Se aprobó la primera terapia con linfocitos infiltrantes tumorales para el melanoma avanzado
, por Carmen Phillips
La FDA aprobó el primer tratamiento del cáncer en el que se usan linfocitos infiltrantes tumorales (LIT).
Después de más de tres décadas de iniciarse el proceso, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el lifileucel (Amtagvi), el primer tratamiento del cáncer para el que se usan células inmunitarias que se llaman linfocitos infiltrantes tumorales (LIT). La decisión que la FDA anunció el 16 de febrero también convierte el lifileucel en la primera terapia celular aprobada para un tumor sólido, el melanoma de cáncer de piel.
La aprobación acelerada de la FDA del lifileucel se indica para las personas con melanoma avanzado que empeoró después del tratamiento con ciertos medicamentos de inmunoterapia o terapias dirigidas.
Como en el caso de otros tipos de terapias celulares, la terapia de linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno (CAR), el lifileucel se elabora con los linfocitos T del paciente. Para ambas terapias, las células se extraen en el hospital donde el paciente recibe tratamiento, pero se envían a otro sitio para producir el tratamiento definitivo.
Sin embargo, hay una diferencia clave entre las terapias LIT y las terapias CAR-T.
Para las terapias CAR-T aprobadas, los linfocitos T se extraen de la sangre circulante del paciente. Por el contrario, para la terapia LIT, los linfocitos T se extraen del tumor del paciente.
La aprobación del lifileucel se basó en los resultados de un estudio clínico patrocinado por Iovance Biotherapeutics. Entre más de 70 participantes tratados con la dosis de lifileucel que recibió la aprobación final de la FDA, en casi un tercio de ellos se achicaron al menos un poco los tumores (respuesta tumoral), y en varios participantes los tumores desaparecieron por completo (respuesta completa).
Además, cerca del 40 % de las personas cuyo cáncer respondió al lifileucel aún no tuvieron progresión del cáncer 1 año después de recibir una sola infusión del tratamiento.
El doctor Steven Rosenberg y sus colegas de la División de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) fueron quienes descubrieron la terapia LIT. A finales de la década de 1980, el doctor Rosenberg dirigió los primeros estudios clínicos de la terapia LIT, en los que se demostró que achicaba los tumores en las personas con melanoma muy avanzado. (El doctor Rosenberg hace poco recibió el premio más prestigioso del país de tecnología e innovación por su labor en inmunoterapia, incluso la creación de la terapia LIT).
Durante los años posteriores, los investigadores del NCI perfeccionaron aún más el proceso de fabricación y administración de la terapia LIT. En 2011, el NCI firmó un acuerdo de investigación cooperativa con Iovance para avanzar más con la terapia LIT, que incluyó realizar estudios clínicos más grandes y el establecimiento de una infraestructura de fabricación, allanando así el camino para la aprobación de la FDA.
Ha pasado mucho tiempo, reconoció el doctor Rosenberg. Señaló que la nueva aprobación “es un gran paso” que demuestra que “la terapia celular pasa a ser parte de los tratamientos principales del cáncer”.
Terapias LIT que solo necesitan un poco de ayuda
La FDA aprobó seis terapias diferentes de linfocitos T con CAR (terapias CAR-T), que se usan para tratar cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma.
Para la terapia CAR-T, las células inmunitarias se extraen y manipulan mediante ingeniería genética en el laboratorio para que reconozcan las células cancerosas y las destruyan mejor. Luego, se cultivan para producir cientos de millones de copias (expansión) y se infunden al paciente.
Los linfocitos infiltrantes tumorales (LIT) son células T que se extraen del tumor del paciente. Una vez que se separan de la muestra tumoral, se producen miles de millones de LIT y se vuelven a infundir al paciente.
Con el lifileucel, los linfocitos T extraídos no se manipulan antes de aumentar su expansión. Esto es porque se toman de muestras de tejido tumoral, que ya han demostrado que reconocen y se dirigen a los tumores, explicó el doctor Rosenberg. Las reconocen por la presencia de proteínas anormales o antígenos específicos que están en la superficie de las células tumorales.
Pero, al igual que un ladrón logra entrar a un banco pero no tiene las herramientas para abrir la caja fuerte, los LIT no tienen la capacidad ni el apoyo necesarios para terminar el trabajo. Los LIT necesitan refuerzos (muchos) y algo de aliento.
Por eso, aunque los LIT obtenidos del tumor de un paciente no se modifican genéticamente, hay pasos durante el proceso de fabricación, como mezclarlos con un medicamento llamado interleucina-2 (IL-2), que ayudan a producir miles de millones de células inmunitarias contra el cáncer.
Además, en el tratamiento con lifileucel, se toman dos medidas que mejoran la capacidad de los LIT infundidos para atacar el cáncer y aumentar su potencia general. En primer lugar, unos días antes de recibir el lifileucel, los pacientes reciben varios ciclos de dosis altas de quimioterapia para reducir el número de linfocitos. En segundo lugar, poco después de la infusión de lifileucel, se administran varias dosis de IL-2.
Respuestas tumorales duraderas al lifileucel
La aprobación de la FDA se basó en los datos de un grupo de 73 pacientes del estudio cuyo cáncer empeoró a pesar del tratamiento con un inhibidor de puntos de control inmunitario dirigido al PD-1/PD-L1 o con un inhibidor de BRAF, con una dosis mínima de lifileucel de 7,5 mil millones de células (la dosis indicada en la aprobación).
En diciembre de 2023, se notificaron los hallazgos a largo plazo de un grupo más grande de 153 pacientes en el estudio durante el Congreso de Inmuno-Oncología de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2023, que reflejan en gran medida los hallazgos de los 73 pacientes.
De las 48 personas (31,5 %) cuyo cáncer respondió al tratamiento con lifileucel, más de la mitad vivió al menos 1 año sin evidencia de que el cáncer empeorara. Alrededor del 10 % de estas respuestas continúan, es decir, no hay pruebas de que el cáncer esté empeorando, y casi todas tuvieron varios años de duración.
La respuesta más prolongada es de casi 5 años, informó en la reunión de la ESMO uno de los investigadores principales del estudio, el doctor y licenciado en Medicina Martin Wermke, de la Universidad de Dresden en Alemania.
Los investigadores planean seguir a todos los pacientes durante 5 años a partir del momento de la infusión de lifileucel, señaló el doctor Wermke. Según los resultados obtenidos hasta ahora, continuó, los investigadores anticipan que el cáncer no empeorará ni volverá en ningún participante con respuestas en curso.
¿Quiénes responden al lifileucel? ¿Qué ocurre con los efectos secundarios?
Los resultados del grupo de pacientes más grande ofrecen indicaciones para identificar a las personas con más probabilidad de responder al lifileucel, explicó el doctor Wermke.
Por ejemplo, hubo pocas respuestas en las personas cuyo cáncer se había diseminado al encéfalo o al hígado, como ocurrió en casi la mitad de los 153 pacientes. Las respuestas también fueron poco probables en quienes tenían cargas tumorales más altas, es decir, una cantidad considerable de cáncer en el cuerpo.
Señaló que estos hallazgos indican que el lifileucel sería más eficaz si se administrara antes de que el cáncer se disemine a muchas otras partes del cuerpo o antes de que los tumores se agranden mucho.
Todos los participantes en el estudio tuvieron efectos secundarios a causa del tratamiento, informó el doctor Wermke. Sin embargo, la mayoría no fueron peligrosos y, en gran parte, fueron por la quimioterapia administrada antes de la infusión de lifileucel y la IL-2 administrada después. Los efectos secundarios más comunes fueron anemia, fiebre alta y un descenso considerable en las concentraciones de plaquetas y de ciertos glóbulos blancos.
Según parece, la terapia LIT no causa los efectos secundarios relacionados con una respuesta inmunitaria, a menudo graves, que se observan en las personas que reciben la terapia CAR-T, como el síndrome de liberación de citocinas y los efectos neurológicos, señaló el doctor Wermke.
También recalcó que los efectos secundarios observados en el estudio tenían un patrón uniforme y conocido.
“Aparecen todos durante las primeras 2 o 3 semanas” después de recibir el tratamiento, comentó. “A largo plazo, apenas hay [efectos secundarios] nuevos”, dijo.
De los estudios clínicos al uso de la terapia TIL en la práctica habitual
Iovance anunció que aprobó más de 30 centros de tratamiento en los Estados Unidos con capacidad de extraer muestras tumorales para producir el lifileucel y administrar el tratamiento a los pacientes. Se espera que haya 50 centros de este tipo a fines de mayo.
Al comienzo, todos los tratamientos se fabricarán en un centro de Iovance o en un centro contratado, ambos en Filadelfia.
Según la compañía, cada tratamiento con lifileucel costará $515 000. Después de la aprobación, los funcionarios de Iovance anunciaron mediante una transmisión por Internet que suponen que muchas compañías de seguros ofrecerán el mismo nivel de cobertura que se ofrece para CAR-T, cuyo costo también es de cientos de miles de dólares. La compañía también estableció un programa de asistencia financiera para los pacientes.
El doctor William Sharfman, codirector del programa de melanoma del Centro Oncológico Sidney Kimmel en el Hospital de Johns Hopkins, comentó que la noticia de la aprobación es “muy emocionante” para las personas con melanoma avanzado.
Pero, el doctor Sharfman advirtió que “hay varios factores que limitan” el uso del lifileucel en los pacientes.
Entre estos, señaló, está el hecho de que los pacientes necesitan estar relativamente sanos para recibirlo, y esto no siempre es el caso en las personas con cáncer avanzado que recibieron otros tratamientos.
“Los pacientes necesitan tener un funcionamiento normal del corazón y los pulmones”, dijo.
El doctor Alexander Shoushtari, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, que estudia las terapias celulares, concuerda en que los aspectos prácticos limitarían el uso del lifileucel.
“Las dosis relativamente altas de […] quimioterapia que se administran antes del tratamiento y las dosis altas de interleucina-2 después de la infusión [de lifileucel] limitan por ahora el tipo de personas que pueden recibirla”, comentó el doctor Shoushtari.
¿Qué sigue después de la aprobación del lifileucel?
La aprobación de la FDA para el melanoma es solo el primer paso para el lifileucel. Iovance ya comenzó a inscribir a participantes en un estudio grande en el que se combinó el lifileucel con el medicamento de inmunoterapia pembrolizumab (Keytruda) para el tratamiento inicial del melanoma avanzado.
También hay en marcha pruebas del lifileucel para tratar otros cánceres; incluso se observan respuestas tumorales prometedoras en las personas con cáncer de pulmón avanzado, al igual que los cánceres de ovario, de cabeza y cuello.
El laboratorio del doctor Rosenberg y en otros sitios se están probando nuevas formas de terapias LIT en estudios clínicos, y no solo para el melanoma sino también para otros cánceres sólidos.
“Hay ejemplos claros en los que la terapia LIT causó la regresión de [otros tumores sólidos]”, comentó el doctor Rosenberg. Esto incluye la eliminación completa de los tumores en pacientes con cáncer de colon avanzado y cáncer de mama (seno) avanzado que se trataron mediante estudios clínicos en el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Con esta “aprobación histórica”, hay mucho optimismo en torno a la terapia LIT y la terapia celular en general, expresó el doctor Shoushtari. “Creo que esta [aprobación] es solo una pequeña muestra del potencial de la terapia inmunitaria celular para los tumores sólidos”, agregó.
Indicó que los LIT de primera generación como el lifileucel son “un avance importante y una prueba de concepto” de que estos tratamientos pueden ser muy eficaces. “Pero aún queda mucho por hacer para ampliar [el] uso para otros tipos de cáncer y para una variedad más amplia de personas con melanoma”.
El doctor Sharfman estuvo de acuerdo. “Ese es el desafío: diseñar LIT que sean mejores”.
Los investigadores asumieron este desafío, que incluye encontrar formas de producir LIT más potentes y que se puedan usar en una variedad más amplia de tumores sólidos. Por ejemplo, el grupo del doctor Rosenberg en el NCI creó un proceso para identificar los LIT con mayor capacidad de reconocer un tumor y con más probabilidad de atacarlo.
Los investigadores también comenzaron a modificar genéticamente los LIT para aumentar el número de personas que responden al tratamiento o eliminar la necesidad de la quimioterapia previa a la infusión o la IL-2 posterior a la infusión.
El doctor Rosenberg destacó que las décadas de investigación sobre terapias celulares para el cáncer realizadas por él y otros grupos allanaron el camino para los avances rápidos.
“Ahora sabemos cómo ayudar al sistema inmunitario a atacar los tumores”, en particular los tumores sólidos “que causan la gran mayoría de las muertes por cáncer”, subrayó. “Hay un mundo de oportunidades”.