Posible clave para la eficacia de las inmunoterapias del cáncer: el gen HLA

24 de febrero de 2022, por el Equipo del NCI

Cada año, cientos de miles de personas con cáncer toman inhibidores de puntos de control inmunitario, como el nivolumab (Opdivo) y el pembrolizumab (Keytruda). Pero para la mayoría de esas personas, los medicamentos (un tipo de inmunoterapia) no sirven para tratar el cáncer.

Ahora, los científicos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) creen que descubrieron una forma específica de un gen que hace que los inhibidores de puntos de control inmunitario sean menos eficaces para algunas personas. Entre el 2 % y el 16 % de la población de los Estados Unidos tiene el HLA-A*03, una forma del gen del antígeno leucocitario humano (HLA).

Si en otros estudios se confirman esos resultados, los médicos podrían usar el gen como marcador para ayudar a decidir si un paciente debería tomar un inhibidor de puntos de control inmunitario, comentó la investigadora principal del estudio, la doctora Mary Carrington, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI.

Añadió que, eso podría evitar que muchos pacientes reciban tratamientos que no les funcionan y que causan efectos secundarios fuertes. Sin embargo, advirtió que, “necesitamos más datos antes de que [los médicos] usen [ese marcador] en la clínica”.

En los análisis de datos de miles de pacientes, los investigadores hallaron que las personas con el HLA-A*03 morían antes que las personas con otras formas del gen HLA-A después del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario. En el estudio, publicado el 9 de diciembre en la revista Lancet Oncology, se demostró que este patrón era válido para distintos inhibidores de puntos de control inmunitario y distintos tipos de cáncer, incluso para el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga y el cáncer de piel.

El doctor y licenciado en Medicina Timothy Chan, director del Centro de Inmunoterapia e Inmunoncología Personalizada de la Cleveland Clinic, calificó los resultados como “emocionantes”. El siguiente paso, añadió el doctor Chan (que no participó en el estudio), es “averiguar la forma más eficaz de uso [del A*03] con otros biomarcadores” que se emplean ahora para pronosticar el funcionamiento de los inhibidores de puntos de control inmunitario.

Distintas formas de genes HLA

El HLA-A pertenece a un conjunto de genes, que incluye el HLA-B y el HLA-C, que ayudan al sistema inmunitario a encontrar y destruir células cancerosas o células infectadas por un virus o una bacteria.

Estos genes HLA producen proteínas llamadas antígenos leucocitarios humanos (HLA), que toman trozos de proteínas del interior de la célula y los presentan en la superficie de la célula. Si hay una célula cancerosa o infectada, las proteínas HLA presentan fragmentos anormales que hacen que las células inmunitarias destruyan esa y otras células que presenten el mismo fragmento.

En la población humana, “hay miles de formas diferentes de estos genes HLA, que llamamos alelos”, explicó la doctora Carrington, que dirige las investigaciones inmunogenéticas de HLA del NCI. 

Por ejemplo, el A*03 es uno de más de 2000 alelos del gen HLA-A. Esa variabilidad natural en los genes HLA es, en parte, lo que hace que algunas personas sean más propensas que otras a tener determinadas infecciones por virus y enfermedades autoinmunitarias.

Como los inhibidores de puntos de control inmunitario ayudan a las células inmunitarias a encontrar y a atacar a las células cancerosas, desde hace tiempo los científicos sospechaban que las variaciones en los genes HLA influyen en la eficacia de estos tratamientos. 

Se estudiaron a fondo las posibles relaciones entre los distintos alelos de los genes HLA y la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario. Pero, hasta la fecha, el alelo A*03 es el único que funcionó como marcador de la respuesta al tratamiento para varios tipos de cáncer y para distintos inhibidores de puntos de control inmunitario, señaló la doctora Carrington.

Las personas con el alelo A*03 se benefician menos de la inmunoterapia

El equipo analizó primero los datos de un grupo de más de 1000 personas con 30 tipos de cáncer avanzado que recibieron tratamiento con un inhibidor de puntos de control inmunitario en el Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering.

De los distintos alelos de los genes HLA, se identificó al HLA-A*03 como el mejor biomarcador de la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario. Los investigadores comprobaron que, después de iniciar el tratamiento, las personas con el alelo A*03, sin importar el tipo de cáncer que tenían, morían casi 1,5 veces más rápido que las que tenían otro alelo.

Cuando los investigadores clasificaron los datos según el tipo de cáncer, el alelo A*03 se relacionó con una supervivencia menor en las personas con cáncer de vejiga, cáncer de encéfalo (glioma), cáncer de pulmón, cáncer de riñón y melanoma. Sin embargo, el mayor efecto de tener el alelo A*03 se observó en las personas con cáncer de riñón.

De los participantes de cuatro estudios clínicos que recibieron un inhibidor de puntos de control inmunitario para el cáncer de riñón, quienes tenían el alelo A*03 vivieron poco antes de que el cáncer de riñón volviera o se murieran (supervivencia sin progresión) en comparación con quienes no tenían ese alelo.

El doctor Chan señaló que la confirmación de los resultados en estudios clínicos aleatorizados es muy buen indicio de que el alelo A*03 es un biomarcador de la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario.

La doctora Carrington y su equipo también observaron que las personas con dos copias del alelo A*03 morían antes que las personas con una copia del alelo A*03 (2,3 veces más rápido) y una copia de otro alelo del gen HLA-A (1,5 veces más rápido), que las personas sin copias del alelo A*03.

Los investigadores validaron los resultados en dos grupos de pacientes independientes que recibieron tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario: 1326 pacientes con varios tipos de cáncer que recibieron tratamiento en el Instituto Oncológico Dana-Faber y 169 personas con cáncer de vejiga que participaron en un estudio clínico internacional. En ambos grupos, después de iniciar el tratamiento, quienes tenían el alelo A*03 murieron antes que quienes no tenían esta forma del gen (1,2 y 1,4 veces más rápido, respectivamente).

La relación entre el alelo A*03 y la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario se comprobó sin importar la edad, el sexo o la ascendencia de la persona, el tipo de inhibidor de puntos de control inmunitario que tomó, y si recibió o no quimioterapia al mismo tiempo. Sin embargo, no se estableció una relación entre el alelo y los desenlaces clínicos de otros tipos de tratamiento del cáncer.

Inmunoterapia con una combinación de biomarcadores

“Aunque los datos de varios estudios clínicos indicaron de manera constante que el alelo HLA-A*03 se relaciona con un beneficio clínico menor para los pacientes tratados con inmunoterapia, estos resultados se deben validar en un estudio clínico prospectivo”, comentó el doctor y licenciado en Medicina James Gulley, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, que fue uno de los investigadores principales del estudio.

Los investigadores señalaron que la prueba para detectar un alelo específico de HLA puede ser rápida y confiable. Esta prueba se hace de manera habitual para determinar si hay compatibilidad entre los donantes y los receptores de trasplante de órganos. También se usa para saber si alguien podría tener una reacción alérgica potencialmente mortal a tratamientos específicos para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y para la epilepsia.

Además, los genes HLA se incluyen en varias pruebas de biomarcadores genéticos que las personas con cáncer suelen recibir, indicó el doctor Chan.

Sin embargo, la doctora Carrington advirtió que, solo porque alguien tiene el alelo A*03 no quiere decir que esa persona no se beneficiará de los inhibidores de puntos de control inmunitario.

En todos los datos que los investigadores analizaron, hubo algunas personas con el alelo A*03 para quienes el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario fue eficaz. Explicó que, “solo cuando analizamos a la población entera de [personas con el alelo] A*03 es cuando observamos que, en general, hay un beneficio menor”.

A la larga, es posible que los modelos que combinan varios biomarcadores den un mejor pronóstico de la eficacia de un inhibidor de puntos de control inmunitario para una persona, explicó el doctor Chan. Añadió que, “este es el futuro [del campo] al que apuntamos”. 

“La inmunidad es compleja, y sabemos que los HLA cumplen una función clave”. Pero muchos factores, como la carga mutacional del tumor (número total de mutaciones en el tumor) y los microbios que viven en el intestino, también afectan la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario. Y, “está claro que todos estos factores funcionan en conjunto”, explicó el doctor Chan.

En un estudio reciente, el doctor Chan y sus colegas crearon un modelo que tiene en cuenta la edad y las características genéticas y biológicas de una persona, así como el estadio del tumor y otros factores, para pronosticar la probabilidad de que los inhibidores de puntos de control inmunitario sean eficaces. Los investigadores determinaron que usar el modelo combinado fue más preciso que usar solo la carga mutacional del tumor para pronosticar la eficacia de un inhibidor de puntos de control inmunitario.

El grupo de la doctora Carrington se concentra en entender por qué los inhibidores de puntos de control inmunitario no son eficaces para las personas con el alelo A*03. Por el momento, el grupo evalúa varias explicaciones posibles, pero aún no hay una respuesta clara.

“Descartamos una explicación tras otra”, indicó la doctora Carrington. Añadió que, esa es la parte emocionante de la ciencia, resolver una gran incógnita.