El nirogacestat ofrece esperanza a las personas con tumores desmoides
, por Linda Wang
El nirogacestat bloquea la actividad de la enzima gamma-secretasa, que participa en la formación de los tumores desmoides.
Las personas con tumores desmoides, un tipo de tumor muy raro de tejido blando y que es potencialmente debilitante, pronto tendrán una opción de tratamiento aprobada tras los resultados de un nuevo estudio clínico. Por ahora, no hay opciones de tratamiento estándar para esta enfermedad.
Dos años después de comenzar el tratamiento con el medicamento nirogacestat en fase de investigación, tres cuartas partes de los participantes del estudio estaban vivos sin que la enfermedad empeorara, en comparación con menos de la mitad de los pacientes que recibieron un placebo.
Además, el tratamiento con nirogacestat achicó en parte o por completo los tumores en cerca del 40 % de los pacientes, en comparación con solo el 8 % de los pacientes que recibieron un placebo. Los pacientes que recibieron nirogacestat también informaron alivio del dolor y mejoras en el funcionamiento físico.
En general, los efectos secundarios del nirogacestat fueron leves e incluyeron diarrea y sarpullido.
Sin embargo, tres cuartas partes de las mujeres en edad fértil tuvieron disfunción ovárica, que en general desapareció al interrumpir el tratamiento.
Los hallazgos se publicaron el 9 de marzo en la New England Journal of Medicine.
Este es uno de los estudios más grandes hasta la fecha sobre tumores desmoides, dijo el doctor Mrinal M. Gounder, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, que dirigió el estudio. Los resultados "podrían conducir al primer medicamento nuevo aprobado en esta enfermedad tan rara".
El fabricante de nirogacestat, SpringWorks Therapeutics, presentó una solicitud de aprobación a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el uso del nirogacestat en el tratamiento de los adultos con tumores desmoides. Se espera que haya una decisión este verano.
La aprobación del nirogacestat sería "un adelanto enorme" para las personas con tumores desmoides, explicó Jeanne Whiting, cofundadora de la Fundación de Investigación sobre Tumores Desmoides (DTRF). “El proceso del tumor desmoide es a veces largo, difícil y muy doloroso. Si hay un tratamiento con menos efectos secundarios, realmente podría hacer que este proceso sea más fácil para el paciente”.
Una enfermedad dolorosa sin un tratamiento estándar
En los Estados Unidos, se calcula que 1650 personas al año reciben un diagnóstico de tumores desmoides. Esta enfermedad rara afecta sobre todo a las personas jóvenes. Pero los tumores desmoides, que también se llaman fibromatosis agresiva, se forman en personas de cualquier edad. En particular, las personas con una enfermedad genética llamada poliposis adenomatosa familiar tienen un riesgo alto de presentar tumores desmoides.
Aunque los tumores desmoides no son cancerosos porque no son capaces de diseminarse, es posible que crezcan rápido y produzcan invasión localizada, causando dolor intenso y desfiguración. En casos extremos, los tumores desmoides provocan daños en los nervios, perforaciones intestinales, amputaciones y otras complicaciones graves. También es probable que los tumores vuelvan después del tratamiento y las personas con tumores desmoides podrían volverse adictas a los analgésicos.
No hay un tratamiento estándar para esta enfermedad. Por lo común, se usa cirugía y quimioterapia, pero en general no logran controlar la enfermedad por mucho tiempo.
“En el pasado, había muy poco para los pacientes con tumores desmoides”, señaló Marlene Portnoy, cofundadora de la DTRF. “En lo básico, era como apuntar y disparar en la oscuridad. Los médicos decían: 'Probemos esto o intentemos aquello'. Había poca investigación [sobre los tumores desmoides] y ningún protocolo de tratamiento”.
Sin embargo, durante la última década, se lograron algunos avances en la creación de una terapia dirigida para los tumores desmoides.
En 2018, el doctor Gounder y sus colegas publicaron los resultados de un estudio clínico grande que financió el NCI. En el estudio, se demostró que el medicamento sorafenib (Nexavar), una terapia dirigida aprobada para tratar cánceres avanzados de riñón, hígado y tiroides, detuvo el crecimiento de los tumores desmoides.
La posibilidad de hacer un estudio aleatorizado grande llevó a que el estudio de fase 3 de nirogacestat se hiciera realidad, señaló el doctor Gounder.
“En ese estudio se demostró que podemos hacer estudios de fase 3 para esta enfermedad”, agregó.
El nirogacestat bloquea la actividad de una enzima llamada gamma-secretasa, que ayuda a activar la proteína de señalización llamada Notch. Los investigadores plantearon la hipótesis de que los tumores desmoides producen grandes cantidades de la proteína Notch, que se cree que impulsa la formación tumoral.
Al comienzo, el nirogacestat se formuló para tratar la enfermedad de Alzheimer, pero el medicamento fue ineficaz contra esa enfermedad. Sin embargo, en los estudios clínicos del nirogacestat, se observaron signos de actividad en las personas con tumores desmoides.
Esto llevó al NCI a iniciar un estudio de fase 2 de nirogacestat específico para los tumores desmoides. En el estudio se observó que, tras 4 años de tratamiento con nirogacestat, no hubo progresión de la enfermedad en ninguno de los 17 pacientes del estudio.
El éxito de ese estudio llevó a que SpringWorks Therapeutics iniciara un estudio clínico de fase 3 de nirogacestat para los adultos con tumores desmoides. Según un comunicado de prensa de SpringWorks, Pfizer estableció esta empresa en 2017 con el propósito de crear tratamientos "muy prometedores para las poblaciones desatendidas".
Eficacia del nirogacestat para achicar los tumores desmoides
En el estudio de fase 3, llamado DeFi (a partir del nombre de la enfermedad en inglés, desmoid fibromatosis), se incluyeron a 142 adultos de entre 18 y 76 años. Los participantes tenían tumores que no se trataron antes o tumores que volvieron después de al menos una línea de tratamiento, como quimioterapia, radioterapia o cirugía.
Los participantes se asignaron al azar para recibir nirogacestat o un placebo por vía oral dos veces al día. Tomaron los medicamentos de forma continua en ciclos de 28 días.
Después de una mediana de 16 meses, las personas tratadas con nirogacestat tuvieron un 71 % menos de probabilidad de morir o de que la enfermedad empeorara que quienes recibieron un placebo. Después de 2 años, no hubo pruebas de que los tumores empeoraran en el 76 % de las personas que recibieron nirogacestat, en comparación con el 44 % de las personas que recibieron un placebo.
Además, el 41 % de las personas tratadas con nirogacestat tuvieron una reducción del volumen tumoral, en comparación con el 8 % de las personas tratadas con un placebo. Entre quienes obtuvieron una reducción del volumen tumoral, los tumores se eliminaron por completo en el 7 % de las personas tratadas con nirogacestat, en comparación con ninguna en el grupo de placebo.
Las personas tratadas con nirogacestat también informaron alivio del dolor, mejor funcionamiento físico y mejor calidad de vida relacionada con la salud.
Los efectos secundarios fueron leves e incluyeron náuseas y fatiga. Alrededor del 20 % de las personas tratadas con nirogacestat dejaron de tomar el medicamento por completo. El único efecto secundario grave fue la disfunción ovárica y la menopausia prematura. Sin embargo, ambos problemas se resolvieron después de que los participantes dejaron de tomar el medicamento.
Los investigadores del estudio ahora analizan más de cerca qué pacientes tienen un mayor riesgo de disfunción ovárica, que es común con el uso de los inhibidores de la gamma-secretasa, señaló el doctor Gounder.
Resultados prometedores pero quedan preguntas sin responder
La doctora Alice Chen, de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico del NCI, que dirigió el estudio de fase 2 de nirogacestat pero no participó en el estudio de fase 3, indicó que los hallazgos son "muy significativos", pero que aún faltan algunas respuestas.
Por ejemplo, aún no está claro cuál es la dosis óptima de nirogacestat, explicó la doctora Chen, ni tampoco si los pacientes deben seguir el tratamiento de forma indefinida o podrían hacer una pausa en el tratamiento cuando la enfermedad se estabiliza.
“Como el tumor no hace metástasis, se podría controlar a los pacientes sin tratamiento durante un tiempo y, cuando el tumor comienza a crecer de nuevo, volverían a estar en tratamiento”, indicó la doctora Chen.
En esta población de adultos jóvenes, por ejemplo, tomar un descanso en el tratamiento podría beneficiar a las mujeres más jóvenes que intentan quedar embarazadas, agregó.
“Desconocemos las consecuencias del medicamento en el embarazo”, aclaró.
El doctor Gounder señaló que, incluso si se aprueba el nirogacestat y se convierte en el tratamiento estándar para las personas con tumores desmoides, quizás no sea el medicamento adecuado para todos los pacientes.
Para algunas personas con tumores estables que no les causan dolor ni otros problemas, se justificaría la observación, explicó. Para otras, el sorafenib, la quimioterapia, la ablación o la cirugía podrían ser una mejor opción.
Además, ya se avecinan otras posibilidades de tratamiento para los tumores desmoides que se exploran en los estudios clínicos. Por ejemplo, en un estudio aleatorizado de AL102, otro inhibidor de la gamma-secretasa, se inscribe a pacientes con tumores desmoides progresivos.