Cambios en el gen BRCA: el riesgo de cáncer y las pruebas genéticas

El BRCA1 (cáncer de mama 1) y el BRCA2 (cáncer de mama 2) son genes que producen proteínas que reparan daños en el ácido desoxirribonucleico (ADN). Cada persona hereda dos copias de cada uno de estos genes: una de la madre y otra del padre.

Las personas que heredan un cambio dañino en uno de estos genes tienen un aumento en el riesgo de varios tipos de cáncer, sobre todo del cáncer de mama (seno) y el cáncer de ovario. Este tipo de cambio dañino en los genes se llama mutación o variante patogénica (1, 2).  Las personas que heredan un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 también tienden a presentar cáncer a una edad más temprana que las personas que no lo tienen.  

Casi todas las personas que heredan un cambio dañino en el gen BRCA1 o BRCA2 de uno de los progenitores heredan una segunda copia normal de ese gen del otro padre. Tener una copia normal de cualquiera de estos genes protege las células contra el cáncer. Sin embargo, la copia normal puede cambiar o perderse durante la vida de una persona. Este cambio se llama mutación somática. Una célula con una alteración somática en la única copia normal de uno de estos genes no tiene suficiente capacidad de reparación del ADN y se puede convertir en cáncer.

Los riesgos de presentar cáncer de mama y cáncer de ovario aumentan mucho en las personas que heredan un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 (1, 3–7).

• Cáncer de mama femenino: más del 60 % de las mujeres que heredan un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 tendrán cáncer de mama en la vida (2). En cambio, cerca del 13 % de las mujeres de la población general tendrán cáncer de mama durante su vida.

De las mujeres que recibieron un diagnóstico de cáncer de mama, las que tienen un cambio dañino hereditario en BRCA1 o en BRCA2 tienen un aumento del riesgo de cáncer en la mama contraria (contralateral) en el futuro, en comparación con las mujeres sin este cambio (8). Alrededor del 30 % al 40 % de las sobrevivientes de cáncer de mama con cambios hereditarios en BRCA1 y el 25 % de las sobrevivientes de cáncer de mama con cambios hereditarios en BRCA2 tendrán cáncer de mama contralateral en los 20 años posteriores al primer diagnóstico de cáncer de mama, en comparación con cerca del 8 % de las mujeres de la población general (2, 9).

• Cáncer de mama masculino: alrededor del 0,2 % al 1,2 % de los hombres con un cambio dañino hereditario en BRCA1 y del 1,8 % al 7,1 % de los hombres con un cambio dañino hereditario en BRCA2 tendrán cáncer de mama al llegar a los 70 años (2). En cambio, cerca del 0,1 % de los hombres de la población general tendrán cáncer de mama al llegar a los 70 años. Dada la escasa frecuencia del cáncer de mama en los hombres con cambios dañinos en BRCA, no se ha calculado su riesgo de cáncer de mama contralateral.
• Cáncer de ovario: alrededor del 39 % al 58 % de las mujeres que heredan un cambio dañino en BRCA1 y del 13 % al 29 % de las mujeres que heredan un cambio dañino en BRCA2 tendrán cáncer de ovario (que incluye el cáncer de trompa de Falopio y el cáncer primario de peritoneo) durante su vida (2). En cambio, cerca del 1,1 % de las mujeres de la población general tendrán cáncer de ovario durante su vida.

Las personas que heredan cambios dañinos en BRCA1 o en BRCA2 tienen un aumento del riesgo de otros tipos de cáncer (1, 10–12). 

• Cáncer de páncreas: hasta el 5 % de las personas con cambios dañinos en BRCA1 y del 5 % al 10 % de las personas con cambios dañinos en BRCA2 tendrán cáncer de páncreas durante su vida (2). En cambio, cerca del 1,7 % de las personas de la población general tendrán cáncer de páncreas durante su vida.
• Cáncer de próstata: alrededor del 7 % al 26 % de los hombres con cambios dañinos en BRCA1 y del 19 % al 61 % de los hombres con cambios dañinos en BRCA2 tendrán cáncer de próstata al llegar a los 80 años (2). En cambio, cerca del 10,6 % de los hombres de la población general tendrán cáncer de próstata al llegar a los 80 años. 
• Otros tipos de cáncer: en algunos estudios se indicó que las personas con cambios dañinos en los genes BRCA tienen un aumento del riesgo de melanoma (de piel y de ojos), cáncer de estómago y un tipo poco frecuente de cáncer de endometrio llamado carcinoma seroso de útero (4, 13–15). Sin embargo, estas asociaciones aún no son definitivas.

Además, las personas que heredan cambios genéticos en ambas copias de los genes BRCA1 o BRCA2 presentan subtipos de anemia de Fanconi, un síndrome poco común que se asocia a tumores sólidos y a la leucemia mieloide aguda, a menudo en la infancia (16–18). 

Aunque es infrecuente, es probable que las personas que heredan un cambio dañino en cada uno de los genes BRCA (uno en BRCA1 y otro en BRCA2) tengan riesgos de cáncer parecidos a los de las personas que heredan cambios dañinos en BRCA1 (19). Heredar mutaciones dañinas tanto en BRCA1 como en BRCA2 es más común en las poblaciones que tienen una prevalencia más alta de mutaciones hereditarias en BRCA (como la población judía asquenazí).

Sí. La prevalencia de cambios dañinos en el gen BRCA en la población general es de alrededor del 0,2 % al 0,3 % (o cerca de 1 de cada 400 personas). Sin embargo, en poblaciones con ciertas características geográficas o culturales, la prevalencia de mutaciones específicas en BRCA (llamadas mutaciones fundadoras) es más alta. Por ejemplo, alrededor del 2 % de las personas de ascendencia judía asquenazí tienen un cambio dañino en uno de estos dos genes, y ese cambio suele ser una de las tres mutaciones específicas. Otras poblaciones, como las noruegas, holandesas, islandesas, hispanas, africanas occidentales, afroamericanas, judías sefardíes y bahameñas también tienen mutaciones fundadoras (20–28).

Es posible que distintas poblaciones raciales, étnicas y geográficas tengan distintos cambios en estos genes. Por ejemplo, los afroamericanos tienen cambios en BRCA1 que no se observan en otros grupos raciales o étnicos en los Estados Unidos (29–31).

Cualquier persona preocupada por haber heredado un cambio dañino en el gen BRCA1 o BRCA2 debe hablar con el médico o un asesor genético para saber si debería hacerse pruebas de cambios hereditarios, también llamadas pruebas genéticas de la línea germinal. Los grupos de expertos recomiendan que las pruebas se usen sobre todo en quienes tienen una probabilidad mayor de presentar un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 (2, 32, 33). 

Las pruebas son adecuadas tanto para las personas sin cáncer como para quienes recibieron un diagnóstico de cáncer. Si alguien sabe que heredó un cambio dañino en uno de estos genes, puede tomar medidas para disminuir su riesgo de cáncer o detectar el cáncer temprano. Si esa persona tiene cáncer, la información sobre el cambio genético es importante para elegir el tratamiento. Además, las personas pueden compartir los resultados de las pruebas con sus parientes consanguíneos para que entiendan mejor su propio riesgo de cáncer. Con el asesoramiento genético, es posible conversar sobre las implicaciones de las pruebas con las que se detectan los cambios en BRCA para que las personas den su consentimiento informado para el procedimiento.  

Antes de hacerse las pruebas, las personas deben hablar con su asesor genético sobre los beneficios y las posibles desventajas de las pruebas genéticas.

Antes de hacer las pruebas, se suele evaluar el riesgo. La persona y un asesor genético u otro proveedor de atención de la salud examinan los factores que aumentan la probabilidad de que la persona haya heredado un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2. Estos factores incluyen la presencia de lo siguiente:

• Un familiar con un cambio dañino hereditario en el gen BRCA1 o BRCA2
• Ascendencia judía asquenazí
• Antecedentes personales o familiares de cáncer de mama a los 50 años de edad o antes
• Antecedentes personales o familiares de cáncer de ovario, cáncer de mama masculino, cáncer de páncreas o cáncer de próstata metastásico o de riesgo alto

Los grupos profesionales no recomiendan que los niños menores de 18 años se hagan pruebas genéticas para los cambios en BRCA1 y en BRCA2. Esto se debe a que no hay estrategias para disminuir el riesgo en los niños. Además, es muy poco probable que los niños tengan un cáncer relacionado con un cambio hereditario en BRCA.

Las pruebas para detectar cambios dañinos hereditarios en BRCA1 y en BRCA2 usan una muestra de sangre o de saliva. Cuando se hereda una mutación, esta se encuentra en todas las células del cuerpo, incluso en las células de la sangre y la saliva. A veces, las personas con cáncer se enteran de que tienen un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 cuando se analiza un tumor para saber si pueden recibir una terapia dirigida específica. Los cambios dañinos en BRCA que se detectan en el tumor pueden ser hereditarios o haber surgido en otro momento de la vida de la persona. Por este motivo, si se identifica un cambio en el tumor, es importante hacerse una prueba para averiguar si es hereditario. 

Si un asesor genético u otro profesional médico solicita la prueba, la muestra se suele obtener en el consultorio médico.

Las personas también se pueden hacer pruebas genéticas de la línea germinal por cuenta propia, mediante pruebas caseras (de venta directa al consumidor) o pruebas de acceso directo (que pide el paciente). Se recomienda el asesoramiento genético a las personas que usan pruebas caseras para que entiendan los resultados de las pruebas y verificar que se hacen la prueba más adecuada. También se debe informar a las personas que, debido a que algunas pruebas caseras no evalúan todos los cambios dañinos en los dos genes, es posible que alguien tenga un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 que estas pruebas no detectan.

Se recomienda que las personas que piensen en hacerse pruebas para los cambios dañinos hereditarios en BRCA1 y en BRCA2 confirmen que el seguro médico les cubrirá el asesoramiento y las pruebas genéticas. En general, los asesores genéticos podrán responder a las preguntas sobre la cobertura del seguro médico para las pruebas genéticas.

A veces algunas de las compañías de pruebas genéticas ofrecen pruebas gratuitas para la detección de los cambios hereditarios en BRCA1 y en BRCA2 a los pacientes sin seguro médico que cumplen con ciertos requisitos médicos y económicos.

Los posibles resultados de las pruebas de los cambios hereditarios en BRCA1 y BRCA2 son los siguientes: resultado positivo (hay un cambio dañino en el gen), resultado negativo (no hay ningún cambio dañino en el gen) o resultado de variante de significado incierto (VSI).

Resultado positivo. Un resultado positivo de la prueba indica que la persona tiene un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 (que en los informes de laboratorio se llaman "variante patogénica" o “posiblemente patogénica") y que tiene un aumento del riesgo de presentar ciertos cánceres. Pero si obtiene un resultado positivo de la prueba, no es posible saber si la persona evaluada tendrá cáncer ni cuándo. Algunas de las personas que heredan un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 nunca presentan cáncer. 

Resultado negativo. Un resultado negativo de la prueba podría tener distintos significados, según los antecedentes médicos familiares y personales de la persona evaluada y la identificación anterior de un cambio genético dañino en la familia.

• Si un pariente consanguíneo cercano de la persona evaluada es portador de un cambio dañino en BRCA1 o BRCA2 y el laboratorio sabía de esa variante al realizar la prueba, el significado de un resultado negativo en la prueba es claro: la persona evaluada no heredó el cambio dañino que está presente en la familia y no lo transmitirá a sus hijos. Un resultado negativo en la prueba no significa que la persona no tendrá cáncer. Corre los mismos riesgos de cáncer que alguien de la población general y, según los antecedentes familiares, es posible que aún tenga un riesgo alto de cáncer.
• Si la persona evaluada no tiene antecedentes personales de cáncer o su familia no es portadora de una variante dañina, el resultado negativo no ofrece información adicional sobre el riesgo de cáncer aparte de lo que se conoce sobre los antecedentes familiares y otros factores de riesgo posibles.

Resultado de variante de significado incierto (VSI). A veces, con una prueba genética se encuentra un cambio en BRCA1 o en BRCA2 para el que no hay suficientes datos disponibles para concluir que aumenta el riesgo de cáncer. Este tipo de resultado de la prueba se llama variante de significado incierto o VSI. En la mayoría de los casos, a medida que se dispone de más datos, las VSI se reclasifican como benignas (es decir, no aumentan el riesgo de cáncer). Hasta que se reclasifica una VSI, ya sea como dañina o benigna, la evaluación del riesgo de cáncer se debe basar en los antecedentes familiares y en otros factores de riesgo. El asesoramiento genético ayuda a que una persona entienda lo que cualquiera de estos resultados significa para la persona evaluada y sus parientes consanguíneos, incluso para las generaciones futuras.

Las personas que heredaron un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 tienen varias opciones para disminuir el riesgo de cáncer. Estas incluyen los exámenes de detección intensificados, la cirugía para disminuir el riesgo (también llamada cirugía profiláctica o preventiva) y los medicamentos para disminuir el riesgo. 

Exámenes de detección intensificados. Por lo general, los grupos profesionales recomiendan que las mujeres con cambios dañinos hereditarios en BRCA1 y en BRCA2 inicien los exámenes de detección del cáncer de mama más jóvenes y que, además de la mamografía, se controlen con imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste o sin este. 

No hay métodos de detección de cáncer de ovario eficaces. En el pasado, algunos médicos recomendaban la ecografía transvaginal y las pruebas de sangre del antígeno del cáncer 125 ([CA-125] que está presente en concentraciones más altas que las normales en las mujeres con cáncer de ovario) para detectar el cáncer de ovario en las mujeres con cambios dañinos en BRCA1 o en BRCA2. Sin embargo, ninguno de estos métodos parece servir para detectar los tumores de ovario lo suficientemente temprano como para prolongar la supervivencia a largo plazo (34). 

Los hombres con cambios hereditarios dañinos en un gen BRCA deben hablar con su proveedor de atención de la salud sobre las opciones de exámenes de detección. Algunas pautas recomiendan que los hombres con cambios dañinos en BRCA1 o en BRCA2 se hagan exámenes de detección para el cáncer de mama y el cáncer de próstata (2). Esto incluye una mamografía y examen de detección del cáncer de próstata cada año, en particular para hombres con cambios dañinos en BRCA2, y posibles exámenes de detección del cáncer de próstata para hombres con cambios dañinos en BRCA1.

Algunas organizaciones recomiendan el uso de la ecografía o la colangiopancreatografía retrógrada por resonancia magnética para detectar el  cáncer de páncreas en personas que heredaron un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 y tienen un pariente consanguíneo cercano con cáncer de páncreas (2, 35–37). Hay estudios en curso para investigar si los exámenes de detección en las personas con un riesgo mayor de cáncer de páncreas disminuyen el riesgo de morir por la enfermedad. 

Todos estos métodos de detección implican tanto posibles daños como posibles beneficios. Por ejemplo, es más probable que las IRM den un resultado positivo falso que la mamografía. 

Cirugía para disminuir el riesgo. La cirugía para disminuir el riesgo se llama también cirugía profiláctica. Se trata de extirpar todo el tejido peligroso que sea posible, es decir, el tejido donde pueda aparecer el cáncer. Algunas mujeres a veces eligen hacerse una mastectomía bilateral, que es la extirpación de ambas mamas para disminuir el riesgo de cáncer. La salpingooforectomía bilateral es la cirugía para extirpar los ovarios y las trompas de Falopio para disminuir el riesgo del cáncer de ovario y, quizás, del cáncer de mama. Como los cánceres de ovario suelen aparecer en las trompas de Falopio, se extirpan junto con los ovarios. La salpingectomía, una cirugía por la que solo se extirpan las trompas de Falopio y se conservan los ovarios hasta después de la menopausia, disminuye el riesgo de cáncer de ovario en la población general. Por este motivo, se estudia como una opción para las mujeres premenopáusicas con cambios dañinos en BRCA1 o en BRCA2 que no están listas para una salpingooforectomía total (38).

Estas cirugías son irreversibles y cada una tiene complicaciones o daños posibles. Estos incluyen sangrado o infección, efectos en la imagen corporal (en el caso de la mastectomía bilateral y menopausia precoz en las mujeres premenopáusicas (en la salpingooforectomía bilateral).

Con la cirugía para disminuir el riesgo, no se garantiza que el cáncer no aparecerá porque con estos procedimientos no es posible extirpar todo el tejido que podría  luego ser canceroso.

Medicamentos para disminuir el riesgo (quimioprevención). La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el tamoxifeno y el raloxifeno para disminuir el riesgo de cáncer de mama en las mujeres que, por sus antecedentes médicos personales y familiares, tienen un riesgo alto de cáncer de mama. Aún no está claro si es posible usar estos medicamentos para prevenir el cáncer de mama en las mujeres con un aumento mucho mayor del riesgo debido a que mutaciones dañinas heredadas en BRCA1, BRCA2 u otros genes (39). Sin embargo, es posible que el tamoxifeno disminuya el riesgo de cáncer de mama contralateral en quienes tienen variantes en BRCA1 y BRCA2 que recibieron un diagnóstico anterior de cáncer de mama (40). Además, hay pruebas de que el tamoxifeno disminuye el riesgo de cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno en quienes  tienen mutaciones en BRCA2 (41).

Aunque estos medicamentos no se indican para las mujeres con mutaciones en el gen BRCA, tal vez sean una opción para quienes no pueden o deciden no hacerse una cirugía para disminuir el riesgo.  

Los anticonceptivos orales son otra posible opción para disminuir el riesgo de cáncer de ovario. Tanto las mujeres de la población general como las mujeres con variantes dañinas en BRCA1 o en BRCA2 que alguna vez tomaron anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) tienen un riesgo cerca del 50 % menor de cáncer de ovario que las mujeres que nunca los tomaron (42). Los posibles daños de los anticonceptivos orales incluyen un aumento del riesgo de cáncer de mama, un aumento del riesgo de que una infección por el virus del papiloma humano (VPH) se convierta en cáncer de cuello uterino y los posibles efectos cardiovasculares en las mujeres mayores en edad reproductiva. 

Otro método anticonceptivo, el dispositivo intrauterino levonorgestrel, se asoció a una disminución del riesgo de cáncer de ovario en las personas con un riesgo promedio de la enfermedad (43–45). Aún no se sabe si este dispositivo disminuye el riesgo de cáncer de ovario en quienes tienen cambios dañinos en BRCA1 o en BRCA2.

Es posible que los medicamentos anticancerosos cuya función es dañar el ADN, como el cisplatino, sean eficaces para tratar los tumores que se presentan en personas con cambios dañinos hereditarios en BRCA1 o en BRCA2 porque los genes mutados impiden la reparación adecuada del ADN. El daño que causa el cisplatino u otros medicamentos quimioterapéuticos parecidos aumenta la probabilidad de destruir las células cancerosas que no logran reparar el ADN.

Otro tratamiento eficaz para las células cancerosas con cambios dañinos en BRCA1 o en BRCA2, hereditarios o no, son los medicamentos llamados inhibidores de PARP que bloquean la reparación del daño en el ADN. Para tratar cánceres específicos con cambios dañinos en BRCA1 o en BRCA2, la FDA aprobó cuatro inhibidores de PARP: olaparib (Lynparza), rucaparib (Rubraca), niraparib (Zejula) y talazoparib (Talzenna). 

Es más probable que el cáncer de mama de las personas con cambios dañinos hereditarios en BRCA1 sea "triple negativo". Esto significa que no tiene receptores de estrógeno ni receptores de progesterona, y que tenga poca proteína HER2/neu o ninguna, en comparación con el cáncer de mama de las personas sin estos cambios genéticos o con el de las personas de la población general. Como en los cánceres de mama triple negativo faltan estos receptores o proteínas adonde dirigir los medicamentos, son más difíciles de tratar y el pronóstico es peor que el de otros tipos de cáncer de mama.

Si alguien se hace pruebas genéticas tumorales que revelan la presencia de un cambio dañino en BRCA1 o en BRCA2 en el tumor, debe consultar con el médico acerca de una prueba genética de la línea germinal para saber si el cambio es hereditario o apareció con el tumor. Saber si el cambio es hereditario es importante para que esa persona entienda los riesgos de tener otros cánceres en el futuro. También da la oportunidad a los familiares de informarse sobre su propio riesgo de tener cáncer.