A pedido de los sobrevivientes, los investigadores revalúan las dosis de los medicamentos del cáncer
, por Linda Wang
A fin de disminuir los efectos secundarios relacionados con el tratamiento, más investigadores estudian si es posible administrar algunos medicamentos del cáncer en dosis más bajas sin que disminuya la eficacia.
En 2019, después de que Kimberly terminó la segunda ronda de radioterapia para el cáncer de mama (seno) metastásico, el oncólogo le recetó la dosis recomendada de 125 mg al día del medicamento dirigido palbociclib (Ibrance).
Durante los 8 meses siguientes, Kimberly tuvo cansancio extremo debilitante y otros efectos secundarios, como diarrea y una fisura anal. Pasó de tener 120 libras (54 kilos) a solo 95 libras (43 kilos).
“Me desmayaba. Estaba tan agotada que no podía funcionar. Fue horrible”, dijo Kimberly, quien pidió no dar el apellido por motivos de privacidad.
Le rogó al oncólogo que bajara la dosis para ver si eso ayudaba a aliviar los efectos secundarios. Pero el oncólogo insistió en que necesitaba la dosis completa para controlar la enfermedad.
Kimberly siguió insistiendo en bajar la dosis y, al final, el oncólogo cedió y disminuyó la dosis a 100 mg. Kimberly se sintió mejor casi de inmediato; recuperó la fuerza y se calmaron los problemas gastrointestinales. Luego presionó al oncólogo para que bajara la dosis aún más.
Kimberly ha estado tomando 75 mg de palbociclib desde 2020 y, hasta ahora, no tiene indicios de cáncer activo. Volvió a gozar de la vida a pleno: viaja a países en desarrollo por trabajo, hace yoga y aboga por otras personas con cáncer. Y el año pasado incluso cumplió la meta personal de escalar hasta la cima de los Alpes suizos.
“Si me quedaba con la dosis de 125 mg, me hubiera destruido. Me hubiera obligado a probar otro medicamento”, que quizás hubiera llevado a un resultado diferente, comentó.
A raíz de experiencias como la de Kimberly, los investigadores se replantearon la pauta tradicional de identificar la mejor dosis de medicamentos del cáncer para los pacientes.
Durante años, ese proceso apenas cambió. El objetivo era determinar la “dosis máxima tolerada”, es decir, el punto donde un medicamento produce el mayor daño a los tumores sin causar efectos secundarios que los pacientes no puedan tolerar.
Esta estrategia era, en gran medida, inevitable en el caso de los medicamentos quimioterapéuticos, cuya eficacia aumenta cuando se destruye la mayor cantidad de células de crecimiento rápido, aunque muchas de las células cercanas estuvieran sanas.
Pero en los tratamientos más nuevos, como las inmunoterapias y las terapias dirigidas, no se suele adoptar este enfoque indiscriminado. Y los investigadores se están dando cuenta de que la dosis ideal quizás sea inferior a la dosis más alta que un paciente tolera.
“Es un gran problema porque sobredosificamos a los pacientes”, indicó el doctor Mark J. Ratain, de la Universidad de Chicago, que estudia el problema de la dosificación de los medicamentos desde hace décadas.
Muchos sobrevivientes están de acuerdo con que ya es hora de que los médicos revalúen la dosificación de los medicamentos.
“Queremos vivir el mayor tiempo posible, pero no a cualquier costo”, comentó Julia Maues, que tiene cáncer de mama metastásico y es una de las fundadoras de la Iniciativa para la Dosificación Centrada en
Pacientes, un grupo defensor dirigido por pacientes que promueve más personalización en la dosificación para el cáncer de mama metastásico. “Deseamos un equilibrio entre el tratamiento y la calidad de vida”.
Reconsiderar la dosis máxima tolerada
En una encuesta reciente de 1221 mujeres con cáncer de mama metastásico, el 86 % dijo que tuvo al menos un efecto secundario relacionado con el tratamiento. Y el 20 % tuvo efectos secundarios tan graves que fueron al hospital o al servicio de urgencias.
Los resultados de la encuesta, a cargo de la Iniciativa para la Dosificación Centrada en Pacientes, también indicaron que el 43 % de las encuestadas dijeron que no se hicieron al menos un tratamiento por los efectos secundarios.
“¿De qué sirve un tratamiento si hay que omitirlo porque es tan tóxico?”, preguntó Maues, coautora del estudio.
En los últimos años, las iniciativas para responder a esta pregunta han cobrado fuerza, incluso en los estudios en que se evalúan las dosis más bajas de los medicamentos comunes para tratar el cáncer.
Por ejemplo, en varios estudios se observó que las dosis más bajas de palbociclib aún son eficaces para los tumores pero causan menos efectos secundarios. En particular, afectan menos la disminución del recuento de glóbulos blancos (neutropenia) que aumenta el riesgo de infección.
En un estudio, hasta se descubrió que los pacientes con reducción de dosis debido a los efectos secundarios vivieron más tiempo que los pacientes que continuaron con la dosis más alta. En un estudio clínico próximo se comparará si empezar con una dosis reducida de palbociclib ayuda a las mujeres con cáncer de mama metastásico a seguir en tratamiento más tiempo.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) también aborda esta cuestión. En 2021, la FDA puso en marcha una iniciativa llamada Proyecto Optimus para cambiar el método en que los investigadores seleccionan las dosis de medicamentos nuevos que se prueban en los estudios clínicos del cáncer.
El objetivo de la iniciativa es lograr una mayor “optimización de la dosis” general de los nuevos medicamentos del cáncer. Esto incluye ayudar a crear estrategias para asegurar que las dosis evaluadas en los estudios no sean más tóxicas de lo necesario y a minimizar la probabilidad de efectos secundarios a largo plazo relacionados con el tratamiento.
A partir del Proyecto Optimus, por ejemplo, los investigadores informaron hace poco sobre un estudio clínico con camonsertib, una terapia dirigida experimental. En el estudio de 119 pacientes, se compararon dos dosis administradas en planes de tratamiento distintos, es decir, con variaciones en la frecuencia y los días en que se tomaba el medicamento.
Los efectos fueron parecidos en cuanto a la reducción del tamaño tumoral en los pacientes con las distintas dosis y los planes de tratamiento. Sin embargo, uno de los programas fue sin duda más seguro, en particular, en relación con la disminución peligrosa de la concentración de glóbulos rojos (anemia).
Aunque en este plan de tratamiento se usó la dosis más alta de las dos que se probaron, también se incluyó una semana de descanso del tratamiento cada 5 semanas, lo que se suele llamar un descanso terapéutico. A partir de los resultados, esta dosis y plan de tratamiento se usarán en estudios clínicos más grandes.
Los investigadores destacaron también que, aunque el estudio era pequeño, el catálogo meticuloso de los efectos secundarios ayudará a los médicos en el futuro a “personalizar la dosis y el plan de tratamiento para los pacientes”.
Modelos computarizados para encontrar la dosis óptima
En un proyecto relacionado, la FDA y la Asociación Estadounidense de Investigación Oncológica (AACR) organizaron una serie de talleres sobre la optimización de las dosis de los medicamentos del cáncer. El taller más reciente de febrero de 2024 se centró en el uso de modelos y simulaciones computarizados para orientar mejor la selección de las dosis.
En la pauta tradicional de la dosis máxima tolerada, los investigadores suelen comenzar las pruebas de medicamentos experimentales en seres humanos con una dosis baja que se administra a un grupo pequeño de pacientes.
Mientras esa dosis no cause efectos secundarios graves, se aumenta la dosis en forma gradual en otros grupos de pacientes hasta alcanzar una dosis que causa efectos secundarios graves en un porcentaje determinado de pacientes, lo que se conoce como toxicidad limitante de dosis. La dosis inferior que sigue se considera la dosis máxima tolerada.
A pesar de la falta de precisión de este enfoque, es de lejos el enfoque más empleado en los estudios clínicos del cáncer sobre medicamentos experimentales, afirmó la copresidenta del taller, la doctora Patricia M. LoRusso, del Centro Oncológico de Yale (YCC).
Allí es donde entran en juego los modelos computarizados. Estos modelos ahora sirven para identificar la dosis óptima en los estudios en seres humanos porque incorporan factores como la forma en que ciertas dosis afectaron los tumores, los efectos secundarios que causaron en los participantes de otros protocolos y lo que se observó en los primeros pacientes de un estudio.
En particular, los modelos ayudan a delimitar mejor la dosis óptima a probar en los seres humanos; orientar las dosis a probar para los distintos tipos de cáncer; e identificar la mejor dosis para el uso en combinaciones con otros medicamentos.
Por ejemplo, en un modelo computarizado, los investigadores emplearon los datos de un estudio clínico pequeño de la terapia dirigida con pralsetinib (Gavreto) en personas con cáncer de pulmón avanzado con el propósito de identificar la dosis recomendada para estudios más grandes.
Esa dosis fue eficaz en varios grupos de pacientes en esos estudios posteriores y no causó efectos secundarios graves. A partir de los resultados de esos estudios, la FDA aprobó el pralsetinib para el cáncer de pulmón y el cáncer de tiroides.
Dosis de medicamentos que ya existen para tratar el cáncer
Algunos investigadores interesados en la optimización de las dosis abordan la situación desde la perspectiva posterior al desarrollo de los medicamentos.
En la última década, por ejemplo, el doctor Ratain y sus colegas centraron gran parte de su investigación en determinar las dosis más eficaces y seguras de varios medicamentos del cáncer que ya son de uso generalizado.
Por ejemplo, llevaron a cabo un estudio clínico en el que se probaron dos dosis diferentes de uno de los medicamentos más usado en el tratamiento del cáncer de próstata, la abiraterona (Zytiga). Sin embargo, además de la dosis, hubo otra diferencia: la toma del medicamento.
En los pacientes que tomaron un cuarto de la dosis estándar de 1000 mg con una comida con poca grasa, las concentraciones de antígeno prostático específico (PSA), un marcador que se suele usar para saber si un medicamento achica los tumores de próstata, fueron parecidas a la de los pacientes que tomaron la dosis completa en ayunas (que fue como se administró en los estudios clínicos en que se basó la aprobación de la abiraterona en 2011).
Esta dosis reducida, tomada con alimentos, también les cuesta un 75 % menos a los pacientes. Esta alternativa a tomar abiraterona en ayunas ahora se incluye en pautas de tratamiento del cáncer de uso generalizado.
Los investigadores también exploran la posibilidad de emplear dosis más bajas de inhibidores de puntos de control inmunitario, que en se han convertido muy rápido en los tratamientos estándar de muchos tipos de cáncer. En otros estudios se analizó si, en ciertas circunstancias, administrar estas inmunoterapias en la dosis habitual pero con menos frecuencia era un método de tratamiento viable.
El doctor Ratain señaló que es vital revaluar las dosis de los medicamentos ya aprobados porque hay muchos que con frecuencia se combinan con medicamentos experimentales en estudios clínicos. Si la dosis del medicamento aprobado no es óptima, podría afectar tanto la eficacia como la seguridad cuando se usa con otros medicamentos.
“La mayor parte de la farmacoterapia en la próxima década será con medicamentos aprobados, no con medicamentos que aún no se aprobaron”, afirmó el doctor Ratain. “Si no se corrigen las dosis de los medicamentos que ya están en el mercado, los pacientes seguirán recibiendo una dosis excesiva, aunque se añada un medicamento nuevo [en combinación]”.
El doctor Ratain y sus colegas están revisando los datos de cada medicamento del cáncer aprobado por la FDA para decidir cuáles se deberían examinar mediante estudios de optimización después de la comercialización.
También preparan un sitio web para divulgar las estrategias de dosificación posibles para muchos medicamentos del cáncer aprobados; primero para los medicamentos orales y luego para los medicamentos intravenosos. El propósito es alentar a los investigadores a realizar estudios de determinación de la dosis de estos medicamentos para evaluar si las dosis menores serían igual de eficaces y quizás más seguras.
“El motivo por el que las personas temen el tratamiento [del cáncer] es que perciben que… sin sacrificio no hay beneficio”, indicó el doctor Ratain. “Quiero cambiar eso. No creo que las personas deban tener efectos secundarios para que el tratamiento sea eficaz”.
Mientras tanto, la FDA comenzó otra iniciativa, llamada Proyecto Renovación, cuyo objetivo es actualizar la dosificación de algunos medicamentos del cáncer existentes. En diciembre de 2022, la FDA aprobó la opción de una dosis inicial más baja del medicamento quimioterapéutico capecitabina (Xeloda) para los pacientes con cáncer de mama metastásico, la primera actualización de una dosis del Proyecto Renovación.
Luchar por una mejor calidad de vida
Maues, que toma una dosis reducida de un medicamento del cáncer, expresó optimismo de que el cambio ya se inició, pero que los pacientes necesitan seguir abogando.
“Sí, queremos cambiar las cosas más fundamentales, pero todo eso lleva tiempo. Ahora mismo, la gente muere debido a los efectos secundarios o van al servicio de urgencias porque el medicamento que se supone que la salva en realidad está causándole daño”, comentó Maues. “Podemos empoderar a las pacientes para que hablen”.
Y tal vez descubran que reciben bien su mensaje, de acuerdo con los resultados de otra encuesta reciente realizada por la Iniciativa para la Dosificación Centrada en el Paciente.
En esa encuesta se halló que el 85 % de los oncólogos no creía que una dosis más alta de un medicamento del cáncer fuera siempre más eficaz que una dosis más baja, y el 97 % dijo que estaría dispuesto a hablar sobre la dosificación flexible con sus pacientes.
Maues señaló que la organización produjo folletos y otros materiales educativos para ayudar a los pacientes a conversar con los médicos sobre la dosificación de los medicamentos.
En cuanto a Kimberly, señaló que siente que puede participar más en las decisiones de tratamiento.
“Fue la decisión correcta para mí”, mencionó sobre la disminución de la dosis. “Puedo seguir haciendo cosas y vivir mi vida. Si vives tu vida, sientes que quieres vivir. Si no, solo esperas la muerte, y no quiero tener ese tipo de vida”.