Robo molecular: las células cancerosas secuestran la energía de las células inmunitarias
, por Sharon Reynolds
En un nuevo estudio, los investigadores demostraron que un subconjunto de células cancerosas usa nanotubos para robar las mitocondrias de las células T cercanas y satisfacer sus necesidades de energía.
En teoría, el sistema inmunitario reconoce las células cancerosas como extrañas y las destruye. En la práctica, esto suele resultar difícil, sobre todo después de que un tumor se estableció en el cuerpo.
Incluso cuando las células inmunitarias, en especial, algunas células T citolíticas (que también se llaman linfocitos T citotóxicos) entran en un tumor, enfrentan un entorno hostil. Este entorno tumoral a veces incluye moléculas que desactivan las células T, poco oxígeno y falta de nutrientes energéticos. Con frecuencia, esto altera su funcionamiento, algo que se llama agotamiento de las células T.
Ahora, en un nuevo estudio se confirmó que hay otra forma en que los tumores combaten las células T. En algunos tumores, hay un subconjunto de células cancerosas que actúan como "ladrones de combustible": roban las mitocondrias (estructuras celulares diminutas que producen energía) de las células T y las usan para alimentar su necesidad de energía.
Según los resultados publicados el 9 de octubre en la revista Cancer Cell, este robo de energía produce un doble golpe: células T menos eficaces y células cancerosas potenciadas.
Sin embargo, hay esperanzas porque cualquier proceso que usen las células cancerosas para sobrevivir también las hace vulnerables. Todavía no se entiende bien qué desencadena este robo de mitocondrias. Pero una vez que descifremos ese proceso, “podría servir como futura diana [para el tratamiento]”, comentó el doctor Bo Li, del Hospital de Niños de Filadelfia, que dirigió el nuevo estudio.
Los investigadores saben desde hace un tiempo que, en el ambiente interior y exterior de los tumores, "hay un intercambio de nutrientes, otras moléculas e incluso orgánulos para la supervivencia metabólica", indicó el doctor Konstantin Salnikow, de la División de Biología del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que no participó en el estudio.
"Pero aquí aprendimos que las células cancerosas son capaces de extraer mitocondrias", continuó el doctor Salnikow. "Esto indica que las células tumorales usan otros mecanismos para sobrevivir, que a veces causan disfunción en las células T cercanas. Esto es realmente nuevo”.
Compartir (o robar) mitocondrias para sobrevivir
Que las células intercambien mitocondrias es un conocimiento bastante reciente. A mediados de la década del año 2000, se pensaba que este fenómeno era favorable. Las células sanas en un área lesionada de tejido podían "donar" sus mitocondrias a otras células para acelerar el proceso de curación.
En 2006, sin embargo, los investigadores que observaban células cultivadas en placas de laboratorio vieron el lado oscuro de la transferencia de mitocondrias. Cuando se las colocaba en un entorno con mucha tensión y poco oxígeno, ciertas células tendían a perder sus mitocondrias con el paso del tiempo. Pero, cuando después se mezclaban con otras células sanas, al parecer les robaban las mitocondrias a esas células para sobrevivir. No se entendía bien cómo se producía este robo con exactitud.
En 2021, los investigadores observaron este fenómeno en células cancerosas mientras ocurría en tiempo real. En las placas de laboratorio, observaron cómo esas células cancerosas succionan las mitocondrias de las células inmunitarias vecinas a través de una especie de tubito llamado nanotubo.
¿Pero se produce este fenómeno vampírico en los organismos vivos? Por ahora, no hay forma visual de rastrear la transferencia de mitocondrias en las personas, explicó el doctor Li.
"Eso nos motivó a crear una herramienta para rastrear este proceso de transporte de mitocondrias, usando datos de secuenciación genómica", aclaró.
Las mitocondrias tienen su propio genoma, que es distinto del que se encuentra en el núcleo celular. Esto permite saber cuáles genes de una célula provienen de las mitocondrias.
Así fue como el doctor Li y su equipo crearon un método estadístico al que llamaron MERCI, que permite analizar datos genómicos (del ácido ribonucleico, ARN) de células individuales y, según su ARN, rastrear el paso de las mitocondrias de una célula a otra. De esta manera, identificaron una población particular de células cancerosas a las que llamaron receptores mitocondriales.
Una huella digital del robo de mitocondrias
Después de confirmar que MERCI permitía seleccionar con precisión estas células receptoras, los investigadores aplicaron el método para analizar muestras tumorales de personas con cáncer de piel y de esófago.
Descubrieron que las células tumorales identificadas como receptores mitocondriales por MERCI tenían una mayor actividad de genes asociados tanto con la formación de nanotubos como con la producción de energía; eran señales de que podían producir nanotubos para extraer mitocondrias y luego usar esas mitocondrias para producir más energía. Observaron perfiles similares de expresión genética en las células receptoras de ambos tipos de cáncer.
Luego, ampliaron su análisis para incluir muestras tumorales de personas con otros cánceres, incluso cáncer de pulmón, de páncreas, colorrectal y de mama (seno). De nuevo, identificaron un subconjunto de células receptoras de mitocondrias en muchos tumores que mostraban el perfil de expresión genética característico del robo de mitocondrias.
Fueron descartando perfiles hasta identificar un grupo de 17 genes específicos con la firma genética, es decir, que identificaban en forma específica las células receptoras de mitocondrias. Luego, verificaron la firma genética en más de 10 000 muestras de tejido tumoral y normal, representativos de 22 tipos distintos de cáncer, que se habían recolectado en el Atlas del Genoma del Cáncer. En este proceso, asignaron un "puntaje de receptor mitocondrial" a cada tumor según la actividad de cada uno de los 17 genes de la muestra.
Descubrieron que, en la mayoría de los tipos de cáncer, las muestras tumorales tenían puntajes de receptores mitocondriales mucho más altos que los de las muestras tomadas de tejidos normales cercanos. Las muestras con puntajes más altos de receptores de mitocondrias también mostraron signos de una división celular más intensa.
Además, las personas cuyos tumores tenían puntajes más altos de receptores mitocondriales no solían vivir tanto como aquellas con puntajes más bajos; una característica reiterada en muchos de los tipos de cáncer que estudiaron.
¿Una vulnerabilidad nueva para las células cancerosas?
Ahora que se confirmó que este proceso existe, ¿es una posible diana para los tratamientos nuevos?
"Hemos pensado en esta pregunta durante los últimos 2 años", señaló el doctor Li.
Aunque la firma de 17 genes permitió identificar con precisión las células receptoras mitocondriales, muchas de estas células también presentaban otros cambios genéticos notables. Algunos de estos cambios se relacionan con los comportamientos necesarios para robar mitocondrias que tal vez se podrían eliminar con medicamentos, explicó.
Por ejemplo, se incluyen los cambios de los genes en las vías de comunicación celular que participan en la alteración del "esqueleto" interno de una célula y que se necesitan para producir los nanotubos secuestradores.
"Por eso creemos que hay posibles indicios [para tratamientos] futuros en esas vías", explicó el doctor Li.
Para tal fin, su equipo busca identificar un medicamento que impida que los nanotubos de estas células cancerosas específicas se alarguen lo suficiente como para unirse a las células T. “Pero es un desafío porque encontramos un par de cientos de genes que tal vez participen" en ese proceso, añadió.
El equipo también quiere estudiar la reacción de las células T. Por ejemplo, si algunas células T tal vez se dejan robar sus mitocondrias con más facilidad que otras y, de ser así, por qué; en qué parte del tumor se produce este proceso y cómo se podría prevenir.
Además, si la capacidad de las células T para producir energía se ve afectada por la pérdida de mitocondrias, "¿hay alguna manera de restaurar esa función?", preguntó el doctor Li.
También es importante comprender mejor por qué ocurre este fenómeno, explicó el doctor Salnikow. Es posible que sea una reacción para sobrevivir en ambientes con poco oxígeno o tal vez sea una defensa directa de las células tumorales contra el sistema inmunitario, indicó.
La nueva herramienta creada por el doctor Li y su equipo permitirá, por primera vez, que los investigadores comiencen a responder a estas preguntas, explicó.
"[MERCI] sienta las bases para seguir trabajando para responder a todas estas preguntas", explicó el doctor Salnikow. "Como en muchos laboratorios ahora hay [capacidades de] secuenciación unicelular, muchos tienen ahora la oportunidad de investigar el robo de mitocondrias en más detalle".