El lorlatinib retrasó la progresión de los cánceres de pulmón con ALK y quizás evite las metástasis encefálicas
, por Edward Winstead
Los cánceres de pulmón positivos para ALK a menudo se diseminan al encéfalo (ver círculos). En el estudio CROWN, el tratamiento con lorlatinib ayudó a prevenir nuevas metástasis encefálicas.
Según los nuevos resultados de un estudio clínico mundial, el medicamento lorlatinib (Lorbrena) es superior al crizotinib (Xalkori) como tratamiento inicial para las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio avanzado que presenta cambios en el gen ALK.
Los hallazgos son los más recientes del estudio CROWN. Los participantes se asignaron al azar para recibir lorlatinib o crizotinib para tratar los tumores de pulmón avanzados con mutaciones en el gen ALK, una enfermedad llamada cáncer de pulmón positivo para ALK.
Hace varios años, los investigadores del estudio informaron que los participantes que recibieron lorlatinib pasaron más tiempo sin que la enfermedad empeorara, lo que se conoce como supervivencia sin progresión, comparados con los participantes que recibieron crizotinib.
Según estos resultados preliminares, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el lorlatinib para los pacientes con CPCNP metastásico positivo para ALK. El crizotinib se aprobó con anterioridad para esta forma de cáncer de pulmón.
Después de 5 años de datos de seguimiento, los investigadores encontraron que el 60 % de los participantes del grupo de lorlatinib seguían vivos sin que la enfermedad empeorara, en comparación con solo el 8 % de los participantes del grupo de crizotinib.
Además, para los pacientes cuyo cáncer de pulmón se diseminó al encéfalo, el lorlatinib disminuyó el riesgo de que los tumores progresaran y fue mejor que el crizotinib en la prevención de nuevas metástasis encefálicas.
“El lorlatinib ofrece una mejora sin precedentes en los desenlaces clínicos” para los pacientes de CPCNP con ALK en estadio avanzado, comentó el doctor Benjamin Solomon, licenciado en Medicina y Cirugía e investigador del estudio del Centro Oncológico Peter MacCallum, en Melbourne (Australia).
El doctor Solomon presentó los resultados en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago el 31 de mayo. Los hallazgos se publicaron al mismo tiempo en la Journal of Clinical Oncology.
“Los nuevos resultados representan una actualización importante del estudio CROWN, que cambió nuestra práctica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para ALK”, indicó el doctor Chen Zhao, del Centro de Investigación Oncológica del NCI, que no participó en el estudio.
“Ahora tenemos más pruebas de que el lorlatinib es eficaz y seguro para los pacientes con cáncer de pulmón avanzado positivo para ALK”, continuó el doctor Zhao, y señaló que los resultados a largo plazo no revelaron efectos secundarios nuevos.
Evaluación de un inhibidor de ALK de tercera generación
Alrededor del 5 % de las personas con CPCNP tienen alteraciones en el gen ALK. Estas personas suelen ser más jóvenes que las que tienen otras formas de cáncer de pulmón; además, tienden a ser fumadores ocasionales o personas que nunca fumaron.
Dado que al comienzo del estudio CROWN en 2017 el crizotinib era el tratamiento inicial estándar para el cáncer de pulmón positivo para ALK, los investigadores usaron el crizotinib para comparar el lorlatinib.
Desde entonces se aprobaron otros medicamentos para el CPCNP positivo para ALK que, al igual que el crizotinib y el lorlatinib, bloquean la actividad de las proteínas de ALK mutadas. Entre estos medicamentos se encuentran el ceritinib (Zykadia) y el alectinib (Alecensa), llamados inhibidores de ALK de segunda generación.
Los investigadores diseñaron el lorlatinib, un inhibidor de ALK de tercera generación, para que fuera eficaz contra los tumores que dejaron de responder a los inhibidores de ALK de primera y segunda generación y para penetrar la barrera hematoencefálica.
La capacidad del medicamento para llegar al encéfalo es importante porque los cánceres de pulmón positivos para ALK tienden a diseminarse al encéfalo. De hecho, hasta un 40 % de las personas con la enfermedad presentan metástasis encefálicas dentro de los 2 años del diagnóstico.
Supervivencia sin progresión más prolongada y prevención de las metástasis encefálicas
Para realizar el estudio CROWN, los investigadores asignaron al azar a 296 participantes de 23 países para recibir el lorlatinib o el crizotinib. Pfizer, el fabricante del lorlatinib, financió el estudio.
La mediana de supervivencia sin progresión aún no se había alcanzado en el grupo de lorlatinib después de 5 años de seguimiento. Esto significa que más de la mitad de las personas que recibieron lorlatinib no tuvieron progresión de la enfermedad ni murieron durante ese tiempo. La mediana de supervivencia sin progresión fue de 9 meses en el grupo de crizotinib.
Según los investigadores, el hallazgo coincidió con la supervivencia sin progresión más larga que se haya notificado para las personas con CPCNP avanzado.
Alrededor del 25 % de los participantes del estudio CROWN tenían metástasis encefálicas cuando comenzó el estudio. A los 5 años de seguimiento, la enfermedad había avanzado solo en el 8 % de los pacientes con metástasis encefálicas tratados con lorlatinib, en comparación con el 79 % de los pacientes tratados con crizotinib.
De los 114 participantes del grupo de lorlatinib sin metástasis encefálicas al comienzo del estudio, solo 4 participantes tuvieron metástasis encefálicas con el tiempo. Los investigadores escribieron que estos resultados indican que el medicamento no solo sirve para tratar las metástasis encefálicas sino que también ayuda a evitarlas.
Control de los efectos secundarios del lorlatinib
Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento fueron más comunes en el grupo de lorlatinib (77 %) que en el grupo de crizotinib (57 %). Los efectos secundarios más comunes fueron el edema (hinchazón por acumulación de líquido en los tejidos), colesterol alto e hiperlipidemia (aumento de las concentraciones de grasa en la sangre).
Sin embargo, solo el 5 % de los participantes del grupo de lorlatinib suspendieron el tratamiento debido a los efectos secundarios, y el 6 % en el caso de los participantes del grupo de crizotinib. Algunos participantes del grupo de lorlatinib suspendieron el tratamiento por efectos secundarios como problemas de atención y razonamiento, hiperlipidemia y problemas de corazón.
“La mayoría de los efectos secundarios se trataron con la modificación de la dosis cuando era necesario”, indicó la doctora Jessica J. Lin, experta en cáncer de pulmón del Hospital General de Massachusetts (MGH), que comentó sobre los hallazgos del estudio CROWN durante un debate en la reunión de la ASCO.
La reducción de la dosis de lorlatinib durante las primeras 16 semanas de tratamiento para controlar los efectos secundarios no disminuyó la eficacia del medicamento, añadió la doctora Lin.
Sin embargo, señaló que los efectos secundarios crónicos del medicamento, como los cambios cognitivos y de estado de ánimo, a veces afectan mucho la calidad de vida de algunos pacientes. “Por lo tanto, la concienciación, la orientación adecuada, la vigilancia y el tratamiento [de estos efectos secundarios] son esenciales”, dijo la doctora Lin.
Avances y próximas tareas
El doctor Zhao indicó que una pregunta importante para los pacientes y los proveedores de atención de la salud es si se debería usar el lorlatinib u otro inhibidor de ALK, como el alectinib, como tratamiento inicial del CPCNP avanzado positivo para ALK.
Es probable que la decisión, continuó el doctor Zhao, dependa de factores como la experiencia del médico con los medicamentos, la disponibilidad de estos medicamentos y el seguro médico del paciente. Añadió que los estudios futuros en los que se comparen los inhibidores de ALK podrían servir para tomar la decisión.
En la reunión anual de la ASCO, el doctor Solomon reflexionó sobre el efecto que tuvieron los inhibidores de ALK en muchas personas con cáncer de pulmón positivo para ALK.
Cuando inició su formación médica hace dos décadas, la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón metastásico no vivían más de un año, comentó el doctor Solomon. “Ahora vemos a pacientes que están vivos después de más de 10 años, lo cual es estupendo”.