Tratamiento del melanoma ocular uveal (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Incidencia y mortalidad

El melanoma de tracto uveal (iris, cuerpo ciliar y coroides), aunque es poco frecuente, es la neoplasia maligna primaria de ojo más común en los adultos. La media de incidencia ajustada por edad del melanoma uveal en los Estados Unidos es de cerca de 4,3 casos nuevos por millón de personas y no hay una variación definida relacionada con la latitud geográfica. Los hombres tienen una incidencia más alta (4,9 casos por millón) que las mujeres (3,7 casos por millón).[1] La incidencia ajustada por edad para este cáncer permanece estable desde por lo menos el comienzo de la década de 1970.[1,2] Las tasas de incidencia en los Estados Unidos son bajas en comparación con las que notifican otros países, y oscilan entre 5,3 y 10,9 casos por millón de habitantes. Parte de la variación tal vez se debe a diferencias en los criterios de inclusión y los métodos de cálculo.[1]

Por lo general, el melanoma uveal se diagnostica a una edad avanzada; la tasa de incidencia específica por edad asciende de modo progresivo, y llega a su máximo alrededor de los 70 años.[3]

Los factores de susceptibilidad del huésped relacionados con la formación de este cáncer son los siguientes:[2-4]

Debido a estos factores de susceptibilidad, en varios estudios de observación se intentó explorar la relación entre la exposición a la luz solar y el riesgo de melanoma uveal. Hasta la fecha, solo se encontraron conexiones débiles o resultados contradictorios en estos estudios.[3] Asimismo, tampoco hay datos probatorios uniformes de que la exposición ocupacional a la luz UV u otros factores constituya un factor de riesgo de melanoma uveal.[3,5]

Localización anatómica

Los melanomas uveales surgen en el tracto uveal anterior (iris) o en el tracto uveal posterior (cuerpo ciliar o coroides).[6] La mayoría de los melanomas de tracto uveal surgen en la coroides. El cuerpo ciliar es un sitio de origen poco frecuente, y el iris es el menos común. La incidencia comparativamente baja de los melanomas de iris se atribuye a las características específicas de estos tumores; tienden a ser pequeños, de crecimiento lento y permanecen relativamente inactivos en comparación con los tumores del área posterior. Los melanomas de iris casi nunca producen metástasis.[7] En general, los melanomas de tracto uveal posterior tienen una apariencia histológica más maligna, se detectan más tarde y hacen metástasis con mayor frecuencia que los melanomas de iris. El melanoma de coroides típico es una masa subretiniana de color marrón, protuberante y en forma de cúpula. El grado de pigmentación oscila entre marrón oscuro y totalmente amelanótico.

La mayoría de los melanomas uveales son completamente asintomáticos al principio. A medida que el tumor se agranda, es posible que produzca distorsión de la pupila (melanoma de iris), visión borrosa (melanoma de cuerpo ciliar) o disminución marcada de la agudeza visual debido a un desprendimiento de retina secundario (melanoma de coroides). A veces se produce desprendimiento seroso de la retina. Si hay desprendimiento extenso, en ocasiones se presenta un glaucoma de ángulo cerrado secundario. Desde el punto de vista clínico, hay varias lesiones con características similares al melanoma uveal, incluso un carcinoma metastásico, la escleritis posterior y los tumores benignos, como los nevos y los hemangiomas.[8]

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Diagnóstico

El examen minucioso por parte de un médico con experiencia continúa siendo la prueba más importante para diagnosticar un melanoma ocular. Un melanoma uveal pequeño no se puede diferenciar de un nevo. A menudo, se observa el crecimiento de lesiones uveales pequeñas antes de diagnosticar un melanoma. Los hallazgos clínicos que sirven para identificar un melanoma son los siguientes:[6]

Las pruebas complementarias para el diagnóstico, como la angiografía fluorescente y la ecografía, son muy valiosas para determinar o corroborar el diagnóstico.[9] En una serie retrospectiva numerosa de un solo centro con 2514 pacientes consecutivos con nevos en la coroides, las tasas de progresión a melanoma fueron las siguientes: del 8,6 % a los 5 años; del 12,8 % a los 10 años; y del 17,3 % a los 15 años.[10]

Factores pronósticos

Hay varios factores que influyen en el pronóstico. Los factores más importantes son los siguientes:

Varias características microscópicas adicionales afectan el pronóstico del melanoma ocular, incluso las siguientes:

Después de una enucleación, el factor pronóstico de desenlace que más se usa es el tipo celular: los melanomas de células fusiformes A conllevan el mejor pronóstico y los melanomas de células epitelioides conllevan el pronóstico más desfavorable.[1,4,9] Sin embargo, la mayoría de los tumores tienen una mezcla de tipos celulares y no hay consenso bien definido sobre la proporción de células epitelioides que determina la designación de un tumor como mixto o epitelioide.[6]

El compromiso extraocular, la recidiva y la metástasis se relacionan con un pronóstico muy precario y no se prevé la supervivencia a largo plazo.[11] La tasa de mortalidad a 5 años relacionada con las metástasis de un melanoma de cuerpo ciliar o de coroides es de casi el 30 %, comparada con la tasa del 2 % al 3 % para los melanomas de iris.[12]

Tamaño tumoral

El melanoma uveal a menudo tiene una configuración nodular o en forma de cúpula pero, en ocasiones, hay tumores planos o difusos con poca elevación que comprometen amplias áreas de la úvea.

Las clasificaciones del tamaño tumoral de acuerdo con los límites utilizados en un Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS), son las siguientes:[1]

Aunque la mayoría de los melanomas oculares tienen una configuración elevada, cerca del 5 % crecen con una distribución difusa que quizás también tenga importancia pronóstica. Los tumores tienen una configuración de crecimiento plano horizontal, con un espesor de cerca del 20 % o menos que la dimensión basal máxima. Esta variante poco común del melanoma uveal parece tener un pronóstico más precario; en particular, cuando el diámetro es grande y los márgenes están mal definidos.[3]

En la práctica clínica, la base del tumor se calcula según el promedio de diámetros de disco óptico (1 dd = 1,5 mm). El promedio de elevación se puede calcular en dioptrías (3 dioptrías = 1 mm). Se deben emplear otras técnicas, como la ecografía, para obtener mediciones más precisas.

Una función importante de la ecografía oftálmica es la detección de la diseminación extraescleral.[4,5] Es posible observar una diseminación extraescleral que mide 2 mm o más de grosor cuando se ubica detrás del ecuador, donde se obtienen imágenes del tumor intraocular, la esclerótica y la grasa orbitaria adyacente con facilidad.[6] A veces se encuentra diseminación extraocular en la órbita de un melanoma de coroides en ojos con tumores medianos y grandes, pero es muy infrecuente en ojos con melanomas pequeños.

Enfermedad metastásica

Las metástasis sistémicas son evidentes solo en el 2 % al 3 % de los pacientes en el momento del diagnóstico de un melanoma ocular primario.[7] Debido a que el tracto uveal es una estructura vascular sin canales linfáticos, la diseminación tumoral se presenta en general por crecimiento local y diseminación a través del torrente sanguíneo. La diseminación linfática es poco frecuente, pero a veces se presenta después del crecimiento local en la conjuntiva y sus vasos linfáticos.[8] Debido a la escasa frecuencia de las metástasis ganglionares, no se hacen biopsias de ganglios linfáticos centinelas si no se identifica compromiso ganglionar en el examen clínico durante el proceso de estadificación.[7]

Las metástasis sistémicas por lo general tienen origen hematógeno y el primer sitio donde se suelen encontrar es el hígado.[9] También son comunes los sitios metastásicos en el pulmón, el hígado y el tejido subcutáneo.[9] En los ensayos COMS, el hígado fue el único sitio con metástasis detectable en el 46 % de los pacientes con notificación de metástasis durante el seguimiento o en el momento de la muerte; 43 % tuvieron metástasis en el hígado y en otros sitios.[9] En los pacientes con antecedentes de melanoma ocular que tienen metástasis hepáticas de origen desconocido durante el cuadro clínico inicial, se incluye el melanoma metastásico en el diagnóstico diferencial.

Es muy infrecuente que los melanomas de coroides de cualquier tamaño invadan el nervio óptico o las meninges.[10] También es infrecuente que se presenten metástasis de un melanoma de coroides en la coroides contralateral.[9,11]

Estadificación

Función de la observación

Los melanomas de iris tienen desenlaces relativamente buenos con una tasa de supervivencia a 5 años de más del 95 %. En su mayoría se componen de células fusiformes y a menudo su tamaño es más pequeño que los melanomas posteriores porque se detectan más rápido. En general, se prefiere un tratamiento conservador cuando sea posible, pero a veces se justifica una intervención quirúrgica cuando el crecimiento tumoral es evidente o la enfermedad está diseminada en el momento del examen inicial.

El abordaje terapéutico de los melanomas de coroides pequeños es polémico y no está claro si el tratamiento de los tumores pequeños previene la metástasis.[1] Se sabe poco de la evolución natural de los melanomas de coroides pequeños. Las lesiones pigmentadas pequeñas en la coroides no siempre se pueden diferenciar de manera confiable durante un examen. El crecimiento es un indicador del potencial maligno.[2] No se ha caracterizado bien la probabilidad de progresión desde el momento del diagnóstico hasta el momento en que el crecimiento tumoral indique que se necesita tratamiento. Algunos oftalmólogos abogan por la observación. Hay varios argumentos que apoyan este abordaje, entre otros, la dificultad para establecer un diagnóstico correcto, la falta de eficacia documentada de los tratamientos para conservar el globo ocular y las preocupaciones por la morbilidad grave relacionada con el tratamiento. Otros promueven la intervención terapéutica más temprana.[1,3,4]

Aunque los pacientes con diagnóstico de tumores de coroides pequeños no fueron aptos para participar en el Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS), se les ofreció participar en un estudio prospectivo de seguimiento para evaluar la evolución natural de lesiones pequeñas. Se notificaron cálculos de crecimiento tumoral a 2 años del 21 % y de crecimiento tumoral a 5 años del 31 %.[5] Los factores de riesgo clínico relacionados con el crecimiento tumoral fueron los siguientes:[3,5]

Función de la cirugía

La selección del tratamiento depende de los siguientes aspectos:

Función de la radioterapia

La braquiterapia epiescleral con placas que contienen semillas radiactivas pequeñas es la forma más común de radiación para el tratamiento del melanoma ocular. El yodo I 125 (125I), el cobalto Co 60 (60Co), el paladio Pd 103 (103Pd), el iridio Ir 192 (192Ir) y el rutenio Ru 106 (106Ru) son ejemplos de isótopos radiactivos que se usan para la braquiterapia con placas. Es más fácil blindar contra los isótopos que tienen emisiones relativamente bajas de fotones y electrones (125I, 103Pd y 106Ru) con el fin de reducir la exposición de los tejidos adyacentes normales, y es probable que 125I sea el radioisótopo de mayor uso.[15] Si bien la radioterapia con placa permite preservar el ojo, es frecuente que haya pérdida de la agudeza visual con el paso del tiempo.

En una serie de casos con 1106 pacientes de melanoma uveal tratados con radioterapia con placa, que tenían al inicio una agudeza visual de por lo menos 20/100, el 68 % presentaron agudeza visual precaria (es decir, 20/200 o peor) en el transcurso de 10 años.[16]

Los factores relacionados con los resultados de agudeza visual más desfavorables fueron los siguientes:[16]

La braquiterapia con 125I y la enucleación tienen tasas equivalentes de supervivencia general y específica de melanoma metastásico cuando se usan para melanomas de tamaño mediano.[17][Nivel de evidencia A1] En el ensayo aleatorizado COMS Medium Tumor Trial se comparó la braquiterapia con placa epiescleral de 125I (85 Gy a 0,42–1,06 Gy/h) y la enucleación en 1317 pacientes con tumores de coroides de tamaño mediano (altura tumoral de 2,5–10,0 mm y diámetro tumoral ≤16,0 mm que no eran contiguos al disco óptico).[17] De los pacientes que recibieron braquiterapia con 125I, el 85 % conservó el ojo durante 5 o más años, y entre ellos, el 37 % tenían una agudeza visual superior a 20/200 en el ojo irradiado 5 años después del tratamiento.[17] Después de 12 años de seguimiento, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad de los dos grupos de estudio; tampoco se encontraron diferencias en las muertes por todas las causas o las relacionadas con metástasis de melanoma confirmadas mediante estudio histopatológico.[18] Las tasas de mortalidad a 10 años por todas las causas fueron del 19 % y el 35 % en ambos grupos de estudio; la mortalidad acumulada por todas las causas a los 12 años fue del 43 % en el grupo de 125I versus el 41 % en el grupo de enucleación (RR, 1,04; IC 95 %, 0,86–1,24). Las tasas de mortalidad específica por metástasis fueron del 13 % en ambos grupos; a los 10 años, las tasas fueron del 21 % y el 22 % (RR de mortalidad específica por metástasis, 1,07; IC 95 %, 0,81–1,41 durante los 12 años).

En un estudio complementario dentro del COMS, a 209 pacientes se les hizo una evaluación prospectiva de la calidad de vida durante los 5 primeros años de seguimiento.[19] En ambos grupos de estudio se notificó que con el paso del tiempo aumentó la dificultad para realizar las actividades diarias que necesitan de la vista y también se notificó dolor ocular. La mayoría de las mediciones del funcionamiento visual fueron similares en los dos grupos, pero hubo diferencias estadísticamente significativas que favorecieron al grupo de braquiterapia en relación con la comodidad para conducir vehículos durante el primer año posterior al tratamiento y en la visión periférica notificada durante los 2 primeros años posteriores al tratamiento. Estas diferencias desaparecieron en el quinto año de seguimiento.[19][Nivel de evidencia A3]

La RHE con partículas cargadas (usando protones, iones de carbono o de helio) es una de las principales formas de radioterapia para el tratamiento de los melanomas oculares.[20-23] Este tipo de radioterapia exige un aparato sofisticado que solo está disponible en centros selectos; además para la RHE con partículas cargadas se necesita la cooperación del paciente durante el tratamiento (por ejemplo, fijar la mirada de manera voluntaria en un punto específico para ubicar el tumor de manera adecuada en el haz de radiación). Se notificó un riesgo más bajo de fracasos tempranos y tardíos después de la RHE con partículas cargadas en comparación con la braquiterapia; es posible que esto se deba a diferencias en la distribución de las dosis entre ambas técnicas.[20][Niveles de evidencia B3 y C3]

En un estudio de un centro con un solo cirujano, se asignó al azar a 184 pacientes con melanomas uveales de menos de 15 mm de diámetro y menos de 10 mm de grosor a recibir braquiterapia con 125I o radiación con iones de helio (en dosis calculadas equivalentes de 70 Gy administradas en 5 fracciones durante 7 a 11 días en cada grupo).[24] La tasa de nuevo crecimiento tumoral a 4 años fue del 13,3 % en el grupo de braquiterapia en comparación con un 0 % en el grupo de iones de helio (P < 0,001). Sin embargo, las tasas de metástasis, muerte por metástasis y mortalidad general fueron similares en ambos grupos.[24][Nivel de evidencia B3]

Debido a la distribución de las dosis, la irradiación con partículas cargadas es más eficaz que la braquiterapia con placa para tratar tumores más grandes y que están más cerca de la fóvea o el disco óptico. En una serie numerosa de un centro único con un solo cirujano, 2069 pacientes que recibieron terapia de haz de protones tuvieron una tasa actuarial de control local del 95 % (IC 95 %, 93–96 %) a los 15 años. La tasa acumulada de enucleación fue del 16 % (IC 95 %, 13–20 %), a menudo debido a un glaucoma neovascular en el 46 % de las enucleaciones, molestias oculares y ceguera en el 31 % de las enucleaciones, o recidiva local en el 23 % de las enucleaciones. Del mismo modo que para la radiación con placa, los factores de riesgo de deterioro de la agudeza visual después de la radiación con partículas cargadas fueron el tamaño del tumor, la localización cercana a la fóvea o el disco óptico, la agudeza visual al inicio y una diabetes subyacente.[21]

De la misma manera, en otro estudio de un solo centro con un solo cirujano de una serie consecutiva con 886 pacientes tratados con irradiación con haz de protones, se notificó una tasa de control local del 92,1 % (IC 95 %, 89,8–94,6 %) y una tasa de preservación ocular a los 10 años dl 87,3 % (IC 95 %, 83,9–90,9 %).[22][Nivel de evidencia C3] La tasa de SG actuarial a 10 años fue del 64,1 % (IC 95 %, 59,5–69,0 %).

En un estudio de fase I/II de un solo centro con 57 pacientes evaluables que recibieron irradiación con haz de iones de carbono y se sometieron a seguimiento durante una mediana de 26 meses, se encontró que 26 pacientes presentaron glaucoma neurovascular o dolor ocular intenso debido al aumento de la presión intraocular y 3 pacientes se sometieron a enucleación. Un paciente presentó recidiva tumoral local.[23]

Con el fin de disminuir la tasa de complicaciones y mejorar el resultado funcional, se compararon dosis reducidas de 50 Gy equivalentes de cobalto (CGE) con un haz de protones de 70 CGE (cada dosis administrada en 5 fracciones, por lo general en un período de 7 días). Los pacientes (n = 188) con tumores que medían menos de 15 mm de diámetro y menos de 5 mm de altura localizados cerca del disco óptico o la mácula, se asignaron al azar a una de las dos dosis en el marco de un estudio diseñado con enmascaramiento doble. A los 5 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas de control tumoral local, tasas de metástasis, agudeza visual o tasas de complicaciones. Sin embargo, los campos visuales fueron mejores en el grupo de 50 CGE.[25][Nivel de evidencia B3]

Como se indicó antes en la sección Función de la cirugía, se probó la función de la radioterapia externa con haz fotones antes de la enucleación en un ensayo aleatorizado y no se observó un efecto en la SG de pacientes con tumores de coroides grandes tratados con enucleación.[8,9]

Se estudia la radioterapia externa con haz de fotones (rayos γ) combinada con radiocirugía estereotáctica con bisturí de rayos γ como radiación de fracción única [26] o radiación estereotáctica fraccionada [27,28] como una alternativa a la braquiterapia o la radiación con partículas cargadas para los melanomas de úvea posterior, en especial, para tumores que son demasiado grandes o están demasiado cerca del disco óptico o de la mácula y no se pueden tratar con braquiterapia. Debido a que la tasa de dosis de radiación se administra de manera más lenta que cuando se usan partículas cargadas, se emplean técnicas especializadas para inmovilizar el ojo [26] o evitar dirigir los fotones mientras el ojo se mueve o está cerrado.[28] La experiencia es más limitada con la terapia externa de haz de fotones que para la braquiterapia o la RHE con partículas cargadas, y no hay comparaciones controladas de estas técnicas. Los resultados iniciales de series de un solo centro indican grados similares de control tumoral local y tasas de preservación del ojo; pero es posible que los factores de selección de pacientes afectaran estos resultados.[28][Nivel de evidencia C3]

Función de la termoterapia transpupilar

Para la termoterapia transpupilar (TTT) se dirige un láser infrarrojo, a menudo de 810 nm de longitud de onda, a través de una pupila dilatada durante una o más sesiones con el fin de producir necrosis por calor en los melanomas uveales. Este método conlleva la ventaja teórica de que se destruye el tejido tumoral con alta precisión bajo visualización directa. No obstante, la TTT tiene limitaciones importantes que restringe su uso a circunstancias específicas.[1,29] La capacidad limitada de la TTT para penetrar tumores gruesos con energía suficiente restringe su uso para melanomas pequeños o para los tumores de un tamaño para el que algunos oftalmólogos recomiendan seguimiento sin tratamiento inicial. Para obtener más información, consultar la sección Función de la observación. Cuando se usa como tratamiento primario, hay tasas relativamente altas de recidiva local y lesión vascular en la retina. Las tasas de recidiva son particularmente elevadas cuando el tumor colinda con el nervio óptico y cubre el disco óptico.[1][Nivel de evidencia C3]

En un estudio de un solo centro, 95 pacientes con melanomas de coroides pequeños (diámetro <10 mm y grosor <3,5 mm) se asignaron al azar para recibir TTT o braquiterapia con 125I (100 Gy).[30] La tasa de regresión tumoral en el grupo de TTT fue del 92 % y la tasa del grupo de 125I fue del 98 % (P = 0,4). Al cabo de una media de seguimiento de 56,2 meses, se presentaron 4 recidivas en el grupo de TTT y 1 en el grupo de 125I. Sin embargo, este estudio fue demasiado pequeño como para proporcionar información clara sobre las diferencias de eficacia.

La TTT también está en evaluación como complemento del tratamiento primario de radiación con haz de protones. En el entorno de melanomas uveales grandes, la terapia con haz de protones se relaciona con complicaciones exudativas, inflamatorias y glaucomatosas que a veces exigen enucleación. En un ensayo de un centro único, 151 pacientes con melanomas uveales de por lo menos 7 mm de grosor o por lo menos 15 mm de diámetro se asignaron al azar para recibir radiación con haz de protones (60 CGE en 4 fracciones diarias) con TTT (longitud de onda de 810 nm al cabo de 1, 6 y 12 meses del tratamiento) o sin esta y se los siguió durante una mediana de 38 meses.[31] No se encontraron diferencias en las tasas de maculopatías, papilopatías y glaucoma entre los grupos. La tasa de enucleación fue más baja en el grupo de TTT (cerca del 2  vs. 18 % a 5 años, P = 0,02). No obstante, el estudio no se enmascaró y convendría que se replicara.

Hay incertidumbre con respecto al tratamiento óptimo del melanoma ocular. Los médicos deben mencionar las oportunidades de participar en ensayos clínicos a los pacientes aptos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Opciones de tratamiento del melanoma de iris

Las opciones de tratamiento del melanoma de iris son las siguientes:

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Opciones de tratamiento del melanoma de cuerpo ciliar

Hay varias opciones de tratamiento del melanoma de cuerpo ciliar. Todas se notificaron en series de casos.[Nivel de evidencia C3] No obstante, la elección del tratamiento depende de muchos factores.

Las opciones de tratamiento del melanoma de cuerpo ciliar son las siguientes:

Ensayos clínicos en curso

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Opciones de tratamiento del melanoma de coroides pequeño

Las opciones de tratamiento del melanoma de coroides pequeño son las siguientes:

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Opciones de tratamiento para el melanoma de coroides mediano y grande

La configuración del crecimiento tumoral es un factor en la decisión terapéutica. Si hay un melanoma difuso o diseminación extraocular, se debe considerar la enucleación, pero se puede usar radioterapia para una enfermedad menos diseminada.

Las opciones de tratamiento del melanoma de coroides mediano y grande son las siguientes:

Ensayos clínicos en curso

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Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del melanoma ocular uveal. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

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Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/ojo/pro/tratamiento-melanoma-ocular-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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