Prevención del cáncer de hígado (hepatocelular) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

¿Quién está en riesgo?

La causa etiológica decisiva de por lo menos 80 % de los casos de cáncer hepatocelular (CHC) en todo el mundo es la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).[1] Ambos virus de la hepatitis, solos o cuando se presentan con otros factores de riesgo, producen aumentos asombrosos del riesgo de HCC en comparación con su ausencia. Si bien es más probable que los hombres con infección crónica por el VHB o el VHC presenten CHC que las mujeres con la misma infección crónica, la diferencia no se explica por completo debido a la prevalencia variable de otros factores de riesgo.[2] La cirrosis, sin importar su causa, predispone a los pacientes al CHC [3] y está presente en 70 a 90 % de los pacientes de CHC en el momento del diagnóstico.[4] El consumo alto de bebidas alcohólicas es una causa etiológica determinante de CHC porque puede causar cirrosis; además, la presencia del VHB o el VHC aumenta aún más el riesgo.[5] La exposición a la aflatoxina B1 aumenta mucho el riesgo de CHC en personas con infección crónica por el VHB y es posible que también lo haga, pero en menor grado, en personas sin esta infección.[1] La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) aumenta el riesgo de CHC en pacientes que también sufren de cirrosis [6] y, en ocasiones, aumenta algo el riesgo en pacientes sin cirrosis.[7,8] El consumo de cigarrillos también aumenta el riesgo de forma modesta.[9] La hemocromatosis hereditaria no tratada, y ciertas afecciones médicas y genéticas poco frecuentes dan cuenta de aumentos importantes del riesgo de CHC, pero solo en un pequeño porcentaje de casos.[1] No se conoce la incidencia futura de CHC en pacientes con diagnóstico reciente de hígado graso no alcohólico (HGNA) y, debido a que el HGNA puede progresar a EHNA y, como los pacientes de HGNA a veces presentan cirrosis, es posible pensar que los pacientes de HGNA tienen un riesgo elevado.[10] Un diagnóstico de síndrome metabólico (SM) se relaciona con un aumento de riesgo de CHC,[11] del mismo modo que la obesidad y la diabetes de tipo 2, que son componentes habituales del SM.[11] Esas tres afecciones también se pueden presentar de forma simultánea con el HGNA.[12] La coexistencia frecuente de estas cuatro afecciones dificulta la interpretación de las medidas de riesgo específicas del CHC. Se produjeron disminuciones de las tasas de incidencia del CHC después del establecimiento de programas de vacunación contra el VHB;[13] asimismo, el tratamiento con análogos de nucleósidos o de nucleótidos reduce, pero no elimina, el riesgo de CHC en pacientes con infección crónica por el VHB.[14] La sustitución de un suministro de alimentos muy contaminados con aflatoxina B1 por uno que con concentraciones mucho más bajas produjo una reducción de más de 50 % del cáncer primario de hígado.[15] Es posible que el tratamiento del VHC con antivíricos de acción directa que produce una respuesta virológica sostenida reduzca el riesgo de CHC.[16]

Factores con evidencia adecuada de aumento en el riesgo de cáncer hepatocelular

Factores con evidencia inadecuada de aumento en el riesgo de carcinoma hepatocelular

Intervenciones con evidencia adecuada de disminución del riesgo de cáncer hepatocelular

Intervenciones con evidencia inadecuada de disminución del riesgo de cáncer hepatocelular

Infección crónica por el virus de la hepatitis B

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es la causa principal de cáncer hepatocelular (CHC) en Asia y África.[1] La hepatitis B se transmite por contacto con sangre, semen u otros líquido corporales de una persona infectada. En áreas con incidencia alta de infección crónica por el VHB y CHC, cerca del 70 % de las infecciones se adquieren en el período perinatal o en la niñez temprana.[2] Además de la transmisión de la madre al hijo, el VHB se puede transmitir por el contacto sexual o el contacto con sangre de una persona infectada.[3] En los Estados Unidos, la vía más común de transmisión es el intercambio de agujas de drogas inyectables.[4] Se calcula que de 850 000 a 2,2 millones de personas en los Estados Unidos padecen una infección crónica por el VHB [3] y que la infección produce del 10 % al 15 % de los casos de CHC.[5] La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que hay 240 millones de personas infectadas en todo el mundo.[4]

La evidencia de la relación causal entre la infección por el VHB y el CHC proviene de estudios etiológicos, series de casos, estudios de casos y controles, y estudios epidemiológicos prospectivos.[2] En los estudios ecológicos, se demuestra una fuerte correlación positiva entre la prevalencia de la infección crónica por el VHB, y la incidencia y mortalidad por el CHC. El VHB está presente en el tejido hepático de casi todos los pacientes seropositivos para el virus y que tienen CHC;[2] además, se encuentra ADN del VHB en el 10 % al 20 % de los tumores de CHC en pacientes seronegativos pero que exhiben anticuerpos contra el VHB.[2] En estudios de casos y controles y estudios prospectivos, se observaron cifras de oportunidad relativa y riesgo relativo (RR) de por lo menos 5 para la de infección crónica por el VHB.[2] En algunos estudios prospectivos, se observaron RR superiores a 50.[2] Se calcula que el riesgo para toda la vida de CHC en personas con infección crónica por el VHB es del 10 % al 25 %.[2] Los factores clínicos que se notificaron que aumentan el riesgo en personas infectadas por el VHB son los niveles altos de replicación del VHB, ciertos genotipos del VHB, una mayor duración de la infección y la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis D.[6] La presencia de cirrosis aumenta el riesgo, aunque el VHB puede causar CHC en ausencia de cirrosis.[7]

La coinfección por el VHC tiene un efecto adicional en el riesgo.[8] Además, el grado de aumento del riesgo de infección crónica por el VHB varía con la presencia de otros factores y se analizan en secciones de este resumen que cubren esos factores específicos.

Infección crónica por el virus de la hepatitis C

La infección crónica por el VHC es la causa principal del CHC en América del Norte, Europa y Japón.[1] La infección crónica por el VHC explica cerca de un tercio de los casos de CHC en los Estados Unidos.[4] El VHC es un patógeno de transmisión hemática; antes del establecimiento de los exámenes de detección del VHC en los hemoderivados o los órganos humanos donados (1992), la infección por el VHC a menudo se adquiría durante las transfusiones de sangre o los trasplantes de órganos. En la actualidad, la mayoría de las infecciones nuevas obedecen al intercambio de agujas de drogas inyectables. Aunque el VHC se puede transmitir durante el contacto sexual, esto es infrecuente. Se calcula que entre 2,7 a 3,9 millones de personas tienen hepatitis C crónica en los Estados Unidos.[9] En este país, hay más casos atribuibles a la infección crónica por el VHC que a cualquier otro factor de riesgo.[10]

Si bien los mecanismos por los que el VHC aumenta el riesgo de CHC no están claros, se acepta que la infección crónica por este virus tiene una función causal en la formación del CHC. La evidencia de una relación sólida proviene principalmente de estudios transversales y de casos y controles, en los que se indica que las personas infectadas por el VHC tienen un aumento de por lo menos 15 veces en el riesgo de CHC en comparación con las personas sin infección por el VHC.[6] En un estudio prospectivo con más de 23 000 residentes de Taiwán, se observó una incidencia acumulada de CHC para toda la vida del 24 % en los hombres y del 17 % en las mujeres;[11] en otros estudios prospectivos, incluso en series de casos de personas infectadas de manera accidental por el VHC durante transfusiones de sangre, se obtuvo un intervalo amplio de cálculos de incidencia.[2] La razón de tal variabilidad es probable que obedezca a la variación en la prevalencia de fibrosis y cirrosis avanzadas en los grupos en estudio. Por lo común, la infección crónica por el VHC conduce a fibrosis hepática, pero el CHC es infrecuente en personas con infección por VHC que exhiben poca fibrosis o no tienen fibrosis.[6] Una vez que se presenta una cirrosis relacionada con el VHC, el CHC aparece en el 1 % al 8 % de los pacientes cada año.[6] Otros factores clínicos que se notifica que aumentan el riesgo en las personas con una infección crónica por el VHC son la coinfección por el VHB o el VIH, el genotipo 1b del VHC y la esteatosis.[6]

La coinfección por el VHB tiene un efecto adicional en el riesgo.[8] Además, el grado de aumento del riesgo de la infección crónica por el VHC varía con la presencia de otros factores y se analiza en secciones de este resumen que cubren esos factores específicos.

Cirrosis

Se calcula que la prevalencia de la cirrosis en los Estados Unidos es del 0,3 %, que corresponde a más de 600 000 adultos.[12] Debido a que la cirrosis se presenta en el 70 % al 90 % de los pacientes de CHC en el momento del diagnóstico,[13] se considera que es un factor predisponente del CHC.[14] En estudios de autopsias, el 80 % al 90 % de las personas que murieron por CHC tenían hígados cirróticos.[14] Se observó una tasa estandarizada de incidencia de 60 en un estudio prospectivo realizado durante 16 años de 11 065 personas danesas con cirrosis (más de la mitad de los casos causados por el consumo de bebidas alcohólicas).[2] El riesgo acumulado a 5 años de presentar un CHC en pacientes con cirrosis es del 5 % al 30 %, que depende de la causa y el estadio de la cirrosis.[6]

Todos los factores de riesgo del CHC también son factores de riesgo de cirrosis, excepto la aflatoxina B1.[1] En pacientes con diagnóstico confirmado de cirrosis, el riesgo de CHC quizás se pueda modificar con la eliminación del factor responsable de la cirrosis.[15] Sin embargo, la evidencia que apoya esa posibilidad es limitada, y es probable que la reducción del riesgo ocurra solo en pacientes con cambios precirróticos o con cirrosis en estadio muy temprano.[15]

Los pacientes con cirrosis relacionada con el VHC tienen un riesgo mayor de presentar CHC que aquellos con cirrosis relacionada con el VHB o con el consumo de bebidas alcohólicas.[14] Con datos obtenidos en varios estudios prospectivos, las tasas de incidencia acumulada a 5 años de CHC para personas con cirrosis y factores de riesgo específicos se calcularon como sigue: VHC, del 30 % en el Japón y del 17 % en los países occidentales; VHB, del 15 % en áreas endémicas y del 10 % en los países occidentales; consumo de bebidas alcohólicas, del 8 %.[14]

Consumo excesivo de bebidas alcohólicas

El consumo excesivo de bebidas alcohólicas causa cirrosis, entre el 8 % y el 20 % de los alcohólicos crónicos presentan esta afección.[1] El CHC también se presenta entre consumidores excesivos de bebidas alcohólicas que no tienen cirrosis. Se dispone de algunos datos que indican un efecto sinérgico en el riesgo de CHC por el consumo excesivo de bebidas alcohólicas y tabaco, esteatosis hepática y componentes del síndrome metabólico (SM).[16]

En muchos estudios epidemiológicos se examinó la relación entre el consumo de bebidas alcohólicas y el CHC; quienes pudieron analizar el efecto del aumento de la exposición, por lo general observaron una correlación positiva entre el consumo y el riesgo. Los siguientes RR (intervalos de confianza [IC] de 95 %) se obtuvieron mediante modelos derivados de un metanálisis: 1,19 (1,12–1,27) para 25 g diarios de bebidas alcohólicas; 1,40 (1,25–1,56) para 50 g diarios y 1,81 (1,50–2,19) para 100 g diarios.[1] Si bien hay acuerdo sobre que el consumo de bebidas alcohólicas, en particular el consumo excesivo, es un factor de riesgo importante para el CHC, la magnitud del aumento del riesgo varía entre los estudios.[16] En algunos estudios se notifica un aumento doble en el riesgo por el consumo excesivo, en otros se observa un aumento mayor: por lo menos de 5 veces. Es probable que la variabilidad se deba a muchos factores, como la elección de los participantes del grupo de control, la elección de las categorías de referencia, la definición del consumo excesivo de bebidas alcohólicas y la presencia de cofactores.

Las personas alcohólicas con cirrosis parecen tener un riesgo aproximado 10 veces más alto de presentar un CHC en comparación con las personas alcohólicas sin cirrosis.[14,16] En un estudio de cohorte de alcohólicos, el resumen de la tasa de incidencia fue de 0,2 por 100 años-persona con cirrosis y de 0,01 por 100 años-persona sin cirrosis.[14] La evidencia de un aumento del doble o del triple en el riesgo con el consumo excesivo de bebidas alcohólicas es más congruente para las personas con infección crónica por el VHC que para aquellas con infección crónica por el VHB.[16] En un estudio italiano de casos y controles, se observaron efectos sinérgicos del consumo excesivo de bebidas alcohólicas y la infección por el VHB o el VHC: el consumo excesivo de bebidas alcohólicas y la infección por el VHB condujo a un aumento de 50 veces en el riesgo; el consumo excesivo de bebidas alcohólicas y la infección por el VHC condujo a un aumento de 100 veces en el riesgo en comparación con la ausencia de consumo excesivo y las infecciones por el VHB o el VHC.[17]

Aflatoxina B1

La aflatoxina B1 es una micotoxina que puede contaminar el maíz y el maní almacenados en ambientes cálidos y húmedos.[2] Los grados más altos de exposición a la aflatoxina B1 se presentan en el África subsahariana, el sudeste de Asia y la China.[18]

En 1987, el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) consideró que la aflatoxina B1 es carcinógena.[2] Se calcula que el riesgo poblacional de CHC atribuible a la aflatoxina B1 es del 20 % en el Pacífico occidental (incluso la China), del 27 % en el sudeste de Asia y del 40 % en África.[19] Es posible que tal exposición sea responsable hasta de 155 000 casos de CHC en todo el mundo.[19]

En estudios prospectivos de cohorte se estableció que la aflatoxina B1 es un factor causal del CHC y se demostró que la magnitud del riesgo varía con la presencia o ausencia de la infección crónica por el VHB. En un estudio anidado de casos y controles con cerca de 18 000 hombres residentes en Shanghái en la década de 1980, se indicó que la exposición a la aflatoxina aumenta 4 veces más el riesgo de las personas sin infección crónica por el VHB, pero la exposición aumenta el riesgo 60 veces más entre las personas con esta infección.[20] En un estudio de cohortes realizado después en Taiwán, se observó un aumento multiplicador similar o más que multiplicador para el riesgo con la presencia de ambos factores en comparación con la ausencia de ninguno de los factores.[20]

Esteatohepatitis no alcohólica

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una afección activa y a la vez cambiante; puede remitir, persistir con un grado de actividad relativamente constante o causar una fibrosis progresiva que conduce a la cirrosis. Se calcula que el 6 % de la población de los Estados Unidos tiene EHNA y que el 2 % de los adultos en el país presentarán cirrosis relacionada con la EHNA en algún momento de sus vidas.[21]

En por lo menos 17 estudios prospectivos de cohortes, se examinó el riesgo de CHC en pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA), pero en pocos estudios se analizó a pacientes con EHNA sola.[22] El estudio citado más a menudo con pacientes de EHNA es un estudio prospectivo que se llevó a cabo en los Estados Unidos en el que se examinó la experiencia del CHC en 195 pacientes de cirrosis relacionada con la EHNA. Luego de una mediana de seguimiento de 3,2 años, el 13 % de los pacientes recibió un diagnóstico de CHC.[23] La incidencia anual acumulada en esta serie de casos fue del 2,6 %. En una serie de casos con pacientes de VHC que se condujo al mismo tiempo, ese grupo exhibió tasas más altas (el 20 % tuvo un diagnóstico de CHC y una incidencia anual acumulada del 4 %).

Se observaron casos de CHC en pacientes de EHNA que no tienen cirrosis. Aunque no se dispone de cálculos confiables de riesgo, la mayoría de los investigadores creen que estas personas tienen un riesgo elevado, aunque más bajo que aquellas con cirrosis.[22]

Se sospecha que el SM, la obesidad, la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la hiperlipidemia o la dislipidemia son factores de riego de CHC y que se relacionan con la EHNA. En un estudio de 8,5 millones de personas realizado en 22 países, se notificaron los cálculos de prevalencia en pacientes de EHNA para los diagnósticos siguientes: sobrepeso u obesidad, 80 %; hiperlipidemia o dislipidemia, 72 %; diabetes de tipo 2, 44 % y SM, 71 %.[24]

Consumo de cigarrillos

La relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de hígado se ha estudiado de forma extensa durante muchos años.[25] En los estudios epidemiológicos iniciales se encontraron relaciones positivas, pero existía la duda sobre la legitimidad de considerar el consumo de tabaco como un factor de riesgo independiente por la posibilidad de un factor de confusión residual debido al estado del VHB, el VHC y el consumo de bebidas alcohólicas. Asimismo, en algunos estudios se indicó que el aumento de riesgo existiría solo en subgrupos; en particular, los de pacientes con infección crónica por el VHB. En 2004, el CIIC notificó que el consumo de tabaco tenía una relación causal con el CHC; esta conclusión derivó de estudios en los que se observó un aumento sistemático del riesgo con el aumento de la duración o la intensidad del consumo de tabaco después de una consideración meticulosa de posibles factores de confusión.[25] En 2014, el Director General de Sanidad de los Estados Unidos concluyó que hay una relación causal según los resultados de estudios publicados después de 2004.[26]

En un metanálisis extenso publicado en 2009, se examinaron 38 estudios de cohortes y 58 estudios de casos y controles en los que se evaluó la relación entre el consumo de cigarrillos y el cáncer de hígado.[25] Los estudios varían en su grado de ajuste por factores de confusión posibles; en la mayoría se ajustó por edad y en cerca de un tercio el ajuste se hizo por el consumo de bebidas alcohólicas. Con relación a los no fumadores, el RR resumido (RRR) para fumadores activos fue de 1,51 (IC 95 %, 1,37–1,67) y para exfumadores de 1,12 (IC 95 %, 0,78–1,60). El cálculo puntual fue similar cuando el metanálisis se restringió a los 5 estudios de alta calidad en los que se realizó el ajuste por consumo de bebidas alcohólicas (RR, 1,45; IC 95 %, 1,14–1,80); los cálculos puntuales fueron similares, pero no significativos, cuando se restringió el análisis a 3 estudios en los que se realizó el ajuste por infección crónica por el VHB y a 3 estudios en los que se realizó el ajuste por infección crónica por el VHC. Se observó una relación dosis-respuesta de acuerdo con el número de cigarrillos fumados por día a pesar de que hubo una heterogeneidad estadística importante en los 8 estudios analizados juntos para ese metanálisis. En un estudio prospectivo de cohortes publicado después del metanálisis, se observaron aumentos lineales en el riesgo con el aumento del número de cigarrillos fumados por día, los años en los que se fumó y la cantidad de cajetillas consumidas por año; los análisis se ajustaron de acuerdo con los gramos de alcohol consumidos por día y también se observaron aumentos lineales significativos cuando se excluyó a las personas que consumen bebidas alcohólicas a diario.[27]

En un metanálisis en el que se examinó la relación entre el consumo de cigarrillos y las presencia o ausencia de la infección crónica por el VHB o el VHC, se observó lo siguiente:[28] en ausencia de una infección vírica, el consumo de cigarrillos se relacionó con un RR de cerca de 1,5 a 2; en presencia del VHB, el aumento fue aditivo y, en presencia del VHC, el aumento de riesgo fue más que multiplicador. En comparación con las personas sin infección por el VHB y que no fumaban cigarrillos, el cálculo ajustado de los efectos aleatorios fue de 21,7 (11,8-40) para aquellos con VHB que fumaban cigarrillos. En comparación con las personas sin infección por el VHC y que no fumaban cigarrillos, el cálculo ajustado de efectos aleatorios fue 19,6 (1,55-247) para aquellos con VHC que fumaban cigarrillos.[28]

Ciertas afecciones clínicas y genéticas poco comunes (hemocromatosis hereditaria no tratada, deficiencia de antitripsina α-1, glucogenosis, porfiria cutánea tardía y enfermedad de Wilson)

Se sabe que la hemocromatosis hereditaria (HH) no tratada, la deficiencia de antitripsina α-1 (AAA), la glucogenosis, la porfiria cutánea tardía (PCT) y la enfermedad de Wilson aumentan el riesgo de CHC. Si bien se sabe o se cree que estos aumentos de riesgo son grandes, estas afecciones contribuyen poco a la carga de morbimortalidad por CHC.

La hemocromatosis es un trastorno autosómico recesivo que conduce a la absorción excesiva de hierro alimentario y a una sobrecarga posterior de hierro en algunos órganos, incluso el hígado.[2] La mutación genética más común la expresa 1 de cada 200 y 1 de cada 400 personas de ascendencia del norte de Europa, aunque muchas de estas personas no presenta una sobrecarga progresiva de hierro.[29] Es posible que los pacientes de hemocromatosis presenten cirrosis. La incidencia anual de CHC en pacientes de hemocromatosis es del 4 % una vez que se comprueba la presencia de cirrosis.[30] En cohortes de pacientes de hemocromatosis no tratada y cirrosis, el número observado de casos de CHC es por lo menos 20 veces más alto que lo esperado.[29] Se detectó CHC en pacientes de hemocromatosis sin cirrosis, aunque es muy infrecuente.[29] Entre el 25 % y el 45 % de las muertes prematuras en pacientes de hemocromatosis se deben a un CHC.[29] La hemocromatosis se puede tratar con éxito mediante flebotomía repetida a intervalos necesarios.[30] El tratamiento previo a la presentación de cirrosis parece disminuir mucho el riesgo de CHC.[30] Se hipotetiza que la presencia de otros factores de riesgo de CHC, en particular la infección crónica por el VHB, la infección crónica por el VHC y el consumo excesivo de bebidas alcohólicas, podría aumentar el riesgo en pacientes de hemocromatosis no tratada de una manera más que aditiva,[29], pero no se dispone de datos apropiados para explorar esta posibilidad.

La deficiencia de AAT es un trastorno hereditario que afecta los pulmones, el hígado y, con poca frecuencia, la piel. Se calcula que cerca de 100 000 personas en los Estados Unidos tienen deficiencia de AAT.[31] La hepatopatía obedece a la acumulación dentro de los hepatocitos de una variante de las proteínas AAT no segregadas.[32] Las personas con ciertos genotipos de deficiencia de AAT tienen un riesgo alto de presentar CHC.[33]

La deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) es un trastorno autosómico recesivo. También se conoce como enfermedad de Von Gierke y, con más frecuencia, como glucogenosis de tipo I o GT1. Las enzimas anormales afectadas en esta enfermedad son activas principalmente en el hígado y los riñones. La incidencia de la GT1 es de 1 por 100 000 nacidos vivos. Se reconoce que el CHC es una complicación tardía de la GT1.[34] No se dispone de cálculos del aumento del riesgo de CHC.

La PCT resulta de la actividad deficiente del uroporfirinógeno hepático; la porfiria aguda intermitente (PAI), también conocida como porfiria sueca, se caracteriza por la actividad deficiente del porfobilinógeno. La prevalencia de PCT en los Estados Unidos es de 1 en 25 000.[35] La PCT y la PAI se relacionan con aumentos del riesgo de CHC.[2] En un estudio prospectivo realizado en Suecia de personas con porfiria, se observó una tasa estandarizada de incidencia de 21 para la PCT y de 70 para la PAI.[36]

La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) obedece a una anomalía genética heredada de manera autosómica recesiva que conduce a la deficiencia del transporte celular del cobre. La prevalencia en todo el mundo es de cerca de 1 en 30 000 nacidos vivos.[37] La enfermedad de Wilson produce un daño hepático progresivo que incluye cirrosis. La relación entre la enfermedad de Wilson y el CHC es incierta, pero se sospecha, debido a que en los pacientes con enfermedad de Wilson se observan tumores hepáticos, como el CHC.[38]

Hígado graso no alcohólico

El hígado graso no alcohólico (HGNA) se diagnostica cuando la esteatosis hepática no se puede explicar por el consumo de bebidas alcohólicas o una infección vírica.[1] En general, es una afección asintomática benigna y, con frecuencia, se detecta por accidente.[2] El HGNA puede progresar a cirrosis o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Es posible que hasta el 4 % de los pacientes de HGNA presenten cirrosis;[3] además, en un estudio clínico pequeño se indicó que entre el 20 % y el 50 % de los pacientes de HGNA presentan EHNA.[4] La observación de que los pacientes de HGNA presentaron estas afecciones, que se sabe que aumentan el riesgo de cáncer hepatocelular (CHC), permite concluir que el HGNA aumenta el riesgo de CHC.

Aunque tanto el HGNA como la EHNA tienen diferente importancia clínica, con frecuencia se combinan en una entidad clínica conocida como enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA). Aunque se dispone de cálculos de prevalencia y mediciones de RR para la EHGNA y EHNA, no se dispone de los mismos para el HGNA. Sin embargo, los cálculos para EHGNA pueden proporcionar un límite superior para el HGNA.

En los Estados Unidos, se calcula que la prevalencia de EHGNA es de 25 %.[5] La prevalencia de EHGNA se multiplicó más de dos veces en los últimos 30 años [1] y ahora es el trastorno hepático más común en los Estados Unidos.[1] En ocasiones, la EHGNA se describe como una manifestación hepática del síndrome metabólico (SM);[5] los aumentos de las tasas de EHGNA son paralelos a los del SM, incluso la obesidad y la diabetes de tipo 2.[1] El SM, la obesidad y la diabetes de tipo 2 son comorbilidades frecuentes de la EHGNA. Los cálculos de la prevalencia general de SM, obesidad y diabetes de tipo 2 en personas con EHGNA son los siguientes: SM, el 43 %; obesidad, el 51 % y diabetes de tipo 2, el 23 %.[1] En un metanálisis en el que se consideraron datos de países de todo el mundo, se notificó que el cociente de tasas de incidencia de CHC para pacientes de EHGNA versus pacientes sin esta fue de 1,94 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,28–2,92).[1] Se diagnosticaron casos de CHC en pacientes cirróticos y no cirróticos con EHGNA.[6] En un estudio de 1 500 pacientes con EHGNA del Departamento de Asuntos de los Veteranos de los Estados Unidos, se presentaron 107 pacientes presentaron CHC. De los 107 pacientes, 6 tenían hallazgos de grado 1 (histológicos) de ausencia de cirrosis y 31 pacientes tenían hallazgos de grado 2 (en imágenes o muestras biológicas) de ausencia de cirrosis.[7] Además, el porcentaje de pacientes de CHC no cirróticos entre aquellos con EHGNA fue mayor que el observado para otros factores de riesgo de CHC conocidos.[7]

Síndrome metabólico

El síndrome metabólico se diagnostica cuando hay por lo menos 3 de 5 factores de riesgo metabólico (adiposidad central, concentraciones altas de triglicéridos, concentraciones bajas de lipoproteínas de alta densidad, concentraciones altas de glucemia en ayunas e hipertensión).[8] La prevalencia del SM ha aumentado durante por lo menos los últimos 30 años y, en 2012, más de un tercio de los adultos en los Estados Unidos cumplían con los criterios del SM.[9]

En un metanálisis de más de 7000 casos de CHC provenientes de 5 estudios, se calculó un cociente de riesgos de 1,8 (IC 95 % 1,37–2,40) para un diagnóstico de SM.[10] Los cocientes de riesgos combinados variaron (intervalo, de 1,2 [IC 95 %, 0,55–2,53] a 3,7 [IC 96 %, 1,78–7,58]).

Con frecuencia el SM y la EHGNA son afecciones comórbidas. Se calculó que la prevalencia de SM entre pacientes con EHGNA era del 42,5 % en un metanálisis en el que se incluyeron estudios realizados en todo el mundo.[1] Dado que la obesidad y la diabetes de tipo 2 (dos de los factores que se sospecha aumentan el riesgo de CHC), son causas componentes del SM y también son prevalentes en pacientes con EHGNA, no se justifican los intentos de usar datos epidemiológicos para esclarecer el efecto independiente del SM en el riesgo de CHC. Las relaciones observadas no se deben interpretar como vínculos causales.

Aunque solo en pocos estudios se examinó la resistencia a la insulina, la hipertensión y la dislipidemia, hay indicios de que las dos primeras se relacionan con un aumento en el riesgo de CHC.[11] Estos factores no se analizarán más a fondo.

Obesidad

La obesidad se ha evaluado en forma extensa como factor de riesgo para el CHC y, en la mayoría de los casos, se observó que hay un vínculo. En un estudio prospectivo multicéntrico de cohortes realizado en Europa con 177 casos de CHC, se analizó la obesidad central, medida por el cociente cintura-cadera; se observó un aumento de más de tres veces del riesgo de CHC en el tercil más alto (hombres, ≥ 27,81; mujeres, ≥ 26,65), en comparación con el tercil más bajo (RR, 3,51; IC 95 %, 2,09–5,87), después del ajuste por varios factores potenciales de confusión, incluso el consumo de bebidas alcohólicas.[12] En un metanálisis de 26 estudios prospectivos (25 337 casos de CHC), se notificó que la obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) se relacionó con un aumento de riesgo de cáncer primario de hígado (RRR, 1,83; IC 95 %, 1,59–2,11). Es de destacar que los estudios incluidos variaron en su control de los factores de confusión: en 11 no se controló el consumo de bebidas alcohólicas y en 15 no se controlaron los antecedentes de diabetes; además, no todos fueron estudios poblacionales. Sin embargo, los cálculos puntuales indicaron de un modo en general congruente un aumento modesto del riesgo y, además, se observaron relaciones de una magnitud similar en poblaciones del Japón y los Estados Unidos.[13,14]

Se calcula que la EHGNA se presenta hasta en el 90 % de las personas con obesidad.[15] La obesidad es un componente causal del SM, otro factor que se sospecha aumenta el riesgo de CHC; la obesidad también es una comorbilidad frecuente de la diabetes de tipo 2, otro factor que también se sospecha que aumenta el riesgo de CHC. No se justifican los intentos de usar datos epidemiológicos para esclarecer el efecto independiente de la obesidad en el riesgo de CHC. Las relaciones observadas no se deben interpretar como vínculos causales.

Diabetes de tipo 2

La diabetes de tipo 2 se ha evaluado en forma extensa como factor de riesgo para el CHC y, en la mayoría de los casos, se observó que hay un vínculo. El metanálisis más reciente de diabetes y CHC se publicó en 2012.[16] Se incluyeron 17 estudios de casos y controles y 32 estudios de cohortes; se observó un RR resumido de 2,31 (IC 95 %, 1,87–2,84) para la diabetes de tipo 1 o de tipo 2. De los 49 estudios utilizados para producir el RR resumido, solo 19 se habían ajustado por consumo de bebidas alcohólicas y 13 por obesidad. Algunos no fueron estudios poblacionales. El cálculo del riesgo resumido para la diabetes de tipo 2 sola, según los datos de 13 estudios, fue de 2,18 (IC 95 %, 1,58-3,01). Los estudios publicados desde el metanálisis produjeron cálculos similares a las de la medida resumida.[17]

Se calcula que la EHGNA se presenta hasta en el 70 % de las personas con diabetes de tipo 2.[15] La diabetes de tipo 2 es un componente causal de SM, otro factor que se sospecha aumenta el riesgo de CHC; la diabetes de tipo 2 es una comorbilidad frecuente de la obesidad, otro factor que también se sospecha que aumenta el riesgo de CHC. Un aspecto adicional de la complejidad de este tema es que la cirrosis puede causar diabetes.[18] Con la excepción de la cirrosis, no se justifican los intentos de usar datos epidemiológicos para esclarecer el efecto independiente de la diabetes de tipo 2 en el riesgo de HCC. Las relaciones observadas no se deben interpretar como vínculos causales.

Vacunación contra el virus de la hepatitis B

Las vacunas contra el virus de la hepatitis B (VHB) están disponibles para la prevención de la infección por el VHB desde principios de la década de 1980.[1] La Organización Mundial de la Salud recomienda que todos los lactantes reciban la vacuna contra la hepatitis B tan pronto como sea posible después del nacimiento, preferiblemente dentro de las primeras 24 horas.[2] Ya en 2011, 180 países habían introducido la vacunación contra el VHB para lactantes y la tasa de cobertura mundial de vacunación contra el VHB para la dosis final se calculó en cerca del 78 %.[1] Se calcula que, en 2015, la prevalencia mundial de la infección por el VHB en niños menores de 5 años fue de alrededor del 1,3 %, en comparación con alrededor del 4,7 % en la época anterior a la vacunación.[2]

La evidencia epidemiológica sobre la capacidad de la vacuna contra la hepatitis B para reducir el cáncer hepatocelular (CHC) proviene de los estudios de seguimiento de niños y el riesgo de cáncer de hígado infantil. En un ensayo controlado aleatorizado por conglomerados de la vacunación contra el VHB para 75 000 recién nacidos en Qidong, China (un área donde el VHB es endémico), la tasa de incidencia del cáncer primario de hígado en el grupo de vacunación al nacer comparado con el grupo control (68 % de quienes recibieron la vacunación de rescate entre los 10 y 14 años) fue de 0,16 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,03-0,77).[3] En un estudio de registros realizado en Taiwán, se identificó a 1509 pacientes 6 a 26 años con CHC y se observó que la incidencia de CHC por 100 000 años-persona era de 0,92 en la cohorte no vacunada y de 0,23 en las cohortes de recién nacidos vacunados.[4]

Es demasiado pronto para saber si la vacunación neonatal también reducirá el riesgo de CHC más tarde en la edad adulta y no se han publicado datos sobre el efecto de la vacunación en la edad adulta. De todos modos, la vacunación a cualquier edad antes de la infección debería reducir el riesgo de CHC. Los modelos matemáticos indican que la vacunación neonatal contra el VHB conducirá en última instancia a la eliminación mundial del 70 % al 85 % de los casos de CHC relacionados con el VHB.[5] Las vacunas de refuerzo actualmente no se recomiendan para personas sin inmunodepresión.[6]

Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B

La vacunación ampliada y prolongada contra el VHB reducirá a la larga el grupo de personas con infección crónica por el VHB; sin embargo, en el futuro inmediato es necesario reducir al mínimo las consecuencias posteriores de la infección crónica, incluso el riesgo de CHC. Las opciones de tratamiento para los portadores crónicos del VHB son el interferón y la terapia con análogos de nucleósidos o de nucleótidos (AN). El interferón se usa en pacientes jóvenes que desean un tratamiento breve y tienen una enfermedad hepática bien compensada,[7] aunque no se relaciona de forma sistemática con una reducción de la incidencia de CHC. Las reducciones del riesgo, cuando se observan, con frecuencia se ven entre quienes responden al tratamiento y presentaban antes hígado cirrótico.[8] Se ha observado una reducción sistemática del riesgo de CHC en pacientes tratados con terapia de AN, de manera independiente a la situación de la cirrosis.[8]

El grado de reducción del riesgo de CHC con la terapia de AN ha sido casi constante en todos los estudios, con pacientes tratados que exhiben cerca de la mitad del riesgo de aquellos que no reciben tratamiento con AN.[8,9] La mayoría de los estudios se realizaron en países fuera de América del Norte; sin embargo, en los dos estudios llevados a cabo en América del Norte se observaron reducciones estadísticamente significativas de tamaño similar. Una cohorte canadiense de 322 pacientes con infección crónica por VHB experimentó tasas de CHC más bajas de lo esperado: la tasa de incidencia estandarizada fue de 0,46 (IC 95 %, 0,23–0,82) para los pacientes tratados con AN, en comparación con los que no recibieron este tratamiento.[10] En una cohorte de los Estados Unidos de más de 2000 pacientes con infección crónica por el VHB, se observó un cociente de riesgos instantáneos de 0,39 (IC 95 %, 0,27–0,56) con el tratamiento, aunque la cohorte incluyó a pacientes tratados con interferón.[11]

La administración de lamivudina y adefovir a veces produce resistencia que conduce a una nueva elevación del riesgo de CHC.[8] Los tratamientos más nuevos de AN son más potentes y la resistencia es menos probable.[8] Todavía no hay suficientes datos disponibles para analizar si estas terapias conducirán a la misma o mayor reducción del riesgo de CHC, y si su efecto sobre el riesgo será diferente según el funcionamiento hepático y el grado de fibrosis.

Disponibilidad de alimentos no contaminados con aflatoxina B1

En Qidong, China, las tasas de cáncer primario de hígado son excepcionalmente altas debido a la infección crónica endémica por el VHB y un suministro de alimentos (predominantemente, maíz) con índices altos de contaminación por aflatoxina B1. Las reformas agrícolas establecidas en la década de 1980 condujeron a una mayor disponibilidad de arroz que, por lo general, tiene concentraciones más bajas de aflatoxina B1. Se utilizó un registro poblacional de cáncer para examinar la mortalidad por cáncer primario de hígado en Qidong entre residentes nacidos antes de 2002, el año en que se estableció la vacunación universal contra el VHB de los recién nacidos. En ese grupo, se observó una reducción superior al 50 % en la mortalidad por cáncer primario de hígado a partir del momento de la disponibilidad de arroz no contaminado. Se calcula que alrededor del 80 % del beneficio se encuentra entre los infectados por el VHB.[12]

Tratamiento del virus de la hepatitis C con antivíricos de acción directa

El tratamiento con antivíricos de acción directa (AAD) conduce a la eliminación de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en casi todos los pacientes.[1] El objetivo del tratamiento es erradicar el ARN del VHC y lograr una respuesta virológica sostenida (RVS), que se define como un nivel de ARN indetectable 12 semanas después de finalizar la terapia. El logro de una RVS se vincula con una probabilidad del 97 % al 100 % de estar libre del ARN del VHC durante el seguimiento a 5 años y, por lo tanto es posible considerar que los pacientes se curaron de la infección por el VHC.[1]

Los resultados de los estudios sobre el riesgo de cáncer hepatocelular (CHC) después de alcanzar una RVS han sido contradictorios; en algunos se observaron aumentos del riesgo después del tratamiento.[2] En la mayoría de los estudios se incluyó a un número pequeño de pacientes y algunos tuvieron un tiempo de seguimiento insuficiente.[2] En algunos estudios, no se consideró que la presencia o ausencia de cirrosis pudiera afectar el efecto de los AAD en el riesgo de HCC.[3]

La evidencia más sólida hasta la fecha sobre el tratamiento con AAD y el riesgo de CHC se obtuvo en un estudio de cohortes con más de 22 000 veteranos estadounidenses que recibieron tratamiento con AAD para la infección por el VHC.[2] En esa cohorte, se determinaron 271 diagnósticos de CHC. Los pacientes tratados con AAD que obtuvieron una RVS exhibieron una reducción cercana al 75 % en el riesgo de CHC, en comparación con aquellos que no alcanzaron una RVS. La reducción en el riesgo relativo con RVS fue similar en pacientes con cirrosis (cocientes de riesgos instantáneos [CRI], 0,31, IC 95 %, 0,23–0,44) y en pacientes sin cirrosis (CRI, 0,18, IC 95 %, 0,11–0,30). Sin embargo, entre los pacientes que lograron una RVS, aquellos con cirrosis tuvieron un aumento de casi 5 veces en el riesgo de CHC, en comparación con aquellos sin cirrosis (CRI, 4,73; IC 95 %, 3,34–6,68).

Uso de estatina en adultos con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C

Las estatinas, también conocidas como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA)–reductasa, son medicamentos que reducen el colesterol. Las estatinas participan en la regulación de la proliferación celular, apoptosis y progresión tumoral en los pacientes de cáncer. Se informó que el uso de estas en el momento del diagnóstico se relaciona con una reducción en el riesgo de cáncer y una mejora en la supervivencia. En una revisión sistemática y metanálisis previos, se observó que el uso de estatina se vinculó con una reducción en la mortalidad por cáncer y la progresión general en los pacientes que comenzaron a recibir estatina después del diagnóstico de cáncer.[4] En un metanálisis previo, se indicó que el uso de estatina quizás se relacione con una incidencia menor de CHC; la reducción en el riesgo fue del 37 %.[5] Sin embargo, en este metanálisis se incluyó una población de pacientes con infección por el VHB o el VHC, o sin esta, lo que dificultó la interpretación de los resultados de las personas con un aumento en el riesgo de presentar CHC debido al VHB o el VHC.[6] Si bien en muchos estudios anteriores se ha indicado un vínculo entre el uso de estatina y la reducción en el riesgo de CHC, los resultados son mixtos.

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PDQ® sobre los exámenes de detección y la prevención. PDQ Prevención del cáncer de hígado (hepatocelular). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/higado/pro/prevencion-higado-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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