Cómo está la genómica dando forma a la medicina de precisión en oncología
, por Doctor Lou Staudt
El siguiente es el quinto de una serie de artículos escritos por científicos y dirigentes del NCI acerca del Plan Anual y Propuesta Presupuestaria para el Año Fiscal 2017 del NCI, el cual fue sometido oficialmente al Presidente el 17 de septiembre de 2015. La propuesta provee una visión general de las prioridades e iniciativas clave del NCI y la solicitud de financiamiento del instituto para consideración del Presidente al formular su propia propuesta presupuestaria para el año fiscal 2017.
En este artículo, el doctor Louis M. Staudt, director del del NCI, trata de los principios de la medicina de precisión y de cómo se aplican para mejorar el tratamiento del linfoma.
La frase “medicina de precisión” se refiere con frecuencia a la práctica emergente del uso de información acerca de un tumor de un paciente para diagnosticar o tratar su enfermedad. En este planteamiento, los médicos seleccionan los tratamientos más apropiados para los pacientes basándose en sus conocimientos de las anomalías moleculares, como las mutaciones genéticas, en los tumores de los pacientes.
El concepto de medicina de precisión no es nuevo. Pero el cáncer es fundamentalmente una enfermedad del genoma, y los programas en medicina de precisión se han acelerado en la última década con la introducción de tecnologías más nuevas y más económicas para secuenciación del ADN.
Estos adelantos tecnológicos han facilitado la investigación en la biología de las células cancerosas, lo que condujo al descubrimiento de marcadores posibles de diagnóstico y de blancos terapéuticos. Al mismo tiempo, ha emergido una nueva generación de estudios clínicos, guiada por análisis de tumores y pruebas genéticas, para empezar a traducir los descubrimientos básicos en nuevas pruebas de diagnóstico y de terapias dirigidas.
Como lo han ilustrado los éxitos iniciales en el campo de la medicina de precisión—como la creación de imatinib para la leucemia mielógena crónica—la visión en la maquinaria molecular de una célula cancerosa puede conducir a terapias que se apuntan a células tumorales mientras dejan sin afectar a las células normales. Para los pacientes, esta propiedad selectiva puede resultar en menos efectos secundarios tóxicos que están asociados con los tratamientos tradicionales como la quimioterapia.
Un ejemplo emergente por el trabajo en mi laboratorio en el NCI tiene que ver con el tipo más común de linfoma, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Esta investigación ofrece una ventana hacia cómo el estudio de las diferencias entre las células cancerosas y las células normales puede conducir en último lugar a tratamientos nuevos y más efectivos para pacientes con cáncer.
La historia empezó hace algunos años, cuando mi equipo usó herramientas genéticas para identificar dos subtipos molecularmente distintos de DLBCL—el subtipo activado como célula B (activated B-cell-like, ABC) y el subtipo centro germinativo como célula B (germinal center B-cell-like, GCB). Hasta ese punto, el DLBCL había sido considerado como una sola enfermedad.
El descubrimiento de que el DLBCL consiste en realidad en dos subtipos principales nos sugirió que podría haber la posibilidad de formular terapias dirigidas para pacientes con cada forma de esa enfermedad.
Imágenes de tumores, antes y después, en un paciente con el subtipo ABC de linfoma difuso de células B grandes tratado con ibrutinib.
Nuestra investigación sobre las vías de señalización comprendidas en la formación de tipos diferentes de DLBCL nos hizo enfocarnos en un fármaco llamado ibrutinib (Imbruvica®), el cual se apunta a una enzima llamada tirosina cinasa de Bruton (BTK). La enzima tiene un papel esencial en la señalización por el receptor de células B, que los linfocitos B normales usan para responder a antígenos foráneos en el ambiente.
Nuestros estudios de laboratorio mostraron que se requiere la señalización del receptor de células B para la supervivencia y proliferación de modelos de estirpes celulares del subtipo ABC del DLBCL pero no de modelos de GCB del DLBCL. El tratamiento de las estirpes celulares del ABC con ibrutinib las destruyó mientras que las estirpes de GCB no se afectaron.
Estos resultados de laboratorio nos llevaron a investigar la actividad de ibrutinib en pacientes con subtipos específicos de DLBCL. El verano pasado, nosotros reportamos los resultados de un estudio clínico que mostró que pacientes con el subtipo ABC del DLBCL tenían mucha más probabilidad de responder al fármaco que los pacientes con el subtipo GCB, como lo habíamos predicho.
El estudio fue uno de los primeros estudios clínicos que demostraron la importancia de la medicina de precisión para pacientes con linfoma. El estudio ilustra también cómo los conceptos de la investigación básica de cáncer—como el descubrimiento de los subtipos de linfoma desconocidos hasta ahora—pueden ser el fundamento de una marca de la medicina de precisión: la creación de terapias para pacientes cuyos cánceres comparten ciertas características.
Basándose en esos resultados, se lanzó un estudio internacional en fase III para determinar si la adición de ibrutinib a la quimioterapia convencional puede mejorar el índice de curación entre los pacientes con el subtipo ABC de linfoma difuso de células B grandes. El estudio probará la quimioterapia convencional con o sin ibrutinib en pacientes con DLBCL, excluyendo el subtipo GCB.
Todavía falta mucho para dar por terminada la historia. Hay más investigación en curso para refinar nuestras categorías de diagnóstico y para formular terapias dirigidas adicionales para pacientes con subtipos diferentes de linfoma. Está en curso trabajo parecido que se enfoca en muchos otros tipos de cáncer en laboratorios y en centros médicos en el mundo, con frecuencia por proyectos de investigación en colaboración.
Muchos de estos proyectos se enfocan en una importante frontera en medicina de precisión: la formulación de terapias de combinación. La mayoría de las células cancerosas usan más de una vía molecular para promover su proliferación y supervivencia malignas. Con frecuencia, cuando solo una vía es bloqueada por un fármaco, otra vía toma su lugar para mantener viva a la célula cancerosa y para que se divida con rapidez. Al combinar varios fármacos dirigidos en un régimen terapéutico, podemos descontrolar estos mecanismos de “desviación”, posiblemente logrando mejores resultados para nuestros pacientes.
El mantra de la medicina de precisión es “divide y vencerás”. Es decir, divide a los cánceres en subtipos moleculares, y trátalos con fármacos que se apuntan a los mecanismos biológicos anormales que definen cada subtipo. Muchos de nosotros creemos que este planteamiento racional, que se basa en un entendimiento profundo de la genética y de los mecanismos del cáncer, será necesario para vencer al cáncer con éxito.
Evento de redes sociales
Le animo a usted para que presente sus pensamientos y preguntas acerca de la medicina de precisión y su papel en fomentar el progreso contra el cáncer. Le animo también a que lea el Plan Anual y Propuesta Presupuestaria para el Año Fiscal 2017 y los artículos restantes del blog en esta serie.
Y, el 8 de diciembre a las 2.00 p. m. tiempo del Este, únase a mi colega, el doctor Jean-Claude Zenklusen, director del Atlas del Genoma de Cáncer (TCGA), para una charla de Twitter sobre la genómica del cáncer y la medicina de precisión, usando la etiqueta #CancerGenomics. Usted puede encontrar más detalles en nuestra página de eventos de redes sociales.
Serie de artículos del blog sobre el Plan Anual del NCI para el Año Fiscal 2017 y Propuesta Presupuestaria
10 de diciembre: Medicina de Precisión Parte II: Estudios clínicos
13 de enero: Prevención del Cáncer: La Mejor Defensa