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Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre las neoplasias mieloproliferativas

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Las categorías de neoplasias mieloproliferativas (NMP) son las siguientes:[1]

Todos estos trastornos implican una desregulación en la célula madre hematopoyética multipotente, y comparten una o más de las siguientes características:

  • Sobreproducción de uno o varios elementos sanguíneos con predominio de un clon transformado.
  • Médula hipercelular o fibrosis medular.
  • Anomalías citogenéticas.
  • Diátesis trombótica o hemorrágica.[2]
  • Hematopoyesis extramedular (hígado o bazo).
  • Transformación a leucemia aguda.
  • Superposición de características clínicas.

La NMP se suele presentar de modo esporádico, aunque se han notificado conglomerados familiares. Estos conglomerados familiares incluyen herencia autosómica dominante y herencia autosómica recesiva.[3] Los pacientes con policitemia vera y trombocitemia esencial presentan aumentos marcados de la producción de glóbulos rojos y plaquetas. El tratamiento se dirige a reducir el número excesivo de células sanguíneas. La policitemia vera y la trombocitemia esencial pueden presentar una fase de desgaste durante su evolución, que se asemeja a la mielofibrosis primaria, con citopenias, hipoplasia medular y fibrosis denominada mielofibrosis pospolicitemia vera o mielofibrosis derivada de la trombocitemia esencial.[4] En la mayoría de los pacientes con policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, se identificó una variante de un solo nucleótido recurrente en una copia del gen JAK2, una tirosina–cinasa citoplasmática en el cromosoma 9.[5] Otras variantes de un solo nucleótido se relacionaron con genes que codifican la calreticulina (CALR) y el receptor de trombopoyetina (MPL).[6,7]

No hay un abordaje de tratamiento estándar para los pacientes cuya NMP progresa de la fase crónica a la fase acelerada (10 % a <20 % de blastocitos en sangre periférica o médula ósea) o a la fase blástica (transformación leucémica, ≥20 % de blastocitos en sangre periférica o médula ósea), y estos pacientes tienen un pronóstico precario (mediana de supervivencia de 3 a 18 meses).[8] Con el trasplante alogénico de células hematopoyéticas se ha logrado la supervivencia a largo plazo, pero este abordaje a menudo no es viable en pacientes de edad avanzada con afecciones comórbidas o falta de respuesta inicial a la terapia de inducción leucémica.[9]

Bibliografía
  1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al.: International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 140 (11): 1200-1228, 2022. [PUBMED Abstract]
  2. Hultcrantz M, Björkholm M, Dickman PW, et al.: Risk for Arterial and Venous Thrombosis in Patients With Myeloproliferative Neoplasms: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med 168 (5): 317-325, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. Ranjan A, Penninga E, Jelsig AM, et al.: Inheritance of the chronic myeloproliferative neoplasms. A systematic review. Clin Genet 83 (2): 99-107, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al.: Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 22 (2): 437-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. James C, Ugo V, Le Couédic JP, et al.: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 434 (7037): 1144-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al.: Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood 123 (14): 2220-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Tefferi A, Vannucchi AM: Genetic Risk Assessment in Myeloproliferative Neoplasms. Mayo Clin Proc 92 (8): 1283-1290, 2017. [PUBMED Abstract]
  8. Mudireddy M, Gangat N, Hanson CA, et al.: Validation of the WHO-defined 20% circulating blasts threshold for diagnosis of leukemic transformation in primary myelofibrosis. Blood Cancer J 8 (6): 57, 2018. [PUBMED Abstract]
  9. Alchalby H, Zabelina T, Stübig T, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis with leukemic transformation: a study from the Myeloproliferative Neoplasm Subcommittee of the CMWP of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 20 (2): 279-81, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica

Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide crónica.

Tratamiento de la policitemia vera

Aspectos generales de la policitemia vera

Para establecer un diagnóstico de policitemia vera, según la International Consensus Classification, se requiere que el paciente cumpla los 3 criterios mayores, o los 2 primeros criterios mayores y el criterio menor.[1]

Criterios mayores

  1. Hemoglobina superior a 16,5 g/dl en los hombres y 16,0 g/dl en las mujeres, hematocrito superior al 49 % en los hombres y al 48 % en las mujeres, o una masa elevada de glóbulos rojos de más de un 25 % por encima de la media normal del valor previsto.
  2. Presencia de una variante JAK2 V617F o una variante de JAK2 en el exón 12.
  3. Biopsia de la médula ósea que muestra hipercelularidad ajustada por edad con proliferación de trilineaje (panmielosis), incluso proliferación abundante eritroide, granulocítica y de megacariocitos pleomórficos maduros sin atipia.

Criterio menor

  1. Concentración de eritropoyetina sérica por debajo del intervalo de referencia.

No hay un sistema de estadificación para esta enfermedad.

Los pacientes tienen un aumento de riesgo de episodios cardiovasculares y trombóticos [2] y transformación leucémica (enfermedad en fase blástica) o mielofibrosis pospolicitemia vera.[3-5] La edad mayor de 67 años, la leucocitosis (≥15 × 109/l), los antecedentes de trombosis y la presencia de variantes patógenas (SRSF2) se relacionan con un pronóstico precario.[6]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la policitemia vera

El tratamiento primario de la policitemia vera incluye el uso de flebotomía o terapia citorreductora para mantener el hematocrito por debajo del 45 %. Este abordaje se confirmó en un ensayo prospectivo aleatorizado en el que se demostraron tasas más bajas de muerte por episodios cardiovasculares y trombosis importantes con el uso de estas dianas hematocríticas.[7]

Las complicaciones de la flebotomía son las siguientes:

  • Trombocitosis y síntomas relacionados con la deficiencia crónica de hierro, como pica, queilitis angular y glositis.
  • Disfagia, como resultado de redes esofágicas (muy poco frecuente).
  • Posible debilidad muscular.

Además, la esplenomegalia progresiva y el prurito que no se controlan con antihistamínicos a veces persisten, a pesar del control del hematocrito con flebotomía. Para obtener más información, consultar Prurito.

Si los síntomas persisten o no se tolera la flebotomía, se puede añadir terapia citorreductora para controlar la enfermedad.

Se han elaborado recomendaciones a partir de informes anecdóticos para el tratamiento de pacientes con policitemia vera embarazadas.[8]

Opciones de tratamiento de la policitemia vera

Las opciones de tratamiento de la policitemia vera son las siguientes:

  1. Flebotomía.[7]
  2. Hidroxiurea.[9]
  3. Interferón pegilado α-2a.[10-12]
  4. Ropeginterferón α-2b.[13,14]
  5. Ruxolitinib.[15]
  6. Aspirina en dosis baja (≤100 mg) a diario, a menos que esté contraindicada debido a hemorragia grave o intolerancia gástrica.[16]

Terapia citorreductora de primera línea

En los primeros estudios retrospectivos en pacientes con policitemia vera se indicó una mediana de supervivencia superior con la terapia mielosupresora, en comparación con la ausencia de tratamiento o con la flebotomía sola. Esta observación se vio contrarrestada por las preocupaciones sobre la leucemogenicidad de la terapia citorreductora. El Polycythemia Vera Study Group (PSVG) encontró que tanto el clorambucilo como el radioisótopo fósforo 32 tienen potencial leucemógeno y son perjudiciales para la supervivencia, pero la hidroxiurea no tiene estos efectos.[9] De manera similar, se estableció el potencial leucémico del pipobromán y del busulfano.[17,18] Los riesgos leucemógenos de la hidroxiurea todavía se están debatiendo. En varios estudios grandes, no se ha identificado una relación consistente entre la exposición a la hidroxiurea y la transformación leucémica (NMP en fase blástica).

Evidencia (terapia citorreductora de primera línea):

  1. En un análisis de 51 pacientes del estudio PSVG-08, el uso de hidroxiurea, junto con flebotomía cuando fue necesario, redujo significativamente el riesgo de trombosis, en comparación con 134 pacientes tratados con flebotomía sola en el estudio PSVG-01.[19]
    • Durante los primeros 7,25 años de observación, hubo menos episodios trombóticos en los pacientes que recibieron hidroxiurea (9,8 %) que en los que recibieron flebotomía sola (32,8 %) (P = 0,18). No hubo diferencia en la incidencia de transformación leucémica entre los dos grupos en ese momento.
    • Después de un seguimiento posterior (mediana, 8,6 años; máximo, 15,3 años), se produjo transformación leucémica en 3 pacientes que recibieron hidroxiurea (5,9 %) y 2 pacientes que recibieron flebotomía sola (1,5 %) (P = 0,25). No hubo diferencia significativa en la incidencia de la mielofibrosis pospolicitemia vera o en la supervivencia general entre los dos grupos.[19][Nivel de evidencia C3]
  2. En el estudio aleatorizado de fase III MPN-RC 112 (NCT01259856) se incluyeron 87 pacientes con policitemia vera de riesgo alto. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir hidroxiurea o interferón pegilado α.[20]
    • Las tasas de respuesta completa a los 12 meses fueron similares entre los pacientes que recibieron hidroxiurea o interferón pegilado α (30 vs. 28 %, respectivamente).[20][Nivel de evidencia A3]
    • Los episodios trombóticos y la progresión de la enfermedad fueron infrecuentes en ambos grupos, mientras que los efectos adversos de grado 3 o 4 fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron interferón pegilado α (46 vs. 28 %).
  3. En el estudio PROUD-PV (NCT01949805) se asignó al azar a 257 pacientes con indicación de citorreducción para recibir ropeginterferón α-2B o hidroxiurea. Los pacientes podían haber recibido hidroxiurea hasta por 3 años, pero con una respuesta subóptima o intolerancia. Después de un año, los pacientes pudieron elegir continuar el tratamiento del estudio en el ensayo CONTINUATION-PV (NCT02218047): los pacientes continuaron recibiendo ropeginterferón α-2B o recibieron el mejor tratamiento disponible (hidroxiurea u otro tratamiento estándar de primera línea).[13]
    • En el PROUD-PV, las tasas de respuesta hematológica completa a los 12 meses fueron similares entre los grupos de tratamiento (43 % con el ropeginterferón α-2B vs. 46 % con la hidroxiurea; P = 0,63).
    • En este estudio, se presentaron efectos adversos que llevaron a reducir la dosis en el 40 % de los pacientes del grupo de ropeginterferón α-2B y en el 58 % de los pacientes del grupo de hidroxiurea. Se presentaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento en 3 de 127 pacientes (2 %) del grupo de ropeginterferón α-2B y en 5 de 127 pacientes (4 %) del grupo de hidroxiurea.
    • En el CONTINUATION-PV, la tasa de respuesta hematológica completa a 5 años (con la última observación realizada) fue del 72,6 % (69 de 95 pacientes) en el grupo de ropeginterferón α-2B y del 52,6 % (40 de 76 pacientes) en el grupo de mejor tratamiento disponible (cociente de tasas,1,43; intervalo de confianza [IC], 95 %,1,12–1,81; P = 0,004). La tasa de respuesta molecular a 5 años fue del 69,1 % en el grupo de ropeginterferón α-2B y del 21,6 % en el grupo de mejor tratamiento disponible (cociente de tasas, 3,04; IC 95 %, 1,96–4,71; P < 0,0001). También a los 5 años, la mediana de carga alélica de JAK2 V617F fue mejor para el grupo de ropeginterferón α-2B, en comparación con el grupo de hidroxiurea (8 vs. 44 %, respectivamente; P < 0,0001).[14][Nivel de evidencia A3]

Terapia citorreductora posterior a la hidroxiurea

Evidencia (terapia citorreductora posterior a la hidroxiurea):

  1. En el estudio de fase II MPN-RC 111 (NCT01259817), 50 pacientes con policitemia vera recibieron interferón pegilado α-2a. Los pacientes habían recibido hidroxiurea con anterioridad y obtuvieron una respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables.[12]
    • La tasa de respuesta completa fue del 22 % y la tasa de respuesta parcial fue del 38 %. Un total del 14 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios.[12][Nivel de evidencia C3]
  2. En el estudio sin enmascaramiento RESPONSE (NCT01243944), los pacientes con policitemia vera dependiente de flebotomía y esplenomegalia palpable se asignaron al azar para recibir ruxolitinib o terapia estándar (interferón, pipobromán, anagrelida, inmunomoduladores, o ningún tratamiento o flebotomía sola). Los pacientes habían recibido hidroxiurea con anterioridad, pero obtuvieron una respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables.[21]
    • El ruxolitinib fue superior al tratamiento estándar en cuanto al control del hematocrito sin flebotomía (60 vs. 20 %; P < 0,001), reducción del volumen del bazo (38 vs. 1 %; P < 0,001) y reducción del puntaje sintomático en un 50 % (49 vs. 5 %; P < 0,001).[21][Nivel de evidencia B3]
  3. En el estudio de seguimiento sin enmascaramiento RESPONSE-2 (NCT02038036) se incluyeron 173 pacientes con policitemia vera dependiente de flebotomía sin esplenomegalia palpable que presentaron una respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables con hidroxiurea. Los pacientes se asignaron al azar para recibir ruxolitinib o el mejor tratamiento disponible (interferón, pipobromán, anagrelida, inmunomoduladores, o ningún tratamiento o flebotomía sola).[15]
    • El control del hematocrito se logró en el 62 % de los pacientes que recibieron ruxolitinib y en el 19 % de los pacientes que recibieron el mejor tratamiento disponible (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 7,28; IC 95 %, 3,43−15,45; P < 0,001).[15][Nivel de evidencia B3]
  4. El MAJIC-PV fue un estudio de fase II en el que se asignó al azar a 180 pacientes para recibir ruxolitinib o el mejor tratamiento disponible. Los pacientes habían tenido una respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables con el tratamiento previo con hidroxiurea. Los pacientes permanecieron en el estudio hasta por 5 años sin cambiar de grupo.[22]
    • Al cabo de 1 año, la tasa de respuesta completa fue del 43 % en los pacientes que recibieron ruxolitinib y del 26 % en los pacientes que recibieron el mejor tratamiento disponible (oportunidad relativa, 2,12; IC 90 %, 1,25–3,60; P = 0,02).[22][Nivel de evidencia B1]
    • La supervivencia sin complicaciones tromboembólicas fue significativamente más alta en el grupo de ruxolitinib, en comparación con el grupo que recibió el mejor tratamiento disponible (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,35–0,94; P = 0,03).

En ningún ensayo aleatorizado se comparó el ruxolitinib con interferones en pacientes con policitemia vera que en el pasado habían recibido hidroxiurea.

Terapia antiplaquetaria

Después de controlar el hematocrito con flebotomía o terapia citorreductora, el segundo principio para el tratamiento de la policitemia vera es el uso de antiagregantes plaquetarios para reducir el riesgo de trombosis.

Evidencia (terapia con antiagregantes plaquetarios):

  1. En el estudio European Collaboration on Low-Dose Aspirin Polycythemia Vera (ECLAP), aleatorizado y con enmascaramiento doble de fase III, se analizó el uso de aspirina en pacientes con policitemia vera.[16]
    • El consumo de aspirina se relacionó con un riesgo combinado más bajo de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, embolia pulmonar, trombosis venosa grave o muerte por causas cardiovasculares (riesgo relativo, 0,40; IC 95 %, 0,18–0,91).[16][Nivel de evidencia B1]
    • La incidencia de hemorragia grave no aumentó de manera significativa en el grupo de aspirina.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al.: International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 140 (11): 1200-1228, 2022. [PUBMED Abstract]
  2. Hultcrantz M, Björkholm M, Dickman PW, et al.: Risk for Arterial and Venous Thrombosis in Patients With Myeloproliferative Neoplasms: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med 168 (5): 317-325, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al.: Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol 23 (10): 2224-32, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Elliott MA, Tefferi A: Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Br J Haematol 128 (3): 275-90, 2005. [PUBMED Abstract]
  5. Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D, et al.: Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 129 (4): 553-60, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al.: Mutation-enhanced international prognostic systems for essential thrombocythaemia and polycythaemia vera. Br J Haematol 189 (2): 291-302, 2020. [PUBMED Abstract]
  7. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al.: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368 (1): 22-33, 2013. [PUBMED Abstract]
  8. McMullin MF, Bareford D, Campbell P, et al.: Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol 130 (2): 174-95, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Kaplan ME, Mack K, Goldberg JD, et al.: Long-term management of polycythemia vera with hydroxyurea: a progress report. Semin Hematol 23 (3): 167-71, 1986. [PUBMED Abstract]
  10. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al.: Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol 27 (32): 5418-24, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. Quintás-Cardama A, Abdel-Wahab O, Manshouri T, et al.: Molecular analysis of patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia receiving pegylated interferon α-2a. Blood 122 (6): 893-901, 2013. [PUBMED Abstract]
  12. Yacoub A, Mascarenhas J, Kosiorek H, et al.: Pegylated interferon alfa-2a for polycythemia vera or essential thrombocythemia resistant or intolerant to hydroxyurea. Blood 134 (18): 1498-1509, 2019. [PUBMED Abstract]
  13. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al.: Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. Lancet Haematol 7 (3): e196-e208, 2020. [PUBMED Abstract]
  14. Kiladjian JJ, Klade C, Georgiev P, et al.: Long-term outcomes of polycythemia vera patients treated with ropeginterferon Alfa-2b. Leukemia 36 (5): 1408-1411, 2022. [PUBMED Abstract]
  15. Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al.: Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol 18 (1): 88-99, 2017. [PUBMED Abstract]
  16. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al.: Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 350 (2): 114-24, 2004. [PUBMED Abstract]
  17. Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al.: Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 105 (7): 2664-70, 2005. [PUBMED Abstract]
  18. Wang R, Shallis RM, Stempel JM, et al.: Second malignancies among older patients with classical myeloproliferative neoplasms treated with hydroxyurea. Blood Adv 7 (5): 734-743, 2023. [PUBMED Abstract]
  19. Tremblay D, Kosiorek HE, Dueck AC, et al.: Evaluation of Therapeutic Strategies to Reduce the Number of Thrombotic Events in Patients With Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Front Oncol 10: 636675, 2020. [PUBMED Abstract]
  20. Mascarenhas J, Kosiorek HE, Prchal JT, et al.: A randomized phase 3 trial of interferon-α vs hydroxyurea in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 139 (19): 2931-2941, 2022. [PUBMED Abstract]
  21. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al.: Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med 372 (5): 426-35, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al.: Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 41 (19): 3534-3544, 2023. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la trombocitemia esencial

Aspectos generales de la trombocitemia esencial

Para establecer un diagnóstico de trombocitemia esencial, la clasificación revisada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) requiere que el paciente cumpla con los siguientes criterios:[1]

  1. Recuento plaquetario sostenido de al menos 450 × 109/l.
  2. Biopsia de la médula ósea que presente proliferación predominante de megacariocitos maduros agrandados; sin aumento significativo de precursores granulocíticos o eritroides. Este hallazgo distingue la trombocitemia esencial de otra entidad con trombocitosis, a saber, mielofibrosis primaria prefibrótica, que se identifica por un aumento de precursores granulocíticos o eritroides, megacariocitos atípicos y aumento de celularidad en la médula ósea.

    Los pacientes con mielofibrosis primaria prefibrótica tienen una supervivencia más precaria que los pacientes con trombocitemia esencial, debido a un aumento en la progresión a mielofibrosis y un aumento en la progresión a leucemia mieloide aguda.[2-4] Los pacientes de mielofibrosis primaria prefibrótica en ocasiones exhiben una tendencia mayor a presentar hemorragias que se pueden agravar con dosis bajas de aspirina.[5]

  3. No cumplir con los criterios de policitemia vera, mielofibrosis primaria, leucemia mieloide crónica, síndrome mielodisplásico u otra neoplasia mieloide.
  4. Confirmación de la variante JAK2 V617F o de una variante del exón 10 de MPL [6] Ante la ausencia de un marcador clonal, no debe haber prueba de trombocitosis reactiva. En particular, con una disminución de la ferritina sérica, no debe haber aumento en las concentraciones de hemoglobina a intervalos de policitemia vera con un tratamiento de restitución de hierro. Ante la presencia de una variante de JAK2 o MPL, y la exclusión de otras características mieloproliferativas o mielodisplásicas, es posible que no sea obligatorio realizar una aspiración o biopsia de médula ósea para obtener un diagnóstico[7] Alrededor del 60 % de los pacientes con trombocitemia esencial albergan una variante de JAK2, y alrededor del 5 % al 10 % de los pacientes tienen variantes activadoras del gen del receptor de trombopoyetina MPL. Alrededor del 70 % de los pacientes sin variantes de JAK2 ni MPL tienen una variante somática del gen CALR que se relaciona con una evolución clínica más lenta que la observada en pacientes con variantes de JAK2 o MPL.[8-12]

Los pacientes mayores de 60 años, aquellos que hayan sufrido antes un episodio trombótico o aquellos con leucocitosis, tienen hasta un 25 % de probabilidad de presentar trombosis cerebrales, cardíacas o arteriales periféricas y, con menor frecuencia, la probabilidad de presentar una embolia pulmonar o una trombosis venosa profunda.[2,13-15] A semejanza de los otros síndromes mieloproliferativos, la transformación a una leucemia aguda se encuentra en un porcentaje pequeño de pacientes (<10 %) con seguimiento a largo plazo. Los pacientes menores de 40 años tienen una evolución más lenta, con menos episodios trombóticos o transformaciones a leucemia aguda.[16] En un análisis multivariante de varias cohortes, que incluyeron a casi 1500 pacientes, se encontraron desenlaces más precarios para los hombres, con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 1,5 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,1−2,5).[17]

No hay un sistema de estadificación para esta enfermedad.

Los pacientes de trombocitemia esencial sin tratamiento previo son aquellos recién diagnosticados que no han recibido ningún tratamiento anterior, a excepción de cuidados médicos de apoyo.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la trombocitemia esencial

El inicio del tratamiento para los pacientes con trombocitemia esencial asintomática es objeto de controversia.[18] En un estudio de observación de casos y controles de 65 pacientes de riesgo bajo (edad <60 años, recuento de plaquetas <1500 × 109/l y sin antecedentes de trombosis o hemorragia) con una mediana de seguimiento de 4,1 años, el riesgo de trombosis de 1,91 casos por 100 años-paciente y el riesgo de hemorragia de 1,12 casos por 100 años-paciente no aumentaron, en comparación con los controles normales.[19]

Opciones de tratamiento de la trombocitemia esencial

Las opciones de tratamiento de la trombocitemia esencial son las siguientes:

  1. Ningún tratamiento, a menos que se presenten complicaciones, si los pacientes son asintomáticos, menores de 60 años y tienen un recuento plaquetario inferior a 1500 × 109/l.
  2. Hidroxiurea.[13]
  3. Interferón α [20-23] o interferón pegilado α-2a.[24,25]
  4. Anagrelida.[26,27]

Hidroxiurea

Evidencia (hidroxiurea):

  1. En un ensayo aleatorizado prospectivo se incluyeron 382 pacientes de 40 a 59 años con trombocitemia esencial y sin factores de riesgo alto (sin antecedentes de trombosis ni hemorragia, sin hipertensión ni diabetes, con un recuento de plaquetas ≤1500 × 109/l). Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir aspirina sola o hidroxiurea con aspirina.[28]
    • Después de una mediana de seguimiento de 73 meses, no hubo diferencias en las trombosis, las hemorragias o la supervivencia (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,42−2,25; P = 1,0).[28][Nivel de evidencia B1] Los pacientes menores de 60 años que carecían de factores de riesgo alto no se beneficiaron con la adición de hidroxiurea a la aspirina.
  2. En un ensayo aleatorizado con pacientes de trombocitemia esencial y riesgo alto de trombosis, se comparó el tratamiento con hidroxiurea con ajuste de la dosis para obtener un recuento plaquetario inferior a 600 × 109/l, con un grupo de control que no recibió tratamiento. Se encontró que la hidroxiurea fue eficaz para prevenir episodios trombóticos (4 vs. 24 %).[13][Nivel de evidencia B3]
    • En un análisis retrospectivo de este ensayo, se encontró que los antiagregantes antiplaquetarios no tuvieron ninguna influencia importante en el desenlace. La resistencia a la hidroxiurea se definió como (1) un recuento de plaquetas superior a 600 × 109/l después de 3 meses de, por lo menos, 2 g por día de hidroxiurea o (2) un recuento de plaquetas superior a 400 × 109/l y un recuento de glóbulos blancos inferior a 2,5 × 109/l o una hemoglobina inferior a 10 g/dl con cualquier dosis de hidroxiurea.[29]
  3. En un ensayo aleatorizado prospectivo con 809 pacientes realizado en el Reino Unido, se comparó la hidroxiurea y aspirina con anagrelida y aspirina.[30]
    • A pesar de que el efecto de disminución plaquetaria fue similar, el grupo de anagrelida resultó tener muchos más episodios trombóticos y hemorrágicos (CRI, 1,57; P = 0,03) y más mielofibrosis (CRI, 2,92; P = 0,01).
    • En este ensayo, no se observaron diferencias en las mielodisplasias o leucemias agudas subsiguientes.[27][Nivel de evidencia B1]
  4. En otro ensayo aleatorizado prospectivo también se comparó la hidroxiurea con la anagrelida en 259 pacientes sin tratamiento previo y de riesgo alto.[31] En este ensayo realizado en Europa central, el diagnóstico de trombocitemia esencial se realizó de acuerdo con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en lugar de los criterios del Polycythemia Vera Study Group utilizados en el estudio del Reino Unido. Esto significa que los pacientes con leucocitosis y diagnóstico de mielofibrosis prefibrótica temprana (ambos grupos con tasas mucho más altas de trombosis) se excluyeron del ensayo de Europa central.
    • En este análisis, no hubo diferencias en el desenlace por episodios trombóticos o hemorrágicos.[31][Nivel de evidencia B1]

Estos ensayos prospectivos aleatorizados establecen la eficacia e inocuidad del uso de hidroxiurea en pacientes de trombocitemia esencial de riesgo alto (edad >60 años + recuento plaquetario >1000 × 109/l o >1500 × 109/l). Para los pacientes diagnosticados según los estándares de la OMS (excepto los pacientes con leucocitosis y mielofibrosis prebroticadiagnosticados mediante biopsia de la médula ósea), la anagrelida representa una alternativa terapéutica razonable. La adición de aspirina a terapias citorreductoras, como hidroxiurea o anagrelida, sigue siendo polémica, pero en un informe anecdótico retrospectivo se indicó una reducción de la trombosis en pacientes mayores de 60 años.[32] En un estudio de fase II (NCT01259856), 65 pacientes con trombocitemia esencial, que necesitaron terapia con hidroxiurea y presentaron respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables, recibieron interferón pegilado α-2a. La tasa de respuesta completa fue del 43 % y la tasa de respuesta parcial fue del 26 %; solo se presentó una tasa de descontinuación debida a efectos adversos del 14 %. Los pacientes con una variante de CALR tuvieron una tasa de respuesta completa significativamente más alta que los pacientes sin una variante de CALR (57 vs. 28 %).[33][Nivel de evidencia C3] A diferencia de los resultados de la policitemia vera o la mielofibrosis, el ruxolitinib no fue beneficioso para los pacientes con resistencia a la hidroxiurea.[34]

Muchos médicos usan hidroxiurea o aféresis plaquetaria antes de la cirugía electiva para reducir el recuento plaquetario y prevenir tromboembolias posoperatorias. Ninguno de los ensayos prospectivos o aleatorizados documenta la utilidad de este abordaje.

Entre los pacientes de riesgo bajo (que se definen como aquellos de ≤60 años sin episodios trombóticos previos), en una revisión retrospectiva de 300 pacientes se observó el beneficio del uso de antiagregantes antiplaquetarios para reducir las trombosis venosas en los casos positivos para JAK2 y para reducir la trombosis arterial en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.[35] Puede ser difícil equilibrar los riesgos y beneficios de la administración de aspirina para pacientes de riesgo bajo.[36] Al extrapolar los datos de los ensayos de policitemia vera, se ha indicado el uso de dosis bajas de aspirina para prevenir episodios cardiovasculares, pero no hay datos provenientes de ensayos clínicos para abordar este tema.[37,38]

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Tratamiento de la mielofibrosis primaria

Aspectos generales de la mielofibrosis primaria

La mielofibrosis primaria (también conocida como metaplasia mieloide agnógena, mielofibrosis crónica idiopática, mieloesclerosis con metaplasia mieloide y mielofibrosis idiopática) se caracteriza por esplenomegalia, granulocitos y eritrocitos inmaduros en la sangre periférica, y glóbulos rojos en forma de lágrimas.[1] En su fase temprana, esta enfermedad se caracteriza por la presencia de un número elevado de células en la médula que presentan CD34, mientras que las fases posteriores implican fibrosis medular con disminución de células CD34 en la médula y un aumento correspondiente de congestión esplénica y hepática con células CD34.

A diferencia de la leucemia mieloide crónica (LMC), la mielofibrosis primaria suele presentar las siguientes características:[2]

  • Recuento de glóbulos blancos inferior a 30 × 109/l.
  • Lágrimas prominentes en un frotis periférico.
  • Médula normocelular o hipocelular con fibrosis de moderada a pronunciada.
  • Ausencia del cromosoma Filadelfia o de la translocación BCR::ABL1.
  • Identificación de una variante de JAK2, MPL o CALR (70 % de los pacientes).[3-5]

Además de la proliferación clonal de una célula progenitora hematopoyética multipotente, una situación común en todos los casos de neoplasias mieloproliferativas crónicas, la metaplasia mieloide se caracteriza por la colonización de sitios extramedulares, como el bazo o el hígado.[6,7]

La mayoría de los pacientes son mayores de 60 años en el momento del diagnóstico y el 33 % de los pacientes son asintomáticos en el momento de la presentación inicial. La esplenomegalia, algunas veces masiva, es un hallazgo característico. Los pacientes menores de 40 años tienen una evolución más lenta, con menos episodios trombóticos o transformaciones a leucemia aguda.[8]

Los síntomas de la mielofibrosis primaria son los siguientes:

  • Dolor esplénico.
  • Saciedad precoz.
  • Anemia.
  • Dolor óseo.
  • Fatiga.
  • Fiebre.
  • Sudores nocturnos.
  • Pérdida de peso.

Para obtener más información sobre los síntomas mencionados antes, consultar Fatiga, Sofocos y sudores nocturnos y La nutrición en el tratamiento del cáncer.

Para establecer un diagnóstico de mielofibrosis primaria, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud exige que el paciente cumpla los 3 criterios mayores y 2 criterios menores.[9]

Criterios mayores

  1. Proliferación de megacariocitos y atipia, por lo general acompañados por fibrosis de reticulina o colágeno; o, en ausencia de fibrosis de reticulina importante, los cambios de megacariocitos se deben acompañar por un aumento de celularidad en la médula ósea caracterizada por proliferación granulocítica y, con frecuencia, disminución de la eritropoyesis (llamada también enfermedad prefibrótica en fase celular).
  2. No cumplir con los criterios de policitemia vera, LMC, síndrome mielodisplásico u otra neoplasia mieloide.
  3. Comprobación de la presencia de JAK2 V617F u otro marcador clonal; o, en ausencia de un marcador clonal, ausencia de evidencia de fibrosis de la médula ósea causada por una enfermedad inflamatoria subyacente u otra enfermedad neoplásica. Alrededor del 60 % de los pacientes con mielofibrosis primaria albergan una variante de JAK2, y alrededor del 5 % al 10 % de los pacientes tienen variantes activadoras del gen del receptor de trombopoyetina MPL. Más de la mitad de los pacientes sin variantes de JAK2 ni MPL tienen una variante somática del gen CALR que se relaciona con una evolución clínica más lenta que la observada en pacientes con variantes de JAK2 o MPL.[3-5,10-12]

Criterios menores

  1. Leucoeritroblastosis.
  2. Concentración sérica elevada de lactato–deshidrogenasa sérica.
  3. Anemia.
  4. Esplenomegalia palpable.

Las principales causas de muerte son las siguientes:[13]

  • Insuficiencia medular progresiva.
  • Transformación a leucemia no linfoblástica aguda.[14]
  • Infección.
  • Complicaciones trombohemorrágicas.[15]
  • Insuficiencia cardíaca.
  • Hipertensión portal.

En un análisis multivariante de 707 pacientes a los que se les dio seguimiento desde 1973 hasta 2008, las trombosis mortales y no mortales se relacionaron con una edad de más de 60 años y presencia de JAK2 V617F.[16] Los exámenes de médula ósea, como los exámenes citogenéticos, pueden excluir otras causas de mieloptisis, como LMC, síndrome mielodisplásico, cáncer metastásico, linfomas y trastornos de células plasmáticas.[7] En la mielofibrosis aguda, los pacientes presentan pancitopenia, pero no esplenomegalia ni mieloptisis de sangre periférica. En este entorno, la monocitosis en sangre periférica o en la médula, indica mielodisplasia.

No hay un sistema de estadificación para esta enfermedad.

Los factores pronósticos son los siguientes:[17-21]

  • Edad de 65 años o mayor.
  • Anemia (hemoglobina <10 g/dl).
  • Síntomas inespecíficos: fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso.
  • Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos >25 × 109/l).
  • Mínimo de un 1 % de blastocitos circulantes.

Los pacientes sin ninguna de las características adversas, excepto la edad, tienen una mediana de supervivencia de más de 10 a 15 años, pero la presencia de 2 de las características adversas disminuye la mediana de supervivencia a menos de 4 años.[22,23] Los sistemas internacionales de puntajes pronósticos incorporan los factores pronósticos mencionados más arriba.[22,24] La trombocitopenia (recuento de plaquetas <50 × 109/l) es un factor pronóstico muy precario para la mielofibrosis primaria y para la mielofibrosis que le sigue a la trombocitemia o a la policitemia vera.[25]

Las anomalías cariotípicas también pueden afectar el pronóstico. En una serie retrospectiva, las deleciones 13q y 20q y la trisomía 9 se correlacionaron con mejor supervivencia y ninguna transformación leucémica, en comparación con el pronóstico más precario de la trisomía 8, un cariotipo complejo, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- o reordenamiento 11q23.[16,26]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la mielofibrosis primaria

Los pacientes asintomáticos de riesgo bajo (de acuerdo con los sistemas pronósticos ya mencionados) se deberán supervisar con un abordaje de conducta expectante. La presentación de anemia sintomática, leucocitosis marcada, sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso, fiebre o esplenomegalia sintomática justifica una intervención terapéutica.

La anemia profunda que se presenta en esta enfermedad por lo general requiere transfusión de glóbulos rojos. La supervivencia de los glóbulos rojos se reduce de forma pronunciada en algunos pacientes; esto a veces se puede tratar con glucocorticoides. La anemia relacionada con la enfermedad puede, de manera ocasional, responder a los siguientes tratamientos:[7,27-29]

  • Factores de crecimiento eritropoyético. Es menos probable que la eritropoyetina y la darbepoetina ayuden cuando los pacientes dependen de la transfusión o manifiestan una concentración sérica de eritropoyetina superior a 125 U/l.[30,31]
  • Prednisona (40–80 mg/día).
  • Danazol (600 mg/día).
  • Talidomida (50 mg/día) con prednisona o sin esta.[32] Los pacientes que reciben talidomida requieren profilaxis para evitar la trombosis y un seguimiento cuidadoso para detectar efectos tóxicos hematológicos.
  • Lenalidomida (10 mg/día) con prednisona o sin esta.[33-35] En presencia de del(5q), la lenalidomida con prednisona o sin esta, puede revertir la anemia y la esplenomegalia en la mayoría de los pacientes.[33-35] Sin embargo, los pacientes que reciben lenalidomida necesitan profilaxis para evitar trombosis y vigilancia cuidadosa para detectar efectos tóxicos hematológicos.
  • Pomalidomida.[36] Los pacientes que reciben pomalidomida necesitan profilaxis para evitar la trombosis y vigilancia cuidadosa para detectar efectos tóxicos hematológicos.

Opciones de tratamiento de la mielofibrosis primaria

Las opciones de tratamiento de la mielofibrosis primaria son las siguientes:

  1. Ruxolitinib.[37-40]
  2. Participación en ensayos clínicos con otros inhibidores de JAK2.
  3. Hidroxiurea.[6,7]
  4. Trasplante alogénico de células madre periféricas o de médula ósea.[41-45]
  5. Talidomida.[27,32,46-49]
  6. Lenalidomida.[29,33-35,49]
  7. Pomalidomida.[36]
  8. Esplenectomía.[50,51]
  9. Radioterapia dirigida al bazo o radiación dirigida a sitios de hematopoyesis extramedular sintomática (por ejemplo, ganglios linfáticos grandes, compresión de la médula espinal).[7]
  10. Cladribina.[52]
  11. Interferón α.[53,54]

Terapia citorreductora

El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, puede reducir la esplenomegalia y los síntomas debilitantes de pérdida de peso, fatiga y sudores nocturnos en los pacientes con mielofibrosis primaria positiva para JAK2 o negativa para JAK2, mielofibrosis postrombocitemia esencial o mielofibrosis pospolicitemia vera.[55]

Evidencia (terapia citorreductora):

  1. En dos ensayos aleatorizados prospectivos, 528 pacientes de riesgo alto se asignaron al azar para recibir ruxolitinib o un placebo (COMFORT-I [NCT00952289]) o el mejor tratamiento disponible (COMFORT-II [NCT00934544]).[37,38]
    • Al cabo de 48 semanas, los pacientes que recibieron ruxolitinib tuvieron una disminución del 30 % al 40 % en el volumen medio del bazo, en comparación con un aumento del 7 % al 8 % en los pacientes del grupo de control.[37,38][Nivel de evidencia B3]
    • El ruxolitinib también mejoró las mediciones de la calidad de vida en general, con menos efectos tóxicos en ambos estudios, pero sin beneficio para la supervivencia general en los informes iniciales.
    • Con el seguimiento adicional en ambos estudios (5 años en COMFORT-I y en COMFORT-II) se mostró un beneficio en la supervivencia (estadísticamente significativo solo para COMFORT-I) en los pacientes que recibieron ruxolitinib, en comparación con los pacientes de control (COMFORT-I: cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,69; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,50–0,96, P = 0,025; y COMFORT-II: CRI, 0,67; IC 95 %, 0,44–1,02, P = 0,06)[56,57][Nivel de evidencia A1]
    • Se observaron beneficios clínicos en una amplia variedad de subgrupos clínicos.[58,59]

La interrupción del ruxolitinib produce un empeoramiento rápido de la esplenomegalia y la recidiva de los síntomas sistémicos.[37-39] El ruxolitinib no revierte la fibrosis de la médula ósea ni induce remisiones histológicas o citogenéticas. Se presentaron linfomas de células B de gran malignidad entre los pacientes que se trataron con ruxolitinib cuando se identificó una población de células B clonales preexistentes junto con la mielofibrosis en el momento del diagnóstico.[60]

Tratamiento de la esplenomegalia

La esplenomegalia dolorosa se puede tratar temporalmente con ruxolitinib, hidroxiurea, talidomida, lenalidomida, cladribina, o radioterapia, pero a veces es necesaria una esplenectomía.[29,50,61] La decisión de llevar a cabo una esplenectomía implica sopesar los beneficios (es decir, reducción de síntomas, disminución de la hipertensión portal y menor necesidad de transfusión de glóbulos rojos durante 1 a 2 años) versus los riesgos (es decir, 10 % de mortalidad posoperatoria y 30 % de morbilidad por infecciones, sangrado o trombosis; sin beneficio para la trombocitopenia y progresión acelerada a una fase de crisis blástica, observados por algunos investigadores, pero no por otros).[7,50]

Después de la esplenectomía, muchos médicos administran tratamiento anticoagulante durante 4 a 6 semanas para reducir la trombosis en la vena porta. Para reducir las concentraciones altas de plaquetas (>1 millón), se puede usar la hidroxiurea.[62] Sin embargo, en una revisión retrospectiva de 150 pacientes que se sometieron a cirugía, el 8 % de los pacientes presentaron tromboembolia y el 7 % presentaron una hemorragia grave con citorreducción previa y heparina subcutánea posoperatoria usada en la mitad de los pacientes.[63]

La hidroxiurea es útil en pacientes con esplenomegalia, pero es posible que tenga un efecto leucemógeno.[7] En pacientes con trombocitosis y hepatomegalia después de una esplenectomía, la cladribina puede ser una alternativa a la hidroxiurea.[52] Es posible que con el uso de interferón α se logren respuestas hematológicas, como una reducción del tamaño del bazo en el 30 % al 50 % de los pacientes, pero muchas personas no toleran este medicamento.[53,54] Se notificaron respuestas favorables a la talidomida y la lenalidomida en cerca del 20 % al 60 % de los pacientes.[27-29,47-49][Nivel de evidencia C3]

Un abordaje más radical conlleva el trasplante alogénico de células madre periféricas o médula ósea cuando hay un donante adecuado disponible.[41-46] El trasplante alogénico de células madre es el único tratamiento potencialmente curativo disponible, pero la morbilidad y mortalidad relacionadas limitan su uso a pacientes más jóvenes y de riesgo alto.[44,64] La detección de una variante de JAK2 después del trasplante se relaciona con un pronóstico más precario.[65]

Ensayos clínicos en curso

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  10. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al.: Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 369 (25): 2379-90, 2013. [PUBMED Abstract]
  11. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al.: Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 369 (25): 2391-405, 2013. [PUBMED Abstract]
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  30. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC, et al.: Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br J Haematol 127 (4): 399-403, 2004. [PUBMED Abstract]
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  32. Thomas DA, Giles FJ, Albitar M, et al.: Thalidomide therapy for myelofibrosis with myeloid metaplasia. Cancer 106 (9): 1974-84, 2006. [PUBMED Abstract]
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  46. Guardiola P, Anderson JE, Bandini G, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for agnogenic myeloid metaplasia: a European Group for Blood and Marrow Transplantation, Société Française de Greffe de Moelle, Gruppo Italiano per il Trapianto del Midollo Osseo, and Fred Hutchinson Cancer Research Center Collaborative Study. Blood 93 (9): 2831-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  47. Strupp C, Germing U, Scherer A, et al.: Thalidomide for the treatment of idiopathic myelofibrosis. Eur J Haematol 72 (1): 52-7, 2004. [PUBMED Abstract]
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  49. Jabbour E, Thomas D, Kantarjian H, et al.: Comparison of thalidomide and lenalidomide as therapy for myelofibrosis. Blood 118 (4): 899-902, 2011. [PUBMED Abstract]
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  52. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, et al.: Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood 95 (7): 2226-33, 2000. [PUBMED Abstract]
  53. Sacchi S: The role of alpha-interferon in essential thrombocythaemia, polycythaemia vera and myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM): a concise update. Leuk Lymphoma 19 (1-2): 13-20, 1995. [PUBMED Abstract]
  54. Gilbert HS: Long term treatment of myeloproliferative disease with interferon-alpha-2b: feasibility and efficacy. Cancer 83 (6): 1205-13, 1998. [PUBMED Abstract]
  55. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al.: Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med 363 (12): 1117-27, 2010. [PUBMED Abstract]
  56. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al.: Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol 10 (1): 55, 2017. [PUBMED Abstract]
  57. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al.: Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia 30 (8): 1701-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  58. Mascarenhas J, Hoffman R: A comprehensive review and analysis of the effect of ruxolitinib therapy on the survival of patients with myelofibrosis. Blood 121 (24): 4832-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  59. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al.: The clinical benefit of ruxolitinib across patient subgroups: analysis of a placebo-controlled, Phase III study in patients with myelofibrosis. Br J Haematol 161 (4): 508-16, 2013. [PUBMED Abstract]
  60. Porpaczy E, Tripolt S, Hoelbl-Kovacic A, et al.: Aggressive B-cell lymphomas in patients with myelofibrosis receiving JAK1/2 inhibitor therapy. Blood 132 (7): 694-706, 2018. [PUBMED Abstract]
  61. Lavrenkov K, Krepel-Volsky S, Levi I, et al.: Low dose palliative radiotherapy for splenomegaly in hematologic disorders. Leuk Lymphoma 53 (3): 430-4, 2012. [PUBMED Abstract]
  62. Mesa RA, Nagorney DS, Schwager S, et al.: Palliative goals, patient selection, and perioperative platelet management: outcomes and lessons from 3 decades of splenectomy for myelofibrosis with myeloid metaplasia at the Mayo Clinic. Cancer 107 (2): 361-70, 2006. [PUBMED Abstract]
  63. Ruggeri M, Rodeghiero F, Tosetto A, et al.: Postsurgery outcomes in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey. Blood 111 (2): 666-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  64. Alchalby H, Yunus DR, Zabelina T, et al.: Risk models predicting survival after reduced-intensity transplantation for myelofibrosis. Br J Haematol 157 (1): 75-85, 2012. [PUBMED Abstract]
  65. Alchalby H, Badbaran A, Zabelina T, et al.: Impact of JAK2V617F mutation status, allele burden, and clearance after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Blood 116 (18): 3572-81, 2010. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia neutrofílica crónica

Aspectos generales de la leucemia neutrofílica crónica

La leucemia neutrofílica crónica es una neoplasia mieloproliferativa crónica poco frecuente de causa desconocida que se caracteriza por neutrofilia sanguínea periférica (>25 × 109/l) y hepatoesplenomegalia persistentes.[1,2] En los pacientes con leucemia neutrofílica crónica, la médula ósea es hipercelular. No hay displasia importante en ninguno de los linajes celulares y la fibrosis de la médula ósea es infrecuente.[1,2] Los estudios citogenéticos son normales en casi el 90 % de los pacientes. En el resto de los pacientes, las anomalías cariotípicas clonales en ocasiones incluyen +8, +9, del (20q) y del(11q).[1,3-5] No se encuentra el cromosoma Filadelfia ni el gen de fusión BCR::ABL1. La leucemia neutrofílica crónica es un trastorno de progresión lenta y la supervivencia de los pacientes oscila entre 6 meses y más de 20 años.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia neutrofílica crónica

En el pasado, el tratamiento de la leucemia neutrofílica crónica se centraba en el control de la enfermedad más que en la cura. Cuando la enfermedad progresaba a una leucemia de más malignidad, solía haber pocas probabilidades de obtener una remisión duradera debido a la edad avanzada de la mayoría de los pacientes, así como a la presencia de múltiples anomalías citogenéticas de pronóstico precario. El trasplante alogénico de médula ósea representa una modalidad de tratamiento potencialmente curativa para la leucemia neutrofílica crónica.[6-8] Los resultados varían con el uso de quimioterapias tradicionales, que incluyen hidroxiurea e interferón.[9]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  2. Zittoun R, Réa D, Ngoc LH, et al.: Chronic neutrophilic leukemia. A study of four cases. Ann Hematol 68 (2): 55-60, 1994. [PUBMED Abstract]
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  4. Yanagisawa K, Ohminami H, Sato M, et al.: Neoplastic involvement of granulocytic lineage, not granulocytic-monocytic, monocytic, or erythrocytic lineage, in a patient with chronic neutrophilic leukemia. Am J Hematol 57 (3): 221-4, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Matano S, Nakamura S, Kobayashi K, et al.: Deletion of the long arm of chromosome 20 in a patient with chronic neutrophilic leukemia: cytogenetic findings in chronic neutrophilic leukemia. Am J Hematol 54 (1): 72-5, 1997. [PUBMED Abstract]
  6. Piliotis E, Kutas G, Lipton JH: Allogeneic bone marrow transplantation in the management of chronic neutrophilic leukemia. Leuk Lymphoma 43 (10): 2051-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Hasle H, Olesen G, Kerndrup G, et al.: Chronic neutrophil leukaemia in adolescence and young adulthood. Br J Haematol 94 (4): 628-30, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Böhm J, Schaefer HE: Chronic neutrophilic leukaemia: 14 new cases of an uncommon myeloproliferative disease. J Clin Pathol 55 (11): 862-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  9. Elliott MA, Dewald GW, Tefferi A, et al.: Chronic neutrophilic leukemia (CNL): a clinical, pathologic and cytogenetic study. Leukemia 15 (1): 35-40, 2001. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia eosinofílica crónica

Aspectos generales de la leucemia eosinofílica crónica

La leucemia eosinofílica crónica es una neoplasia mieloproliferativa crónica de causa desconocida en la que una proliferación clonal de precursores eosinofílicos produce un aumento persistente del número de eosinófilos en la sangre, la médula ósea y los tejidos periféricos. En la leucemia eosinofílica crónica, el recuento de eosinófilos es mayor o igual a 1,5 × 109/l.[1] Para diagnosticar la leucemia eosinofílica crónica, debe haber evidencia de clonalidad de los eosinófilos, o un aumento de blastocitos en la sangre o la médula ósea. Sin embargo, en muchos casos, es imposible probar la clonalidad de los eosinófilos; de ser así, si no hay aumento de los blastocitos, se prefiere un diagnóstico de síndrome hipereosinofílico idiopático. Debido a la dificultad para distinguir la leucemia eosinofílica crónica del síndrome hipereosinofílico idiopático, se desconoce la incidencia real de estas enfermedades, aunque son poco frecuentes. En cerca del 10 % de los pacientes, la eosinofilia se detecta de manera fortuita. En otros casos, los síntomas inespecíficos que se encuentran son los siguientes:[1,2]

  • Fiebre.
  • Fatiga.
  • Tos.
  • Angioedema.
  • Dolores musculares.
  • Prurito.
  • Diarrea.

No se ha identificado ninguna anomalía citogenética ni geneticomolecular específica en la leucemia eosinofílica crónica.

Para obtener más información sobre los síntomas mencionados antes, consultar Sofocos y sudores nocturnos, Fatiga, Síndromes cardiopulmonares, Prurito y Complicaciones gastrointestinales.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia eosinofílica crónica

La leucemia eosinofílica crónica es poco frecuente y el tratamiento óptimo sigue siendo dudoso. La evolución clínica puede variar desde casos con décadas de enfermedad estable hasta casos con progresión rápida a leucemia aguda. Los informes de casos indican que las opciones de tratamiento incluyen trasplante de médula ósea e interferón α.[3,4]

El tratamiento del síndrome hipereosinofílico idiopático incluye corticoesteroides, fármacos quimioterapéuticos (por ejemplo, hidroxiurea, ciclofosfamida o vincristina) e interferón α.[5,6]

Los informes de casos indican que los pacientes con síndrome hipereosinofílico idiopático que no respondieron a las opciones convencionales a veces presentan respuestas sintomáticas al mesilato de imatinib.[6-8][Nivel de evidencia C3] El mesilato de imatinib actúa como inhibidor de una nueva fusión novedosa, la tirosina–cinasa de fusión FIP1L1::PDGFRA, que resulta de una deleción intersticial cromosómica.[6,9][Nivel de evidencia C3] Se ha demostrado que los casos de síndrome hipereosinofílico idiopático con la translocación de la tirosina–cinasa de fusión FIP1L1::PDGFRA responden a dosis bajas de mesilato de imatinib.[9]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  7. Gleich GJ, Leiferman KM, Pardanani A, et al.: Treatment of hypereosinophilic syndrome with imatinib mesilate. Lancet 359 (9317): 1577-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  8. Ault P, Cortes J, Koller C, et al.: Response of idiopathic hypereosinophilic syndrome to treatment with imatinib mesylate. Leuk Res 26 (9): 881-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  9. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al.: A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 348 (13): 1201-14, 2003. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones más recientes a este resumen (12/05/2024)

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Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas son:

  • Aaron Gerds, MD (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)
  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/mieloproliferativas/pro/tratamiento-neoplasias-mieloproliferativas. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.

Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer

Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.

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