En un estudio se identificaron cientos de posibles dianas para medicamentos del cáncer
, por Linda Wang
Con datos proteogenómicos de más de 1000 tumores de 10 tipos de cáncer, los investigadores identificaron cientos de dianas prometedoras para medicamentos existentes o posibles medicamentos del cáncer nuevos.
La mayoría de los medicamentos dirigidos contra el cáncer funcionan al bloquear las proteínas en las células cancerosas que favorecen el crecimiento de los tumores. Sin embargo, el proceso de identificación de proteínas diana (proteínas adonde se dirige la terapia) prometedoras es laborioso y, a menudo, termina sin éxito.
En la actualidad, un equipo de investigadores de los Estados Unidos y China identificó cientos de posibles proteínas diana prometedoras para medicamentos existentes o pistas para crear nuevos tratamientos del cáncer.
En parte, los hallazgos se basaron en un análisis exhaustivo de datos proteogenómicos (información detallada sobre genes y proteínas) recopilados de más de 1000 tumores de 10 tipos de cáncer. El Consorcio Clínico y Proteómico para Análisis Tumorales (CPTAC) del NCI recopiló y publicó estos datos.
Los resultados del estudio, publicados el 24 de junio en la revista Cell, abren nuevas vías para atacar el cáncer, indicó el codirector del estudio, el doctor Bing Zhang, de la Facultad de Medicina de Baylor.
“El espacio virtual para la identificación de dianas es muchísimo más grande que en el que nos enfocamos en la actualidad”, señaló el doctor Zhang.
En el estudio, los investigadores pusieron a prueba varias de las dianas previstas. Por ejemplo, en estudios de laboratorio se demostró que podían obstaculizar la multiplicación de las células cancerosas al bloquear la producción de varias proteínas que, según sus pronósticos, serían buenas dianas farmacológicas.
La doctora Ana I. Robles, de la Oficina para Investigaciones Clínicas y Proteómicas sobre el Cáncer (OCCPR) del NCI y directora de programa del CPTAC, comentó que este enfoque proteogenómico para identificar nuevas dianas tiene el potencial de agilizar mucho la creación de nuevos tratamientos del cáncer.
Centrarse en las dianas identificadas de esta forma podría ayudar a los diseñadores de medicamentos a priorizar aquellos con más probabilidades de ser importantes en distintos tipos de cáncer. Esto mejoraría la tasa de éxito, hoy en día baja, de la creación de nuevos medicamentos del cáncer, indicó la doctora Robles, que no participó en el estudio.
Orientar la búsqueda a proteínas
Actualmente, los medicamentos de terapia dirigida aprobados para tratar el cáncer interrumpen la actividad de menos de 200 proteínas que, según algunos cálculos, representan solo alrededor del 5 % de las posibles proteínas diana.
Los proyectos anteriores enfocados en entender mejor los fundamentos moleculares del cáncer se centraron en encontrar alteraciones genéticas relacionadas con la enfermedad. Sin embargo, dada la complejidad de cómo se comportan los genes en distintas circunstancias, como en las células cancerosas dentro del entorno ajetreado que rodea a los tumores, los investigadores comenzaron a examinar más de cerca las proteínas, que son los productos finales de la actividad de los genes.
Pero las proteínas han sido más difíciles de estudiar que los genes, en gran parte porque las técnicas para analizar las proteínas se han quedado atrás de las técnicas para analizar el ADN y el ARN, explicó el doctor Zhang.
Eso cambió en los últimos años. Ahora hay nuevas técnicas que permiten a los investigadores analizar las proteínas con mayor precisión que los genes que las codifican, es decir, obtener los planos para su creación.
Durante más de una década, el CPTAC ha sido líder en la generación de datos proteogenómicos, que combinan información sobre la composición genética y proteica de los tumores, explicó la doctora Robles.
El año pasado, por ejemplo, los investigadores que financia el CPTAC publicaron datos proteogenómicos exhaustivos sobre 10 tipos de cáncer, como el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el cáncer de colon y el cáncer de ovario. Además, dieron acceso público a los datos a los investigadores de todo el mundo . Este depósito enorme de datos facilita mucho la investigación práctica de proteínas y genes en diferentes tipos de cáncer, explicó el doctor Zhang.
Comentó que, “nuestro objetivo es convertir los datos que generan nuestros colaboradores del Consorcio en información de utilidad clínica”.
El estudio del doctor Zhang y sus colegas es un ejemplo de por qué es importante publicar estos datos, indicó la doctora Robles. Su análisis “es un uso magnífico del conjunto de datos del CPTAC”, comentó.
Descubrimiento de un tesoro de posibles dianas
Para el estudio, el doctor Zhang y sus colegas integraron los datos del CPTAC sobre mutaciones genéticas y variaciones de proteínas en los 10 diferentes tipos de cáncer con información de otras fuentes grandes de datos que se usan para identificar posibles dianas farmacológicas.
Con esta información, el equipo identificó más de 2800 proteínas como posibles dianas para los dos tipos más comunes de medicamentos del cáncer, llamados medicamentos micromoleculares o anticuerpos, y luego clasificó las proteínas diana en cinco grupos o niveles. (Consulte el recuadro).
Cinco niveles de dianas para medicamentos del cáncer
Nivel 1: Proteínas a las que se pueden dirigir medicamentos que ya se aprobaron para el tratamiento del cáncer.
Nivel 2: Proteínas a las que se pueden dirigir medicamentos que ya se aprobaron para tratar otras enfermedades.
Nivel 3: Proteínas a las que se pueden dirigir medicamentos en fase de investigación que aún no se aprobaron.
Nivel 4: Proteínas a las que quizás se puedan dirigir medicamentos micromoleculares nuevos en desarrollo.
Nivel 5: Proteínas de la superficie celular a las que quizás se puedan dirigir anticuerpos o medicamentos de inmunoterapia nuevos en desarrollo.
Después, redujeron el grupo de posibles dianas a varios cientos que, según sus análisis, eran fundamentales para la supervivencia de las células cancerosas. Estas eran proteínas que se producían de más o que eran hiperactivas en el tejido tumoral en comparación con el tejido sano, así como proteínas que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas.
Algunas de las dianas que el equipo identificó representan oportunidades para “readaptar el uso” de medicamentos ya aprobados. Por ejemplo, en un experimento se observó que la naftifina, un medicamento antifúngico (contra hongos), destruía células de varios tipos de cáncer.
El análisis también indicó que la alvespimicina, un medicamento del cáncer en fase de investigación que bloquea la actividad de una proteína llamada HSP90, mostró actividad contra las líneas celulares de varios tipos de cáncer. En los ratones con tumores colorrectales que se cultivan con células cancerosas humanas, el medicamento achicó los tumores después de solo 7 días.
Además, identificaron fragmentos específicos de proteína (péptidos) en las células cancerosas que activan el sistema inmunitario para atacar los tumores, lo que los convierte en posibles dianas para inmunoterapia.
Entre estos, se encontraron péptidos de formas mutadas de la proteína KRAS, que se cree que son factores fundamentales de muchos tipos de cánceres. En su análisis se identificaron los péptidos de KRAS en cuatro tipos de cáncer: cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de útero y cáncer de colon.
Creación de un recurso público para estudios futuros del cáncer
Para ayudar a acelerar los proyectos de descubrimiento de medicamentos, el equipo recopiló las dianas en una base de datos gratuita que los investigadores de todo el mundo pueden usar para obtener más información sobre las proteínas específicas que estudian.
El recurso público también sirve como un recurso para los jóvenes investigadores que exploran nuevas ideas para proyectos de investigación al inicio de su carrera, comentó la doctora Robles.
Y, a medida que el CPTAC genere datos sobre otros tipos de cáncer, el equipo continuará ampliando la base de datos para incluir más posibles dianas farmacológicas.
“Espero que al final tengamos datos para todos los tipos de cáncer”, indicó el doctor Zhang.