cáncer de próstata quizás mejore mediante la inhibición de la galectina-3.[7]

Estudios con animales

Se han publicado pocos estudios sobre los efectos de la PCM en animales con implantes de cáncer y solo uno incluyó cáncer de próstata.[8,9] En el estudio de cáncer de próstata se investigó el efecto de la PCM sobre las metástasis de células cancerosas de próstata inyectadas en ratas. En el estudio, las ratas recibieron 0,0, 0,01, 0,1 o 1,0 % (m/v) de PCM en agua potable, que se inició 4 días después de la inyección de células cancerosas. En el análisis se observó que el tratamiento con 0,1 % y 1,0 % de PCM produjo disminución estadísticamente significativa de las metástasis pulmonares, pero no afectó el crecimiento del tumor primario.[9]

Estudios de intervención

En un estudio piloto de 2007, pacientes con tumores sólidos avanzados (representación de varios tipos de cáncer, como cáncer de próstata) recibieron PCM (5 g de polvo de PCM disuelto en agua) 3 veces al día durante al menos 8 semanas. Después del tratamiento, se informó sobre la mejoría de algunas medidas de la calidad de vida, como el funcionamiento físico, la salud en general, la fatiga, el dolor y el insomnio. Además, después de 8 semanas de tratamiento con PCM, el 22,5 % de los participantes presentó enfermedad estable y un 12,3 % presentó estabilización de la enfermedad que duró más de 24 semanas.[3]

En un estudio de 2003 se investigaron los efectos de PCM sobre el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) (PSADT). Los pacientes con cáncer de próstata con concentraciones del PSA en aumento recibieron 6 cápsulas de PeS 3 veces al día (14,4 g de polvo de PCM en total por día) durante 12 meses. Después del tratamiento, 7 de 10 pacientes presentaron un aumento estadísticamente significativo (P ≤ 0,05) en el PSADT.[10]

Ensayos clínicos en curso

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Estudios in vitro

En estudios de investigación en laboratorio se examinaron los efectos de la granada sobre diversas líneas de células cancerosas de próstata y en modelos de la enfermedad en roedores.

Los elagitaninos (los principales polifenoles del jugo de granada) se hidrolizan en ácido elágico y, luego, producen derivados de la urolitina A (UA). Según la distribución tisular que se observa en ratones comunes, rápidamente se logran concentraciones altas de UA en la glándula prostática tras la administración oral o intraperitoneal (0,3 mg/ratón/dosis). En la próstata de ratones se detectó ácido elágico (AE) después de la administración intraperitoneal, pero no oral, de un extracto de granada (0,8 mg/dosis/ratón).[8]

Se observó que el tratamiento de células cancerosas de próstata humana con componentes individuales del jugo de granada inhibe la multiplicación celular.[9-12] En un estudio se trató con 13 componentes de granada en diferentes concentraciones (0–100 µM) a células LNCaP estimuladas con dihidrotestosterona.[10] Se observó que 4 de los 13 componentes causaron inhibición dependiente de la dosis en la multiplicación celular: galato de epigalocatequina (GEGC), cloruro de delfinidina, kaempferol y ácido punícico. El tratamiento de las células con GEGC, kaempferol y ácido punícico también produjo apoptosis. El ácido punícico (componente principal de las semillas de granada) fue el inductor más potente de apoptosis. Además, en los resultados de este estudio se indica que es posible que el ácido punícico active la apoptosis por una vía dependiente de caspasa.[10]

Se observó que los extractos de granada también inhiben la proliferación in vitro de células cancerosas de próstata humana.[11,13,14] En un estudio se trató a 3 líneas de células cancerosas de próstata (LNCaP, LNCaP-AR y DU-145) con polifenoles de granada [punicalagina (PA) o ácido elágico (AE)], un extracto de granada (POMx, que contiene AE y PA) o jugo de granada (JG) (que contiene PA, AE y antocianinas) en concentraciones entre 3125 y 50 µg/ml (normalizadas según el contenido de PA). Los 4 tratamientos produjeron aumentos estadísticamente significativos en la apoptosis y disminuciones dependientes de la dosis en la proliferación celular de las 3 líneas celulares. Sin embargo, el jugo de granada y el POMx fueron inhibidores más potentes de la multiplicación celular que la PA y el AE. En este estudio, también se midieron los efectos de PA, AE, POMx y del jugo de granada sobre la expresión de los genes de la enzima productora de andrógenos y del receptor androgénico. Aunque se presentaron disminuciones estadísticamente significativas en la expresión génica de las células LNCaP después del tratamiento con POMx, y en las células tipo DU-145 después del tratamiento con AE y POMx, las células tipo LNCaP-AR presentaron disminuciones significativas en la expresión génica y en el receptor androgénico después de todos los tratamientos.[11] En un segundo estudio, el tratamiento con POMx (10–100 µg) en las células PC3 (células cancerosas de próstata humana con potencial metastásico elevado) produjo inhibición de la multiplicación celular y apoptosis, en ambos casos en forma dependiente de la dosis. El tratamiento con POMx (en concentraciones de 10–100 µg de extracto de granada) en células CWR22Rv1 (células cancerosas de próstata que expresan receptor androgénico y segregan PSA) produjo inhibición de la multiplicación celular y disminución dependiente de la dosis en la expresión proteica y las concentraciones del PSA.[14]

Se relacionó la enzima citocromo P450 (CYP1B1) con la formación y progresión del cáncer. Debido a esto, los inhibidores del CYP1B1 podrían ser objetivos anticancerosos eficaces. En un estudio presentado en 2009 se estudiaron los efectos de los metabolitos de granada sobre la activación y expresión del CYP1B1 en las células cancerosas de próstata tipo CWR22Rv1. En dicho estudio, las urolitinas A y B inhibieron la expresión y la actividad del CYP1B1.[15]

Además, se relacionó el sistema del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) con el cáncer de próstata. En un estudio publicado en 2010 se investigaron los efectos de un POMx sobre el sistema del IGF. El tratamiento de células cancerosas de próstata tipo LAPC4 con POMx (concentración de 10 µg/ml de extracto de granada preparado con cáscara y arilo, sin semillas) produjo apoptosis e inhibición de la multiplicación celular; pero el tratamiento de las células con ambos reactivos produjo mayores efectos sobre la inhibición de la multiplicación y la apoptosis. Sin embargo, estas sustancias podrían haber inducido apoptosis mediante mecanismos diferentes. En otros resultados se indicó que el tratamiento con POMx reduce la fosforilación de mTOR en Ser2448 y Ser2481, mientras que la IGFBP-3 aumenta la fosforilación en estos sitios. Además, las células tipo CWR22Rv1 tratadas con POMx (1 y 10 µg/ml) presentaron una reducción dependiente de la dosis en las concentraciones del mRNA del IGF-1, aunque los tratamientos con IGFBP-3 o IGF-1 no modificaron las concentraciones de IGF-1. En estos resultados se indica que POMx disminuye la supervivencia de las células cancerosas de próstata por inhibición de la expresión del IGF-1.[13]

En un estudio notificado en 2011 se trató con jugo de granada al 1 % o al 5 % a células de cáncer de próstata humana independiente de las hormonas (líneas celulares DU145 y PC3) durante 12 a 72 horas. En los resultados se observó que el tratamiento con jugo de granada aumentó la adhesión y redujo la migración de las células cancerosas de próstata. En el análisis molecular se observó que el jugo de granada aumenta la expresión de los genes relacionados con la adhesión celular e inhibe la expresión de los que participan en la función citoesquelética y en la migración celular. En estos resultados se indica que el jugo de granada quizás sea beneficioso para disminuir o prevenir las metástasis de células cancerosas.[16]

Estudios con animales

Los efectos de la granada sobre el cáncer de próstata se han evaluado en varios modelos de la enfermedad en roedores. En un estudio se inyectaron células tumorogénicas a ratones lampiños atímicos. Después de la inoculación, se asignaron al azar a los animales para recibir jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable, equivalente a un consumo diario de 250 o 500 ml de jugo de granada en un ser humano adulto normal). En los ratones que bebieron solo agua normal aparecieron más temprano tumores sólidos pequeños, en comparación con los que bebieron jugo de granada (8 días vs. 11–14 días). Además, se redujo de manera significativa la tasa de proliferación tumoral en los ratones que tomaron jugo de granada, comparados con los que tomaron solo agua normal. Los animales que tomaron jugo de granada también presentaron reducciones significativas en las concentraciones séricas del PSA, comparados con los que solo tomaron agua normal.[14] En otros estudios, el tratamiento con POMx indujo disminución de los volúmenes tumorales en los ratones tipo SCID que recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata.[8,17]

De igual forma, cuando a los ratones lampiños se les inyectó aceite de semillas de granada (2 µg/g de peso corporal), polifenoles (2 µg/g peso corporal) de pericarpio de granada (cáscara) o solución salina 5 a 10 minutos antes de la implantación de las células cancerosas de próstata, se observó que los ratones a los que se inyectó extracto de granada presentaron volúmenes tumorales significativamente más pequeños, en comparación con los ratones a los que se les administraron inyecciones de solución salina (P < 0,001).[9]

En otro estudio publicado en 2011, ratones de 6 semanas de vida con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) recibieron agua potable normal o jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable) durante 28 semanas. En los resultados se observó que el 100 % de los ratones que recibieron agua sola presentaron tumores a las 20 semanas de vida, mientras que se presentaron tumores solo en el 30 % y el 20 % de los ratones que recibieron un 0,1 % y un 0,2 % de jugo de granada, respectivamente. A las 34 semanas de vida, el 90 % de los ratones que recibieron agua sola presentaron metástasis en órganos distantes, mientras que estas solo se presentaron en el 20 % de los que recibieron jugo de granada. Los ratones que recibieron suplemento de jugo de granada mostraron un aumento significativo en la esperanza de vida, en comparación con los que recibieron agua sola.[18]

Ensayos clínicos en curso

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Estudios in vitro

Los compuestos que contienen selenio tienen efectos variables en las células cancerosas de próstata, así como en las células y tejidos sanos. El selenio, tanto en las formas naturales como sintéticas, reduce la multiplicación y la actividad de las células cancerosas de próstata.[9] En un estudio de 2011, se trató con varias formas de selenio a células cancerosas de próstata. El ácido metilselenínico (MSeA y el selenito produjeron los efectos citotóxicos más intensos.[10]

En los estudios se ha descrito que las nanopartículas de selenio podrían ser menos tóxicas en los tejidos sanos que otros compuestos con selenio. En un estudio se investigaron los efectos de las nanopartículas de selenio en células cancerosas de próstata. En la células tratadas disminuyó la actividad del receptor androgénico, lo que indujo apoptosis e inhibición de la multiplicación.[11]

Estudios con animales

En un estudio de 2012 se investigó si se produce un efecto diferencial sobre los biomarcadores de la próstata con varias formas de selenio (es decir, SeMet y levadura selenizada). Perros de edad avanzada recibieron concentraciones de selenio adecuadas o supranutricionales en forma de SeMet o levadura selenizada. Ambas formas de administración de suplementos de selenio produjeron aumento semejante de las concentraciones de selenio en las uñas de los pies y en la próstata. No se encontraron diferencias significativas en las formas de administración de suplementos de selenio en cuanto a lesión del ADN, proliferación o apoptosis en la próstata.[17]

Al menos en un estudio se compararon estas 3 formas de selenio en ratones lampiños atímicos que habían recibido inyecciones de células cancerosas de próstata humana. Se observó que MSeA resultó ser más eficaz que SeMet o selenito en cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral.[18] En otro estudio se investigó en ratones el efecto de la edad en la quimioprevención del selenio. Se administró a los ratones alimentación con selenio o deficiente en este mineral (en concentraciones nutricionales o superiores) durante 6 meses o 4 semanas y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata tipo PC-3. Los ratones adultos alimentados con selenio presentaron menos tumores que los alimentados con poco selenio. En los ratones adultos, la alimentación deficiente en selenio produjo tumores con más necrosis e inflamación comparados con los que recibieron selenio en la alimentación. No obstante, en los ratones jóvenes el selenio alimenticio no afectó la formación ni las características histopatológicas de los tumores.[19]

También se estudiaron los efectos de MSeA y metilselenocisteína (MSeC) en un modelo transgénico murino de formación de cáncer de próstata in situ: el ratón tipo TRAMP.[20] El tratamiento con MSeA y MSeC produjo una progresión más lenta de las lesiones de neoplasia intraepitelial prostática (NIP), redujo la proliferación celular y aumentó la apoptosis en comparación con el tratamiento con agua. El tratamiento con MSeA también aumentó el tiempo de supervivencia de los ratones TRAMP. Los ratones TRAMP tratados con MSeA desde las 10 semanas de vida mostraron cánceres prostáticos menos agresivos que los ratones que comenzaron el tratamiento a las 16 semanas de vida, lo que indica que la intervención temprana con MSeA puede ser más eficaz que el tratamiento posterior. Luego, el mismo grupo de investigación estudió algunos de los mecanismos celulares responsables de los diferentes efectos de MSeA y MSeC. El MSeA y la MSeC afectan las proteínas que participan en diversas vías celulares. El MSeA afecta esencialmente a las proteínas relacionadas con la diferenciación prostática, la señalización del receptor androgénico, el plegamiento de las proteínas y las respuestas del retículo endoplásmico frente al estrés; por el contrario la MSeC afecta a las enzimas que participan en la fase II de desintoxicación o citoprotección.[21] En otro estudio se indicó que MSeA podría inhibir la multiplicación celular y aumentar la apoptosis por inactivación de las isoenzimas PCC.[22]

Estudios epidemiológicos

En los resultados de los estudios epidemiológicos se ha descrito que la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y el riesgo de presentar cáncer de próstata es compleja. Como parte del estudio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Heidelberg se extrajeron muestras sanguíneas de hombres que respondieron cuestionarios sobre alimentos y que fueron controlados cada 2 a 3 años hasta por 10 años. En los resultados se observó una disminución significativa en el riesgo de cáncer de próstata en los participantes con las concentraciones más elevadas de selenio.[23] En otro estudio piloto prospectivo, los pacientes con cáncer de próstata presentaron concentraciones de selenio en sangre total significativamente más bajas que los hombres sanos.[24] No obstante, en un estudio de 2009 en pacientes con cáncer de próstata, se observó que el riesgo de presentar un diagnóstico de cáncer de próstata agresivo fue mayor en los hombres con las concentraciones plasmáticas de selenio más altas (riesgo relativo, 1,35; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,99–1,84).[25]

Se han explorado diversas vías moleculares con el fin de comprender mejor la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y la formación del cáncer de próstata. En el estudio EPIC-Heidelberg se observó que el riesgo de cáncer de próstata se relacionó con polimorfismos de los genes de las enzimas que contienen selenio, GPX1 y SEP15.[23] En otro estudio de muestras de ADN obtenidas del estudio EPIC-Heidelberg, se indicó que el riesgo de cáncer de próstata quizás esté relacionado con algún polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en los genes de la tiorredoxina–reductasa y selenoproteína K, así como con la situación del selenio.[26] En un estudio de 2012 se investigó la relación entre las variantes génicas de las selenoenzimas y el riesgo de cáncer de próstata y mortalidad específica por este tipo de cáncer. Entre los SNP analizados, solo GPX1 rs3448 se relacionó con riesgo general de cáncer de próstata.[27]

En un análisis retrospectivo en pacientes con cáncer de próstata y controles sanos, se observó una relación entre cáncer de próstata agresivo y concentraciones bajas de selenio y SEPP.[28] En el Physicians' Health Study se evaluó la relación de los SNP del gen SEPP (SEPP1) con el riesgo de cáncer de próstata y la supervivencia. La incidencia de cáncer de próstata se relacionó en forma significativa con 2 SNP: rs11959466 se relacionó con aumento del riesgo y rs13168440, con disminución del riesgo. Los grados de expresión tumoral del mRNA de SEPP1 fueron más bajos en los hombres con cáncer mortal de próstata que en aquellos con cáncer no mortal.[29] En un estudio, la dirección de la relación entre concentraciones de selenio e incidencia de cáncer de próstata avanzado fue diferente según cuál de los 2 polimorfismos del gen que codifica la enzima MnSOD presentara el paciente. En los hombres con genotipo alanina-alanina (AA), las concentraciones más altas de selenio se relacionaron con disminución del riesgo de aparición de una enfermedad agresiva, mientras que se observó lo contrario en los hombres con un alelo valina (V).[25]

En un análisis del Health Professionals Follow-Up Study de 4459 hombres con diagnóstico inicial de cáncer de próstata, se observó que la administración diaria de 140 μg o más de un suplemento de selenio después del diagnóstico de cáncer de próstata no metastásico aumentaba el riesgo de mortalidad por este tipo cáncer. Los autores recomendaron tener cuidado con el consumo de suplementos de selenio en hombres con cáncer de próstata. El riesgo de muerte por cáncer de próstata aumentó en todos los grados de consumo de selenio. Los hombres que consumieron suplementos de selenio de 1 a 24 μg/día, 25 a 139 μg/día y 140 μg/día o más, presentaron aumento de 1,18 veces (IC 95 %, 0,73–1,91), 1,33 veces (IC 95 %, 0,77–2,30) y 2,60 veces (IC 95 %, 1,44–4,70), respectivamente, en el riesgo de mortalidad en comparación con quienes no consumieron selenio (P para la_tendencia = 0,001). Los autores notificaron que no hubo significación estadística en la relación entre el consumo de suplementos de selenio y la recurrencia bioquímica, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares o la mortalidad en general.[30]

En resumen, estos estudios epidemiológicos presentan un panorama controvertido. En algunos estudios se observó que las concentraciones más altas de selenio estaban relacionadas con un menor riesgo de cáncer de próstata; en otros se percibió una correlación entre las concentraciones más altas de selenio y el cáncer de próstata más agresivo. Las diferencias genéticas en el gen SEPP explican las diferentes respuestas al selenio.

Estudios de intervención

En los estudios de intervención se ha evaluado la eficacia del selenio en la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Estudios in vitro

Estudios con animales

Se han usado modelos animales de cáncer de próstata en los estudios sobre los efectos de la soja y las isoflavonas sobre la enfermedad. Ratones comunes y con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) recibieron alimentación de control y alimentación con genisteína (250 mg genisteína/kg de alimento). Los ratones TRAMP alimentados con genisteína presentaron disminución en la proliferación celular de la próstata, en comparación con los que recibieron la alimentación de control. En los ratones TRAMP se observó que la alimentación complementada con genisteína también disminuyó las concentraciones de ERK-1 y ERK-2 (proteínas esenciales para estimular la proliferación celular) así como los receptores de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR) y los factores de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R), lo que indica que la disminución de estas proteínas puede ser un mecanismo por el que genisteína produce quimioprevención.[16] En otro estudio se alimentó a ratones TRAMP con regímenes de control o complementados con genisteína (250 o 1000 mg de genisteína/kg de alimento), luego de la aparición espontánea de lesiones de neoplasia intraepitelial prostática. Los ratones alimentados con dosis bajas de genisteína presentaron más metástasis de células cancerosas de próstata y mayor expresión de la osteopontina que los que recibieron la alimentación de control o dosis altas de genisteína. En estos resultados se indica que el momento y la dosis del tratamiento con genisteína tal vez afecte los resultados en cáncer de próstata, también se indica que es posible que la genisteína tenga un control bifásico sobre este cáncer.[17]

En un estudio publicado en 2008, ratones atímicos a los que se administraron inyecciones de células cancerosas de próstata humana recibieron alimentaciones de control o complementadas con genisteína (100 o 250 mg de genisteína/kg de alimento). Los ratones alimentados con genisteína presentaron menos metástasis de células cancerosas que los ratones que recibieron alimentación de control, pero no cambió el volumen del tumor primario. Además, en otros datos se indica que la genisteína inhibe las metástasis al afectar el desprendimiento de las células cancerosas.[18]

En cambio, en un estudio publicado en 2011 se describieron más metástasis en los órganos secundarios de los ratones tratados con genisteína que en los tratados con vehículo. En este estudio posterior, los ratones recibieron implantes de xenoinjertos de cáncer de próstata humana y, luego, recibieron mediante administración por sonda tratamiento diario con genisteína disuelta en aceite de maní (cacahuete) (80 o 400 mg genisteína/kg de peso corporal/día) o vehículo de aceite de maní. Además, los ratones tratados con genisteína presentaron una reducción de la apoptosis de células tumorales, en comparación con los tratados con vehículo. En estos resultados se indica que la genisteína tal vez estimule las metástasis en un modelo animal de cáncer de próstata avanzado.[19]

En el cáncer de próstata es frecuente que se utilice radioterapia, pero a pesar del tratamiento la recidiva de la enfermedad es común. Por lo tanto, se podrían obtener resultados más duraderos mediante la combinación de radioterapia con tratamientos adicionales. En un estudio, se trató a células cancerosas de próstata humana con isoflavonas o radiación. Las células tratadas con la combinación de isoflavonas y radiación presentaron una disminución más notable de la supervivencia celular y mayor expresión de las moléculas proapoptóticas que las células tratadas solo con isoflavonas o radiación. Ratones lampiños, que recibieron implantes de células cancerosas de próstata luego, recibieron por sonda tratamiento con genisteína (21,5 mg/kg de peso corporal/día), una mezcla de isoflavonas (50 mg/kg de peso corporal/día, con 43 % de genisteína, 21 % de daidzeína y 2 % de gliciteína) o radiación. La mezcla de isoflavonas fue más eficaz que la genisteína en cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral de la próstata y, la combinación de isoflavonas con radiación produjo la mayor inhibición del crecimiento tumoral. Además, los ratones que recibieron las isoflavonas de soja combinadas con radiación no presentaron metástasis en los ganglios linfáticos, que se había observado antes en otros experimentos de combinación de genisteína con radiación. En estos resultados preclínicos se indica que es posible que las mezclas de isoflavonas aumenten la eficacia de la radioterapia en cáncer de próstata.[20]

La salud ósea es una preocupación frecuente durante el tratamiento del cáncer de próstata cuando se usa terapia de supresión de hormonas que se vincula con pérdida de tejido óseo. Se piensa que los compuestos derivados de la soja protegen el tejido óseo porque tienen una afinidad de unión alta por el receptor estrogénico β versus el receptor α. En estudios con animales se observó que la genisteína y la daidzeína evitan o disminuyen la pérdida de tejido óseo en un grado similar al estrógeno sintético. Es posible que las isoflavonas modulen la remodelación ósea por un mecanismo selectivo y de regulación de la expresión génica, y que inhiban la excreción de calcio en la orina, lo que también ayuda a conservar la densidad ósea.[21,22]

Estudios epidemiológicos

En 2018 se notificó un metanálisis sobre estudios de consumo de alimentos con soja y riesgo de cáncer de próstata. En los resultados de este metanálisis se indicó que el consumo elevado de alimentos con soja no fermentada (por ejemplo, tofu o leche de soja) podría disminuir de manera significativa el riesgo de cáncer de próstata. No se estableció ninguna relación entre el consumo de alimentos con soja fermentada, la ingesta total de isoflavonas y la concentración de isoflavonas con la reducción del riesgo de cáncer de próstata.[26] No obstante, hay tener cautela al interpretar los datos de estos estudios de población debido a que se basaron en datos autonotificados y se obtuvieron mediante diversos instrumentos de recopilación de datos alimentarios con sesgo de recuerdo; también se estudiaron muchas formas individuales y combinadas de isoflavonas, suplementos de soja y alimentos con soja. Además, en estos estudios no se tuvieron en cuenta otras variables de confusión de tipo genético o de comportamiento que quizás afecten el riesgo de cáncer de próstata.

Estudios de prevención

Se han completado muy pocos ensayos aleatorizados controlados con placebo en los que se evalúen los efectos de las isoflavonas o la soja en la prevención de la progresión del cáncer de próstata (consultar el Cuadro 3). En estos estudios participaron hombres con resultados negativos en biopsias de próstata y concentraciones séricas elevadas del antígeno prostático específico (PSA) (2,5–10 μg/ml al inicio). La intervención duró entre 6 meses [15] y 1 año [27,28], y se usaron diversas formulaciones de isoflavonas derivadas de la soja [15,27] y el trébol rojo.[28] En un ensayo, en el que no se observó ningún cambió en la concentración sérica del PSA después de la intervención con isoflavonas, se advirtió una reducción en la progresión del cáncer de próstata después de 1 año en un subgrupo de hombres mayores de 65 años. No se notificaron efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, excepto efectos adversos de leves a moderados.

Tratamiento del cáncer de próstata

En los ensayos clínicos de evaluación de las isoflavonas, los suplementos de soja y los productos derivados de la soja (consultar el Cuadro 4 y el Cuadro 5) para el tratamiento del cáncer de próstata localizado antes de una prostatectomía radical se usaron diseños de oportunidad (desde la biopsia hasta la prostatectomía). Estos ensayos se enfocaron de manera principal en la evaluación de los marcadores biológicos séricos y tisulares que intervienen en la progresión del cáncer de próstata, la biodisponibilidad en los tejidos plasmáticos y prostáticos, y los efectos tóxicos de varias dosis. Los ensayos fueron de tamaño pequeño y corta duración. Estos ensayos son útiles para orientar el diseño de ensayos clínicos más grandes con adecuada potencia en el futuro, pero proporcionan datos inadecuados para orientar la práctica clínica.

Isoflavonas y productos de soja para la recidiva bioquímica después del tratamiento

En otros estudios se examinó la función de las isoflavonas y los productos de soja en pacientes de cáncer de próstata con recidiva bioquímica después del tratamiento. Sin embargo, en estos estudios de fase inicial no se observaron cambios significativos en el PSA sérico ni el tiempo de duplicación del PSA, [40-43] y en un estudio se indicó que la modulación de los marcadores biológicos sistémicos solubles y celulares es congruente con una reducción de la inflamación e inhibición de las células supresoras mieloides [43] (consultar el Cuadro 6).

Tratamiento de los efectos secundarios de la terapia de supresión de andrógenos

Con frecuencia se usa la TSA para el cáncer de próstata metastásico y localmente avanzado. Sin embargo, este tratamiento se relaciona con varios efectos secundarios adversos como disfunción sexual, empeoramiento de la calidad de vida, cambios cognitivos y síndrome metabólico. En 3 estudios se examinaron hombres sometidos a TSA que se asignaron al azar para recibir placebo o un suplemento con isoflavonas (bebidas con proteína de soja en polvo, 160 mg/día de isoflavonas) durante 12 semanas. Se notificaron efectos secundarios de la TSA en 2 estudios. En ninguno de los estudios se observó mejoría de los efectos secundarios tras el tratamiento con isoflavonas, en comparación con el placebo.[44,45]

En el tercer ensayo aleatorizado controlado con placebo se evaluaron cambios en la concentración del PSA y marcadores biológicos del metabolismo energético (por ejemplo, concentración sanguínea de glucosa) y de inflamación (por ejemplo, concentración sanguínea de interleucina-6). En este estudio de hombres que recibieron TSA, se asignaron al azar los participantes para recibir suplementos con dosis altas de isoflavonas (en total 160 mg/día de isoflavonas: 64 mg de genisteína, 63 mg de daidzeína y 34 mg de gliciteína) o un placebo durante 12 semanas. En los resultados no se observaron diferencias en las concentraciones del PSA o en los parámetros metabólicos e inflamatorios (por ejemplo, glucosa e interleucina-6).[38]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Estudios in vitro

En un estudio se creó un sistema de microtubos que estimulan la microvasculatura de la médula ósea con el fin de estudiar la función de la vitamina D en la adherencia al endotelio de las células cancerosas. En el estudio se señaló que la 1,25-α-dihidroxivitamina D3 (1,25-D3) suprime la adherencia de las células cancerosas de próstata en el sistema de microtubos. Además, se observó que la 1,25-D3 aumentó la expresión de E-cadherina, lo que quizás prevenga la adhesión al endotelio de las células cancerosas de próstata al estimular la agregación celular.[3]

La proteína de unión de la vitamina D (VDBP) transporta la vitamina D en el flujo sanguíneo. En los estudios se ha observado que uno de sus productos, el VDBP-factor activador de los macrófagos (VDBP-maf), podría tener efectos antiangiogénicos y antitumorales. En un estudio se evaluaron los efectos de VDBP-maf sobre las células cancerosas de próstata. El tratamiento de las células cancerosas de próstata con VDBP-maf produjo inhibición de la proliferación y migración celular, así como reducción de las concentraciones del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPAR, la actividad de este receptor se relaciona con metástasis tumorales). En estos hallazgos se indica que VDBP-maf tiene efectos directos sobre las células cancerosas de próstata.[4]

En los estudios se indicó que la 1,25-D3 podría tener una función importante en la biología del cáncer de próstata. En los estudios se describió que es posible que la proteína disulfuro isomerasa de la familia A, miembro 3 (PDIA3), actúe como receptor de membrana para la unión de 1,25-D3. Según lo descrito en un estudio, la PDIA3 se expresa en células prostáticas sanas, así como en las líneas celulares de cáncer de próstata tipo LNCaP y PC-3. Además, en esos resultados se describe que la 1,25-D3 tal vez actúe sobre las células cancerosas de próstata mediante vías de señalización múltiples, lo que indica que es posible que existan varios objetivos terapéuticos potenciales.[5]

El metabolismo de los andrógenos en las células de cáncer de próstata puede verse alterado por la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D), lo que supondría un mecanismo antitumoral adicional. Los compuestos de vitamina D activan las enzimas que intervienen en el metabolismo del colesterol y de las hormonas esteroideas. Esto quizás reduzca las concentraciones intracelulares de testosterona en las líneas celulares de próstata y disminuya la disponibilidad de esteroides androgénicos que favorecen la supervivencia.[6]

La vitamina D también se combinó con la radiación en un estudio in vitro. En otro estudio, se trataron las células cancerosas de próstata con ácido valproico (AVP) o 1,25-D3, seguido de radiación. Las células tratadas con AVP o 1,25-D3 y radiación presentaron una reducción más pronunciada de la proliferación celular que las tratadas con radiación sola. Las células tratadas con AVP, 1,25-D3 y radiación presentaron la mayor reducción de la proliferación celular.[7]

Estudios in vivo

Se comparó la progresión tumoral en 2 modelos murinos de cáncer de próstata. En animales con genes inactivados del receptor de vitamina D, las tasas de progresión tumoral y de proliferación celular fueron más altas que en los animales comunes. Sin embargo, no se observaron estas diferencias en los ratones que recibieron suplementos de testosterona, lo que indica que quizás exista una interacción significativa entre la señalización androgénica y de la vitamina D.[8]

En un estudio de 2011, se administró alimentación de control o alimentación insuficiente en vitamina D a ratones lampiños y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata en la médula ósea o en los tejidos blandos. Los ratones con deficiencia de vitamina D que recibieron inyecciones de células cancerosas en la médula ósea presentaron lesiones osteolíticas más grandes y de evolución más rápida que los ratones que recibieron concentraciones apropiadas de vitamina D. Sin embargo, no se encontraron diferencias en los tumores de tejidos blandos en los ratones con diferentes concentraciones de vitamina D. En los resultados de este estudio se indica que la deficiencia de vitamina D se relaciona con multiplicación de células cancerosas de próstata en el hueso, pero no en los tejidos blandos.[9]

En un estudio de 2014 se evaluó la administración de calcitriol y un análogo de la vitamina D que produce menos calcemia en un modelo de ratones con adenocarcinoma transgénico agresivo de próstata (TRAMP). En los ratones, el análogo de la vitamina D no afectó la velocidad de presentación del cáncer resistente a la castración, ya fuera que los ratones hubiesen sido tratados antes o después de la castración. No obstante, ambos análogos de la vitamina D produjeron un retraso en la progresión de los tumores primarios en los ratones con hormonas inalteradas, pero aumentaron las metástasis a órganos distantes tras el tratamiento prolongado. En conclusión, la intervención en ratones TRAMP con compuestos potentes de vitamina D hace más lenta la progresión de los tumores estimulados por andrógenos, pero, con el tiempo, puede llevar a una enfermedad más agresiva, según se observó por las metástasis a distancia (P = 0,0823).[10] Estos datos preclínicos permiten respaldar los resultados de un estudio retrospectivo [11] sobre la relación entre las concentraciones séricas de vitamina D y el cáncer de próstata agresivo. Para obtener más información sobre este estudio, consultar la sección Estudios con seres humanos.

La vitamina D como tratamiento adyuvante

Es posible usar la crioterapia para tratar el cáncer de próstata. Se llevaron a cabo estudios para identificar las sustancias que mejoran la eficacia del procedimiento de congelación. En un estudio de 2010 se trató con calcitriol, crioablación o ambos a ratones a los que se les inyectaron células cancerosas de próstata. El grupo de tratamiento combinado presentó áreas necróticas más grandes, más apoptosis y menos proliferación celular que los otros grupos experimentales.[12] En un estudio posterior se corroboraron los hallazgos, además, se observó más destrucción celular de la combinación de calcitriol y crioablación que con esta última sola.[13]

En estudios in vitro e in vivo se ha demostrado que los compuestos de vitamina D potencian la citotoxicidad de muchos fármacos anticancerosos, incluido el docetaxel.[6] El efecto es más pronunciado cuando los compuestos de vitamina D se administran antes, o de manera simultánea, con los citotóxicos.

Estudios epidemiológicos

La relación entre la vitamina D y el cáncer de próstata ha sido evaluada en numerosos estudios epidemiológicos y los resultados son contradictorios. En un metanálisis publicado en 2011 se revisaron 25 estudios en los que se estudió la relación entre la incidencia de cáncer de próstata y los indicadores de ingesta o suficiencia de vitamina D. No se encontró ninguna relación entre la vitamina D en la alimentación, las concentraciones circulantes de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata.[14]

Estudios de intervención

En un estudio de 2009, se trató con vitamina D2 (ergocalciferol) en dosis diarias de 10 o 25 μg a pacientes con cáncer de próstata metastásico o localmente avanzado y con aumento asintomático de las concentraciones del PSA. Los investigadores informaron que cerca del 20 % de estos pacientes presentaron, al menos, un 25 % de disminución en las concentraciones del PSA después de 3 meses de iniciar la vitamina D2.[40]

El calcitriol, la forma hormonal activa de la vitamina D, fue el objeto de algunos estudios de pacientes con cáncer de próstata. En un estudio sin anonimato de fase II se administró tratamiento a pacientes con recidiva de cáncer de próstata con calcitriol y naproxeno durante un año. La combinación de calcitriol y naproxeno fue eficaz para disminuir la tasa de aumento de las concentraciones del PSA en los participantes del estudio, lo que indica que tal vez retarde la progresión de la enfermedad.[41] En un estudio de 2010 se trató con dexametasona a los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. En los resultados se describió que, aunque los participantes toleraron bien los tratamientos, estos no afectaron las concentraciones del PSA.[42]

En un ensayo controlado aleatorizado de 2018, se administraron suplementos de vitamina D3 (colecalciferol) y ácidos grasos omega-3 a hombres de 50 años o más y mujeres de 55 años o más para la prevención del cáncer y la enfermedad cardiovascular. El suplemento de vitamina D no disminuyó la incidencia de ningún cáncer, incluso el cáncer de próstata, o la enfermedad cardíaca, en comparación con el placebo.[43]

En una revisión sistemática y un metanálisis de 16 estudios del tipo antes y después y 6 estudios controlados aleatorizados se evaluaron los efectos de la suplementación con vitamina D sobre el cambio del PSA, la proporción de respuesta del PSA, la mortalidad y los efectos adversos. En el análisis de los ensayos clínicos controlados no se encontraron diferencias significativas entre la administración de suplementos de vitamina D y los grupos de placebo para el cambio del PSA desde el inicio (diferencia de media ponderada, -1,66 ng/ml; IC 95 %, -0. 69 a 0,36; P = 0,543), la proporción de respuesta del PSA (PR) (PR, 1,18; IC 95 %, 0,97–1,45; P = 0,104) y la tasa de mortalidad (RR, 1,05; IC 95 %, 0,81–1,36; P = 0,713). En los ensayos de un solo grupo se observó que la administración de suplementos de vitamina D tenía un efecto modesto sobre la proporción de respuesta del PSA. El 19 % de los pacientes inscritos presentaron una reducción de, al menos, el 50 % en las concentraciones del PSA al final del tratamiento (IC 95 %, 7 %–31 %; P = 0,002). Los autores consideraron que la evidencia de estos estudios no indicaba beneficios importantes de la administración de suplementos de vitamina D y, por lo tanto, no debían recomendarse como parte del tratamiento.[44]

Se realizó un análisis a posteriori de los datos de dos ensayos controlados aleatorizados. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración recibieron una combinación de una estatina y vitamina D con abiraterona (AA). En el análisis se informó que en un estudio (COU-AA-301) se observó que el uso de AA con una estatina y vitamina D redujo el riesgo de muerte en un 38 % (P = 0,0007), mientras que el AA solo se asoció con una disminución del riesgo de muerte en un 10 % (P = 0,025). En el segundo estudio (COU-AA-302) se comparó AA más una estatina y vitamina D con prednisona sola y se observó que el uso de AA más una estatina y vitamina D se relacionó con una reducción del riesgo de muerte del 26 % (P = 0,0054).[45]

Tratamiento de los síntomas

Se asignó al azar a un grupo pequeño de pacientes (N = 59) que se sometieron a terapia de privación de andrógenos (TPA) para recibir vitamina D a dosis altas (600 UI/día y 50 000 UI/semana), vitamina D a dosis bajas (600 UI/día) o un placebo por 24 semanas.[46] La masa muscular se midió mediante análisis de impedancia bioeléctrica (AIB), y la fuerza se midió antes y después de la suplementación. La masa muscular mejoró con la suplementación de dosis altas de vitamina D3, pero no la fuerza. No se notificaron otras medidas de los resultados del cáncer.

Efectos tóxicos de la vitamina D

En la mayoría de los casos, los síntomas de toxicidad de la vitamina D obedecen a la hipercalcemia, pero hay escasas pruebas que indiquen que las concentraciones altas de vitamina D también se expresen en distintos órganos, incluso los siguientes:

A veces, los síntomas de toxicidad se observan con una ingesta de 10 000 a 50 000 UI diarias durante muchos años. La hipercalcemia es el resultado de un aumento dependiente de la vitamina D en la absorción intestinal del calcio, que conduce a aumentos rápidos de las concentraciones de calcio en la sangre. Los efectos secundarios incluyen la pérdida del mecanismo de concentración urinario del túbulo renal (que produce poliuria y polidipsia), disminución de receptores del factor de crecimiento, hipercalciuria y calcificación metastásica de los tejidos blandos. El sistema nervioso central también se puede ver afectado, lo que produce depresión y anorexia graves.[47]

Se publicó una revisión sistemática de las interacciones y la farmacocinética de la vitamina D y los fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer.[48] A partir de la revisión, 26 artículos cumplieron con los criterios de inclusión. El calcitriol fue la forma de vitamina D que se administró más comúnmente; los adultos con cáncer de próstata y tumores sólidos fueron las poblaciones mejor representadas en esta revisión sistemática. La hipercalcemia (en dosis de 74 μg/semanales [3000 UI]; 125 μg/semanales [5000 UI] con la adición de dexametasona) fue el efecto secundario que se notificó con más frecuencia.

También se observó hipofosfatemia en 2 estudios [49,50] en los que se administró vitamina D junto con docetaxel a hombres con cáncer de próstata. Los autores concluyeron que no se experimentaron efectos adversos, más allá de lo que se esperaba por la administración de suplementación con dosis altas de calcitriol, y se indicó que presentaba un riesgo bajo de interacción. Algunos regímenes de quimioterapia reducen la 25(OH)-D3 y la 1,25-D3 séricas.

En diversos estudios se evaluó la inocuidad y eficacia de las dosis altas de calcitriol administrados junto con fármacos de quimioterapia a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, cáncer de próstata resistente a las hormonas y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.[50-52] En los estudios en los que se administró docetaxel y calcitriol a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, no se observó ningún aumento de los efectos tóxicos, en comparación con el docetaxel solo.

En un estudio de hombres con cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, se examinó la actividad y tolerabilidad de dosis altas de calcitriol (32 μg/semanales [1300 UI]) semanal con docetaxel en pacientes que se habían sometido antes a tratamiento con docetaxel.[49] El calcitriol se administró en forma oral en 3 dosis divididas y el docetaxel se administró en forma intravenosa (30 mg/m2) con dexametasona (8 mg) oral 12 horas antes o después de la administración de docetaxel o en el momento de la misma. La mayoría de los efectos adversos fueron efectos tóxicos previstos relacionados con la quimioterapia. Se observó hipercalcemia de grado 2 en 1 paciente. Se interrumpió la administración de calcitriol hasta que desapareció la hipercalcemia. El consumo del suplemento se reinició después de 2 semanas. En otro paciente se observó fatiga persistente de grado 3; se interrumpió el tratamiento con calcitriol a medida que se redujo el docetaxel.

Ensayos clínico de fase I

En los estudios clínicos de fase I se investigó la dosis máxima tolerada (DMT) del calcitriol intravenoso y oral semanal junto con diferentes fármacos quimioterapéuticos para tratar el cáncer. En un estudio se examinó la DMT de calcitriol junto con 250 mg/día de gefitinib (quimioterapia oral utilizada para tratar el cáncer de pulmón) en 32 pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado que eran metastásicos o irresecable.[53] No se observaron efectos tóxicos limitantes de dosis en las dosis de hasta 74 μg (3000 UI) por semana. Se observó hipercalcemia de grado 2 en 2 de 4 pacientes que recibieron 96 μg (3900 UI) de calcitriol por semana y se indicó que no era tolerable. No se observó ninguna inhibición significativa de la médula ósea con ninguna dosis. Se indicó que una dosis de 74 μg (3000 UI) por semana es la DMT. En el estudio no se indica ninguna interacción importante entre el calcitriol y el gefitinib.

En un segundo estudio de fase I se examinó la DMT y las características farmacocinéticas del calcitriol cuando se administra con paclitaxel durante un ciclo de 6 semanas.[54] En el ensayo se inscribieron 36 pacientes (diagnósticos heterogéneos) y se les administró dosis crecientes de calcitriol oral, comenzando con 4 μg (160 UI) durante 3 días consecutivos, aumentando a 38 μg (1520 UI) con una2 infusión semanal de 80 mg/m de paclitaxel. Los resultados demostraron que es posible administrar de manera inocua dosis muy altas de calcitriol con paclitaxel. En el ensayo no hubo efectos tóxicos que limitaran la dosis y tampoco se presentó ninguna hipercalcemia de trascendencia clínica con una dosis de 38 μg/semana. Sin embargo, es importante señalar que los participantes recibieron entre 8 y 76 cápsulas de calcitriol y no se informó sobre el cumplimiento terapéutico de la dosis recetada de calcitriol.

Estudios epidemiológicos

El National Institutes of Health-American Association of Retired Persons (NIH-AARP) Diet and Health Study se inició para evaluar si el consumo de suplementos de vitamina E y de tocoferol alimenticio previenen el cáncer de próstata. Los participantes del estudio respondieron cuestionarios sobre la frecuencia de alimentos y se les dio seguimiento durante 5 años. No se observó ninguna relación entre los suplementos de vitamina E y el riesgo de cáncer de próstata. No obstante, se observó una reducción del riesgo de cáncer de próstata avanzado con el consumo elevado de tocoferol γ.[6]

En un estudio de 2010, se midieron las concentraciones de oligoelementos y vitamina E en pacientes con cáncer de próstata, y se observó que presentaban concentraciones significativamente menores de vitamina E plasmática que los controles sanos. Además, se observó una relación inversa entre las concentraciones del antígeno prostático específico y la vitamina E plasmática.[7]

En los estudios se indica que la proteína asociada con el tocoferol α (TAP) quizás sea actúe como supresor tumoral en el cáncer de próstata. En un estudio de 2007, se examinaron muestras de cáncer de próstata obtenidos durante la prostatectomía radical con el fin de medir la expresión de TAP. En los resultados se observó que la expresión baja de TAP en el tejido prostático y las concentraciones más bajas de TAP se relacionaron con estadios clínicos más altos y mayor tamaño tumoral.[8]

En un estudio publicado en el 2011 se midió el tocoferol α sérico y el consumo de suplementos de vitamina E con hormonas esteroideas en participantes de la Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). En los resultados se observó una relación inversa entre las concentraciones séricas de tocoferol α y las hormonas esteroideas sexuales, pero solo en las personas fumadoras.[9]

Se evaluaron las concentraciones séricas de tocoferol α y de tocoferol γ y el riesgo de cáncer de próstata en participantes del Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Screening Trial. Se observó una relación inversa entre las concentraciones de tocoferol α y el cáncer de próstata, pero solo en los fumadores activos y en quienes había dejado de fumar recientemente.[10] En un metanálisis de 9 estudios de casos y controles anidados, con alrededor de 370 000 hombres de diferentes países, también se observó una relación inversa entre las concentraciones sanguíneas de tocoferol α y el riesgo de cáncer de próstata, en este caso en todos los pacientes del estudio y no solo en el subgrupo de fumadores.[11] En este análisis no se observó ninguna relación con las concentraciones de tocoferol γ. El riesgo de cáncer de próstata se redujo en un 21 % por cada 25 mg/l de aumento en las concentraciones sanguíneas de tocoferol α.

En el North Carolina-Louisiana Prostate Cancer Project se investigaron las diferencias de raza y ubicación geográfica en relación con la agresividad del cáncer de próstata.[12] Se estudiaron los efectos del consumo alimenticio de tocoferoles, la administración de suplementos de vitamina E y los biomarcadores de tocoferol en el tejido graso. En 1023 hombres afroamericanos y 1079 hombres blancos que tenían cáncer de próstata nuevo, se observaron relaciones inversas entre las fuentes alimentarias de tocoferol y la agresividad del cáncer de próstata; estas diferencias fueron estadísticamente significativas en los hombres blancos, pero no en los hombres afroamericanos.

Estudios de intervención

En el Physicians’ Health Study II se investigó si la vitamina C o la vitamina E previenen el cáncer de próstata y otros tipos de cáncer en hombres. Se asignaron al azar los participantes para recibir suplementos de vitamina E (400 UI de tocoferol α sintético en días alternos) y vitamina C (500 mg/día de ácido ascórbico sintético) y, luego, se realizaron controles durante un promedio de 8 años. Las tasas generales de cáncer de próstata fueron muy similares en los grupos de suplementos de vitamina E y placebo, lo que indica que la vitamina E no previene el cáncer de próstata. Además, en estos participantes la vitamina E no afectó la mortalidad ni el cáncer total.[13]

Aunque no era su objetivo principal cuando se diseñó, el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study ha sido un recurso para los investigadores que estudian el cáncer de próstata y la vitamina E.[14] Se llevó a cabo un estudio de seguimiento prolongado de los participantes del ATBC Study. Se evaluaron las concentraciones plasmáticas iniciales de tocoferol α y el aporte alimenticio de vitamina E en los participantes y se realizaron controles de hasta 19 años de duración. En los resultados se indica que, aunque no se observó ninguna relación entre las concentraciones alimentarias de vitamina E y el riesgo de cáncer de próstata, las concentraciones séricas más altas de tocoferol α tal vez estén relacionadas con la disminución del riesgo de presentar cáncer de próstata avanzado.[15] En un estudio de 2009 se analizaron y se sometieron a genotipado las muestras sanguíneas obtenidas de los participantes del ATBC Study. En los resultados se observó que las variaciones genéticas en los genes TTPA y SEC14L2 se relacionan con el tocoferol α sérico, pero no afectan de manera directa el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, en los resultados se indicó que los polimorfismos en SEC14L2 tal vez influyan sobre el efecto de la administración de suplementos de tocoferol α en el riesgo de cáncer de próstata.[16] En un estudio, que también se centró en el ATBC Study, se investigó si las concentraciones de tocoferol α afectaban el tiempo de supervivencia de hombres con diagnóstico de cáncer de próstata. Se evaluaron las concentraciones de tocoferol α sérico al inicio y 3 años después. Las concentraciones más altas de tocoferol α, tanto al inicio como a los 3 años, se relacionaron con la mejora de la supervivencia del cáncer de próstata.[17] Los hallazgos de 28 años de seguimiento de la cohorte confirmaron la ausencia de relación entre las concentraciones de tocoferol α sérico y el riesgo de cáncer de próstata.[18] Sin embargo, una concentración elevada de tocoferol α se relacionó con un menor riesgo de cáncer de próstata entre los participantes en el ensayo que recibieron suplementos de tocoferol α (quinto quintil vs. primer quintil; coeficiente de riesgos instantáneos [CRI], 0,79; IC 95 %, 0,64–0,99).

En un estudio de 2011 se investigó la relación entre las concentraciones séricas de tocoferoles α y γ con el riesgo de cáncer de próstata entre los participantes del Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). El CARET fue un estudio aleatorizado y controlado con placebo en el que se investigó si la administración diaria de suplementos de betacaroteno y palmitato de retinol disminuye el riesgo de cáncer de pulmón en las personas que fuman mucho y en los trabajadores expuestos al asbesto. En los resultados se indicó que, en los fumadores activos, las concentraciones séricas más altas de tocoferol α y tocoferol γ se relacionaron con un menor riesgo de cáncer de próstata agresivo. Además, en los resultados se indicó que tal vez exista una interacción entre el genotipo G-463A de la mieloperoxidasa, la concentración sérica de tocoferol α y el riesgo de cáncer de próstata. Hubo una relación inversa entre el riesgo de cáncer de próstata y la concentración sérica del tocoferol α en ciertos genotipos.[19]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Aspectos generales

Información general y antecedentes

Zyflamend es un suplemento alimenticio que contiene CO₂ y extractos hidroalcohólicos combinados y suspendidos en aceite de oliva de las siguientes hierbas:

Los componentes individuales de Zyflamend tienen propiedades antiinflamatorias y, posiblemente, anticancerígenas. Por ejemplo, en los resultados de un estudio de 2011 se indicó que es posible que Zyflamend inhiba la multiplicación de células de melanoma.[4]

Se ha observado que el extracto de Zyflamend tiene efectos antiinflamatorios a través de la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa (COX). Las COX son enzimas que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas, y se cree que cumplen una función en la formación tumoral y en la metástasis. Una tipo de enzima COX, la COX-2, se activa durante situaciones de enfermedad crónica, como el cáncer.[5]

Se desconocen los mecanismos antioncogénicos de Zyflamend, pero según un estudio, Zyflamend tal vez impida la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) (un factor de transcripción nuclear que participa en la carcinogénesis) y de los productos de los genes regulados por NF-κB.[6]

Varias empresas distribuyen Zyflamend como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de Zyflamend para el tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección.

Estudios con animales o preclínicos

Estudios con seres humanos

Efectos adversos

Zyflamend fue bien tolerado en el estudio clínico de 2009 descrito con anterioridad. Se notificó pirosis leve en 9 de 23 participantes, pero desapareció cuando consumieron los suplementos del estudio junto con alimentos. En el estudio no se notificaron toxicidad ni efectos adversos graves.[14]