Nueva aprobación de la enzalutamida para el cáncer de próstata no diseminado
, por Carmen Phillips
Con la aprobación ampliada de la enzalutamida (Xtandi), los oncólogos podrán ofrecer una nueva opción de tratamiento a algunos pacientes con cáncer de próstata que tuvieron una recidiva bioquímica.
En la última década, surgieron muchísimas opciones de tratamiento del cáncer de próstata. Esa tendencia no parece disminuir tras la decisión reciente de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de ampliar los usos aprobados de la enzalutamida (Xtandi) para tratar a las personas con cáncer de próstata que no se diseminó ni hizo metástasis a otras partes del cuerpo.
Según esta nueva aprobación, anunciada el 16 de noviembre, la enzalutamida ahora podrá usarse sola o en combinación con la leuprorelina para tratar el cáncer de próstata no metastásico sensible a la castración.
La nueva aprobación también exige que el paciente haya tenido un aumento en las concentraciones sanguíneas del antígeno prostático específico (PSA) después de la cirugía o de la radioterapia, lo que se conoce como recidiva bioquímica. Sin embargo, la aprobación es solo para quienes tienen un riesgo alto de que el cáncer se disemine.
La decisión de la FDA se basó en los resultados de un gran estudio clínico llamado EMBARK. En el estudio, los pacientes tratados con la combinación de enzalutamida y leuprorelina tuvieron una mejor supervivencia sin metástasis que los tratados con leuprorelina (y un placebo). La supervivencia sin metástasis mide el tiempo que viven las personas después de comenzar el tratamiento sin que el cáncer se disemine o mueran por cualquier causa.
Los participantes del estudio que recibieron tratamiento con enzalutamida sola también mejoraron la supervivencia sin metástasis, en comparación con quienes recibieron solo leuprorelina.
Todavía no está claro hasta qué punto esta nueva aprobación y los resultados del estudio EMBARK cambiarán o deberían cambiar la atención al paciente, explicó la doctora Fatima Karzai, del Centro de Investigación Oncológica del NCI, que se especializa en el tratamiento del cáncer de próstata pero no participó en el estudio.
Por ejemplo, la doctora Karzai dijo que se necesitará más tiempo para saber si los participantes del estudio tratados con solo enzalutamida o la combinación con leuprorelina viven más tiempo en general. Como resultado, esta nueva aprobación “generará diferentes enfoques de tratamiento” que los oncólogos recomendarán a sus pacientes.
Otros expertos creen que la aprobación tendrá una repercusión importante en la atención al paciente. Uno de los investigadores principales del estudio, el doctor Stephen Freedland, del Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles, explicó que muchos pacientes con estas recidivas bioquímicas de riesgo alto ahora recibirán tratamiento con la combinación de enzalutamida y leuprorelina.
El doctor Freedland reconoció que los efectos secundarios son motivo de preocupación. "Pero hay muchos beneficios" al usar ambos medicamentos juntos, añadió, incluso "retrasar la metástasis". La aparición de metástasis no solo requiere tratamiento inmediato sino que, también, causa mucho dolor; en particular, cuando el cáncer se diseminó a los huesos.
Además, el doctor Freedland señaló que en otros análisis del estudio se indicó que, en general, el tratamiento con ambos medicamentos no perjudica la calidad de vida de las personas.
Del cáncer de próstata localizado resistente a la castración al cáncer de próstata localizado sensible a la castración
La enzalutamida altera la interacción de la testosterona con las células cancerosas. La FDA ya la aprobó para tratar el cáncer de próstata metastásico y no metastásico, incluso cuando ya no es posible tratar el cáncer con medicamentos que inhiben la producción de la testosterona (como la leuprorelina), que se conoce como enfermedad resistente a la castración.
En casi la mitad de las personas con cáncer de próstata localizado sensible a la castración (que recibieron cirugía o radioterapia anterior para eliminar el tumor) las concentraciones del PSA comienzan a aumentar, a veces rápido, dentro de los 10 años. Cuando hay un aumento de este tipo, quizás signifique que el cáncer empezó a crecer de nuevo en la próstata o que hay pequeños tumores en otra parte del cuerpo.
Una medición clave que usan los oncólogos para evaluar si el aumento de las concentraciones de PSA es preocupante, es el tiempo que tardan en duplicarse estas concentraciones desde el momento en que fue posible volver a detectarlas.
Según se indicó en los estudios, cuando este tiempo de duplicación del PSA es rápido (alrededor de 9 meses o menos) significa que estos pacientes presentan un riesgo alto de que el cáncer se disemine a otros órganos.
Pero al momento de decidir la mejor manera de tratar las recidivas bioquímicas (incluso la que tienen tiempos de duplicación rápida del PSA) estamos en una “zona gris”, explicó la doctora Karzai.
¿Se debería comenzar el tratamiento enseguida para evitar que el cáncer cobre fuerza? ¿O se debería esperar a que el paciente tenga síntomas o las pruebas con imágenes confirmen que el cáncer se diseminó?
En la actualidad, a muchas personas con recidiva bioquímica y un tiempo de duplicación del PSA de 9 meses o menos se les administra leuprorelina o medicamentos similares, señaló.
El estudio EMBARK se diseñó con la intención de aclarar esta duda.
En estudios clínicos grandes, la enzalutamida mejoró la supervivencia general de los hombres con cáncer de próstata sensible a la castración que ya se diseminó. Con el estudio EMBARK, los investigadores querían saber si la enzalutamida también mejoraba los resultados para las personas con cáncer de próstata no diseminado pero que, según las concentraciones en aumento del PSA, estaría a punto de diseminarse.
Mejor supervivencia sin metástasis y más tiempo sin tratamiento
En el estudio, que financiaron Pfizer y Astellas Pharma (los fabricantes de la enzalutamida), se inscribieron alrededor de 1100 participantes que recibieron tratamiento anterior para el cáncer de próstata localizado. Todos los participantes tenían concentraciones del PSA que volvieron a detectarse y se habían duplicado en 9 meses, pero sin signos de diseminación del cáncer.
Los participantes de EMBARK se asignaron al azar al tratamiento con enzalutamida y leuprorelina, o con cualquiera de los dos medicamentos solos.
Después de comenzar el tratamiento, los participantes tuvieron tomografías computarizadas de cuerpo entero y gammagrafías óseas cada 6 meses para buscar signos de recidiva del cáncer. Los participantes cuyas concentraciones del PSA disminuyeron a concentraciones indetectables dentro de las 37 semanas pudieron suspender el tratamiento. Estas pausas se suelen llamar “vacaciones del tratamiento”. El tratamiento se reanudaba si las concentraciones del PSA volvían a aumentar.
A los 5 años de iniciar el tratamiento, el doctor Freedland y sus colegas informaron que alrededor del 87 % de los participantes tratados con enzalutamida y leuprorelina seguían vivos y sin indicios de metástasis, en comparación con el 80 % de las personas tratadas con enzalutamida sola y el 71 % con leuprorelina sola. Los hallazgos se publicaron en octubre en la New England Journal of Medicine (NEJM).
El doctor Freedland señaló que, hasta la fecha, hay una fuerte tendencia estadística que indica que las personas tratadas con ambos medicamentos también vivirán más en general que aquellas tratadas con leuprorelina sola. Pero habrá que seguir a los participantes durante más tiempo antes de saberlo con certeza.
Alrededor del 91 % de las personas en el grupo de tratamiento combinado pudieron suspender el tratamiento al alcanzar concentraciones indetectables del PSA, en comparación con el 86 % en el grupo de enzalutamida sola y el 68 % en el grupo de leuprorelina.
Muchos pacientes de los tres grupos pudieron interrumpir el tratamiento durante 2 años o más, aunque la mediana de duración de la interrupción del tratamiento fue más prolongada en el grupo de tratamiento combinado (20 meses, frente a 17 meses con enzalutamida y 11 meses con leuprorelina).
Efectos secundarios y calidad de vida
No hubo sorpresas en cuanto a los efectos secundarios observados en el estudio en las personas tratadas con enzalutamida sola o con leuprorelina. Los efectos secundarios fueron comunes y, en ocasiones, graves en los tres grupos de tratamiento.
En el grupo de enzalutamida con leuprorelina, los efectos secundarios más comunes fueron sofocos, fatiga y dolores musculares, aunque muchos de estos también fueron comunes en el grupo de leuprorelina sola. En el grupo de enzalutamida sola, los efectos secundarios más comunes incluyeron sofocos, fatiga y agrandamiento de las mamas (senos). Los efectos secundarios graves no fueron frecuentes en ninguno de los grupos y, en general, fueron más comunes en aquellos tratados con enzalutamida.
En un artículo editorial que acompañó los resultados del estudio, la doctora Ana Aparicio, que se especializa en el tratamiento del cáncer de próstata en el Centro Oncológico M.D. Anderson de la Universidad de Texas, señaló que, de los participantes del estudio que murieron, es posible que hasta el 60 % de las muertes se debieran a causas distintas al cáncer de próstata.
La gran cantidad de muertes no relacionadas con el cáncer quizás apunte a un problema llamado sobretratamiento; es decir, un tratamiento que es probable que no prolongue ni mejore la vida de una persona.
“Se desconoce hasta qué punto los tratamientos de cáncer contribuyeron a estas muertes”, escribió la doctora Aparicio. "Pero aunque no hubiera tal relación, se podría decir que la frecuencia de estas disminuye el posible beneficio [de los tratamientos]".
Sin embargo, concluyó, los resultados muestran que, al menos para algunos pacientes, las ventajas del “control temprano del cáncer” con el tratamiento de enzalutamida sola o combinada con leuprorelina “superan los riesgos”.
Según un análisis independiente de EMBARK publicado en octubre en la NEJM Evidence, el tratamiento con enzalutamida y leuprorelina no pareció disminuir la calidad de vida de los participantes de EMBARK, señaló el doctor Freedland.
La perspectiva de unas vacaciones prolongadas del tratamiento también es una consideración importante, continuó.
“Después de 8 o 9 meses, si va realmente bien, interrumpimos [el tratamiento]”, dijo. “No son años y años de tratamiento. El tratamiento será muy intenso durante un tiempo y, si va bien, hay grandes posibilidades de llegar al límite [para interrumpirlo]”.
Decisiones de tratamiento con el uso de la tomografía por emisión de positrones
Los primeros participantes de EMBARK se inscribieron hace más de 8 años. Desde entonces, apareció una técnica de obtención de imágenes que se usa en las personas con cáncer de próstata, llamada tomografía por emisión de positrones (TEP) del antígeno prostático específico de membrana (PSMA). Esta TEP del PSMA detecta tumores que en la TEP convencional que se usó para el estudio EMBARK, no se detectaron.
De hecho, en un estudio presentado en junio de 2023 en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), los investigadores demostraron que, a partir de los hallazgos con la TEP del PSMA, muchas personas con recidivas bioquímicas con tiempo de duplicación del PSA rápido en realidad tenían tumores pequeños dentro y alrededor de la próstata, o en otras partes del cuerpo.
La amplificación del uso de la TEP del PSMA en los Estados Unidos fue rápida. Por este motivo, se plantearon preguntas sobre la forma en que esto afectaría la interpretación de los resultados de EMBARK y, con esta nueva aprobación, la aplicación de los hallazgos en la atención clínica.
Aunque las TEP del PSMA encuentran tumores pequeños que no se detectan con las técnicas estándar (TEP y gammagrafías), mencionó la doctora Karzai, "aún no es claro si la identificación temprana alterará el curso de la enfermedad de un paciente". En otras palabras, es posible que un pequeño tumor en alguna parte del cuerpo no crezca ni se disemine pronto, o nunca lo haga.
Se necesita investigar más cómo usar los hallazgos de las TEP del PSMA al tomar decisiones sobre el tratamiento, explicó el doctor Freedland.
Pero incluso sin contar con los resultados de la TEP del PSMA, añadió, entrarán en juego factores como la edad del paciente, su estado general de salud y la evaluación de los posibles beneficios y riesgos de los diferentes tratamientos.
"Aunque no esperamos que el 100 % de los pacientes lo reciban [el tratamiento combinado], será interesante ver cómo los médicos y los pacientes interpretan estos datos y toman decisiones en el mundo real", afirmó el doctor Freedland.
Al menos por el momento, afirmó la doctora Karzai, será importante una buena comunicación médico-paciente sobre las opciones de tratamiento.
"En las conversaciones con los pacientes, los médicos necesitarán mantener un balance entre los beneficios y los efectos secundarios del tratamiento" con ambos medicamentos, añadió.