Posible ampliación del uso de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de endometrio
, por Carmen Phillips
Los resultados de dos estudios clínicos grandes indican que agregar inmunoterapia al tratamiento estándar del cáncer de endometrio avanzado, incluso para las personas con enfermedad en estadio III (arriba), mejora la supervivencia sin progresión.
Luego de la publicación de los resultados de dos estudios clínicos grandes, es probable que la inmunoterapia se convierta en un tratamiento mucho más común para las mujeres con cáncer de endometrio avanzado.
En ambos estudios, combinar medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario con la quimioterapia estándar aumentó mucho el tiempo de vida de algunas personas sin que el cáncer de endometrio empeorara; una medida que se llama supervivencia sin progresión. La mejora en la supervivencia sin progresión fue mayor en las personas cuyos tumores tenían cambios genéticos específicos, que se llaman alteración de la vía reparadora (dMMR) o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H).
Los resultados de ambos estudios se presentaron en la reunión anual de 2023 de la Sociedad de Oncología Ginecológica (SGO) el 27 de marzo y se publicaron al mismo tiempo en la New England Journal of Medicine.
En los estudios se usaron inhibidores de puntos de control inmunitario diferentes, el pembrolizumab (Keytruda) y el dostarlimab (Jemperli), y se llevaron a cabo de formas un poco distintas. Pero los investigadores que dirigieron los estudios y otros expertos coincidieron en que los hallazgos deberían cambiar el tratamiento para las personas con cáncer de endometrio avanzado y para quienes al comienzo tenían cáncer de endometrio que recidivó (volvió) después del tratamiento.
"Estos dos estudios dieron en el blanco", comentó la doctora Rebecca Arend, especialista en el tratamiento de cánceres ginecológicos en el Centro Oncológico Integral O'Neal de Birmingham de la Universidad de Alabama. “En general, esta es una gran victoria para nuestros pacientes”, agregó la doctora Arend durante una sesión sobre ambos estudios en la reunión de la SGO.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aún no aprobó ninguno de los medicamentos para este uso específico. Además, algunos investigadores del cáncer ginecológico recalcaron que aún queda mucho por aprender sobre la mejor manera de usar los inhibidores de puntos de control inmunitarios para tratar el cáncer de endometrio.
Por ejemplo, el estudio que evaluó el dostarlimab, llamado RUBY, aún no tiene duración suficiente para demostrar si agregar el medicamento a la quimioterapia mejora la supervivencia general de las participantes, advirtió la doctora Elise Kohn, de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), especialista en el tratamiento de cánceres ginecológicos. La doctora Kohn habló en otra reunión el 27 de marzo, en una sesión plenaria virtual organizada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que se concentró en los resultados del estudio RUBY. Lo mismo ocurre con el estudio NRG-GY018, señalaron otros expertos.
Los hallazgos de RUBY, así como los de varios estudios recientes, continuó, también indican que incluso los cánceres de endometrio con dMMR tal vez tengan diferencias biológicas importantes que influyen en la eficacia y el alcance de la inmunoterapia como tratamiento.
Sin embargo, la doctora Kohn dijo que los hallazgos de ambos estudios "brindan... nuevas oportunidades" para mejorar el tratamiento del cáncer de endometrio.
Mejora de los resultados para las personas con cáncer de endometrio avanzado
Hay un aumento constante en el número de mujeres estadounidenses que cada año reciben un diagnóstico de cáncer de endometrio. Es el único cáncer ginecológico con tasas de muerte crecientes.
El aumento de la incidencia se relacionó con varios factores, como la epidemia de obesidad, mientras que el aumento de la tasa de muertes se atribuyó a que más mujeres tuvieron un diagnóstico de formas agresivas de la enfermedad que en el pasado.
Aun así, la mayoría de las mujeres reciben un diagnóstico de cáncer de endometrio cuando todavía se encuentra en estadio inicial y alrededor del 95 % de esas mujeres vivirán al menos 5 años.
Pero el pronóstico a largo plazo para las mujeres con cáncer de endometrio cuando ya se diseminó o hizo metástasis fuera del útero es mucho menos favorable: menos del 20 % sobreviven 5 o más años. El pronóstico a largo plazo para las mujeres con cáncer de endometrio recidivante también es malo.
La combinación de los medicamentos de quimioterapia cisplatino y paclitaxel fue durante mucho tiempo el tratamiento estándar para las mujeres con cáncer de endometrio avanzado o recidivante. En gran parte, gracias a los avances en la inmunoterapia, las opciones de tratamiento para estos dos grupos de pacientes cambiaron hace poco.
En los últimos 2 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el pembrolizumab y el dostarlimab para tratar a las mujeres con cáncer de endometrio avanzado o recidivante cuya enfermedad empeoró después del tratamiento inicial (de primera línea) con quimioterapia.
Los resultados de los estudios clínicos que condujeron a esas aprobaciones sentaron las bases para los estudios en los que se evalúa si agregar un inhibidor de puntos de control inmunitario como parte del tratamiento inicial prolonga la vida de las mujeres sin que el cáncer empeore y, potencialmente, la supervivencia general.
Mejora en la supervivencia sin progresión, en especial cuando hay tumores con dMMR
En el estudio en el que se usó pembrolizumab, llamado NRG-GY018, se incluyó a más de 800 participantes. Se asignaron al azar para recibir pembrolizumab y quimioterapia durante alrededor de 6 meses, seguida de un "tratamiento de mantenimiento" con pembrolizumab solo durante alrededor de 21 meses, o para recibir quimioterapia y un placebo, seguida de solo un placebo con el mismo régimen.
El estudio NRG-GY018 se financió con fondos del NCI y algunos fondos de Merck (fabricante del pembrolizumab) como parte de un acuerdo formal de investigación.
Alrededor del 30 % de las personas en el estudio NRG-GY018 tenían tumores con dMMR. En el grupo de dMMR, el 74 % de las participantes tratadas con pembrolizumab estaban vivas sin que el cáncer empeorara 12 meses después de comenzar el tratamiento, en comparación con el 38 % del grupo de placebo. En el grupo de personas que tenían tumores sin alteración de la vía reparadora (pMMR), esos números fueron del 50 % y el 30 %, respectivamente.
El doctor Ramez Eskander, investigador principal del estudio, del Centro Oncológico Integral de John y Rebecca Moores en San Diego, presentó los datos.
En el estudio RUBY, se incluyó a alrededor de 500 pacientes, el 23 % de los cuales tenían tumores con dMMR. En el estudio, las participantes se asignaron al azar para recibir dostarlimab y quimioterapia durante unos 6 meses, seguidos de un tratamiento de mantenimiento con solo dostarlimab durante un máximo de 3 años, o tratamiento con un placebo y quimioterapia con el mismo régimen.
GlaxoSmithKline, que fabrica el dostarlimab, financió el estudio.
Se controló a las pacientes en RUBY durante mucho más tiempo que en el estudio NRG-GY018. En el grupo de dMMR, el 61 % de quienes recibieron dostarlimab estaban vivas a los 24 meses de comenzar el tratamiento, sin que el cáncer empeorara, en comparación con el 16 % en el grupo de placebo. Si bien la pMMR no fue una medida planificada (criterio de valoración) en ese grupo, esas cifras fueron del 28 % y el 19 %, respectivamente.
Los hallazgos "representan un beneficio importante y novedoso" para las personas con cáncer de endometrio con dMMR, señaló el doctor Mansoor Mirza, investigador principal del estudio RUBY, del Hospital Universitario de Copenhague en Suecia, en la reunión de la SGO.
Aunque se necesita más seguimiento explicó el doctor Mirza, los datos de las personas que tienen tumores con dMMR muestran una tendencia que indica que el tratamiento también mejora la supervivencia general de las personas.
En cuanto a la seguridad, en ninguno de los estudios se observaron efectos secundarios nuevos que no se hubiesen observado antes en las personas tratadas con el medicamento de inmunoterapia o con los dos medicamentos de quimioterapia. A pesar de esto, las personas en los grupos de inmunoterapia de ambos estudios tuvieron tasas más altas de efectos secundarios, que a veces fueron graves. Además, más personas en los grupos de inmunoterapia de ambos estudios tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a los efectos secundarios.
En ambos estudios murieron varias personas en los grupos de inmunoterapia, pero se consideró que, en la mayoría de los casos, no fue a causa del medicamento de inmunoterapia.
Preguntas importantes sobre la quimioterapia y los biomarcadores
Muchos expertos en cánceres ginecológicos estuvieron de acuerdo en que, para las personas con cáncer de endometrio avanzado o recidivante que tienen tumores con dMMR, agregar pembrolizumab o dostarlimab a la quimioterapia debería ser el nuevo tratamiento estándar de primera línea.
Según los representantes de Merck y GlaxoSmithKline, ninguna de las dos empresas aún no presentaron solicitudes a la FDA para obtener las aprobaciones.
Aunque los investigadores elogiaron los hallazgos de los estudios y la posibilidad de mejorar el tratamiento del cáncer de endometrio, también identificaron preguntas importantes que se deberán responder.
Estas preguntas incluyen si siempre es necesario administrar la quimioterapia como parte del tratamiento inicial y la incertidumbre sobre la duración del tratamiento de mantenimiento.
Y, aunque los datos son más sólidos en cuanto al uso de la inmunoterapia como parte del tratamiento de primera línea para quienes tienen tumores con dMMR, la doctora Kohn enfatizó que los hallazgos de ambos estudios indican con claridad que algunas personas que tienen tumores con dMMR no responden en absoluto a estos medicamentos.
Por lo tanto, añadió que será importante encontrar un biomarcador para identificar aquellos tumores para los que la respuesta sea improbable. Añadió que en varios estudios recientes se ofrecen algunas pistas importantes en ese sentido, incluso algunas que apuntan a que el mecanismo biológico específico de la alteración de la vía reparadora del ADN en una paciente determinada quizás afecte la forma en que los tumores responden a la inmunoterapia.
Por otra parte, la pregunta obvia que sigue es, comentó la doctora Arend, "¿Qué vamos a hacer por [las pacientes con pMMR]?"
El doctor Mirza destacó que durante su presentación en la sesión de ESMO que algunos tumores con pMMR responden muy bien a los inhibidores de puntos de control inmunitario. Por este motivo, señaló que también será importante hallar un biomarcador para identificar a esos pacientes.
En otros estudios en curso se prueban otros inhibidores de puntos de control inmunitario en personas con cáncer de endometrio. En algunos de esos estudios se usan en combinación con otros medicamentos, incluso con las terapias dirigidas, continuó el doctor Mirza.
“Esta historia apenas comienza”, dijo, “no es el final”.