La Administración de Alimentos y Medicamentos modificó la aprobación del pembrolizumab para tratar el cáncer de estómago y el cáncer de la unión gastroesofágica
, por Carmen Phillips
Se esperan cambios en el tratamiento del cáncer de estómago y del cáncer de unión gastroesofágica con HER2, según la actualización que anunció la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre la aprobación acelerada de 2021 del pembrolizumab (Keytruda) para estos cánceres.
NOTA: Este artículo se actualizó el 21 de noviembre de 2023 para reflejar que la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el pembrolizumab y la quimioterapia para el cáncer de estómago y el cáncer de la unión gastroesofágica negativos para HER2.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) modificó la aprobación acelerada de 2021 para el medicamento de inmunoterapia pembrolizumab (Keytruda) que se usa como parte del tratamiento de algunas personas con cánceres avanzados de estómago y de unión gastroesofágica (lugar donde el esófago se conecta con el estómago).
La aprobación inicial incluía el uso del pembrolizumab con el trastuzumab (Herceptin) y la quimioterapia para personas con cáncer de estómago (cáncer gástrico) o cáncer de unión gastroesofágica avanzados con HER2, lo que significa que estos tumores producían grandes cantidades de la proteína HER2.
Según la aprobación actualizada, que se anunció el 9 de noviembre, el pembrolizumab ahora solo se podrá usar en personas con estos tipos de cáncer cuyos tumores también presentan grandes cantidades de otra proteína llamada PD-L1. Las concentraciones de PD-L1 se determinan mediante un puntaje combinado positivo (CPS). La aprobación modificada es para personas cuyos tumores tengan un CPS de PD-L1 de 1 o más.
La decisión de cambiar la aprobación inicial se fundamentó en los resultados actualizados de un estudio clínico grande, llamado KEYNOTE-811, que indicaron que el pembrolizumab fue eficaz solo en los participantes cuyos tumores tenían concentraciones elevadas de PD-L1 (positivos para PD-L1). Cerca del 85 % de los participantes del estudio tenían tumores positivos para PD-L1.
Aunque añadir el pembrolizumab al trastuzumab y la quimioterapia mejoró el tiempo que vivieron los pacientes sin que empeorara la enfermedad, una medida conocida como supervivencia sin progresión, la mejora se observó solo en los participantes con tumores positivos para PD-L1.
De hecho, los participantes del estudio tratados con pembrolizumab cuyos tumores no tenían PD-L1, o que tenían una cantidad muy baja de esta proteína, tuvieron peores resultados que los participantes tratados solo con trastuzumab y quimioterapia. Los resultados actualizados del estudio KEYNOTE-811 se presentaron el 20 de octubre en la conferencia anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en Madrid, y se publicaron el mismo día en la revista The Lancet.
La investigadora principal del estudio, la doctora Yelena Janjigian, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSKCC) de Nueva York, comentó en la conferencia de la ESMO que estos hallazgos son las primeras mejoras importantes en más de una década para quienes tienen cáncer de estómago y cáncer de unión gastroesofágica con HER2.
Observar las mejoras en la supervivencia “da mucha satisfacción”, comentó la doctora Janjigian. También señaló que añadir el pembrolizumab al trastuzumab y la quimioterapia “transformará la vida de algunos pacientes”.
Después de HER2, la biología apunta a PD-L1
Aunque el trastuzumab y otros medicamentos dirigidos a HER2 son tratamientos comunes para el cáncer de mama (seno), en la última década los investigadores descubrieron que también hay concentraciones altas de HER2 en otros tipos de cáncer, como el de estómago y el de unión gastroesofágica. Cerca del 15 % de las personas con cáncer de estómago avanzado y del 30 % de las personas con cáncer de unión gastroesofágica avanzado tienen tumores con HER2.
En 2010, en un estudio clínico grande, se observó que añadir trastuzumab a la quimioterapia prolongaba de forma considerable la vida de las personas con cáncer gástrico o de unión gastroesofágica que presentan HER2. Fue el primer estudio en décadas cuyos resultados indicaron una mejora de la supervivencia en este tipo de cáncer. En poco tiempo, se convirtió en el tratamiento estándar del cáncer de estómago y de unión gastroesofágica con HER2.
Desde entonces, no se han logrado avances concretos en el tratamiento de estos cánceres que tienen HER2, afirmó la doctora Janjigian en la conferencia de la ESMO. Sin embargo, hubo avances en la comprensión de la biología básica, como la manera en que los cánceres se vuelven resistentes a los tratamientos dirigidos a HER2.
Por ejemplo, el grupo en el MSKCC demostró que, después de un ataque prolongado con trastuzumab, los tumores de estómago y de unión gastroesofágica que presentan HER2 empiezan a aumentar las concentraciones de otras proteínas, incluso la PD-L1. PD-L1 es parte de un conjunto de proteínas llamadas puntos de control inmunitario, cuya función principal es evitar que el sistema inmunitario ataque a los tumores.
El pembrolizumab pertenece a un grupo de medicamentos que se llaman inhibidores de puntos de control inmunitario. El medicamento inhibe al PD-L1 para que este no impida que las células inmunitarias ataquen a las células cancerosas. Este papel del PD-L1 en el cáncer de estómago y de unión gastroesofágica impulsó los estudios clínicos iniciales en los que se probó el pembrolizumab en las personas con estos cánceres, explicó la doctora Janjigian.
Los resultados iniciales del estudio KEYNOTE-811, publicados hace varios años, indicaron que los tumores se achicaron, y a veces desaparecieron por completo, en más del 70 % de los pacientes con enfermedad avanzada que recibieron pembrolizumab además de trastuzumab y quimioterapia. Poco después, la FDA anunció la aprobación acelerada inicial.
Las concentraciones de PD-L1 son un factor importante
Los casi 600 participantes del estudio KEYNOTE-811 se asignaron al azar para recibir trastuzumab y quimioterapia (en su mayoría, un régimen llamado CAPOX) o para recibir esos tratamientos y pembrolizumab. La mayoría de los participantes eran hombres menores de 65 años con cáncer de estómago. Merck, el fabricante de pembrolizumab, financió el estudio.
Según el seguimiento de los participantes hasta la fecha (una mediana de casi 40 meses), la mejora de la mediana de supervivencia sin progresión en todo el grupo que recibió pembrolizumab fue moderada. Sin embargo, en los participantes cuyos tumores tenían concentraciones elevadas de PD-L1, la mejora con pembrolizumab fue más marcada. (Vea el cuadro).
Además, aunque hace falta un seguimiento más prolongado de los participantes del estudio para obtener una mayor certeza estadística, los resultados hasta ahora indican que, en general, quienes recibieron pembrolizumab también vivieron más tiempo.
| Desenlace | Pembrolizumab, trastuzumab y quimioterapia | Trastuzumab y quimioterapia |
|---|---|---|
| Supervivencia sin progresión (grupo entero) | 10,0 meses | 8,1 meses |
| Supervivencia sin progresión (positivos para PD-L1) | 10,9 meses | 7,3 meses |
| Supervivencia general (grupo entero)* | 20,0 meses | 16,8 meses |
|
Supervivencia general (positivos para PD-L1)* |
20,0 meses | 15,7 meses |
*El análisis de la supervivencia general aún no es definitivo
Todavía no se terminó de analizar la supervivencia general, señaló la doctora Janjigian. Pero para las personas cuyos tumores tenían concentraciones elevadas de PD-L1, la tendencia hasta ahora es prometedora.
En comparación, en los participantes del estudio con concentraciones bajas de PD-L1, los datos más recientes indicaron que la supervivencia de las personas del grupo de pembrolizumab era peor. Los resultados que se observan en las personas con concentraciones bajas de PD-L1 indican con claridad que añadir pembrolizumab es más perjudicial que beneficioso, afirmó el doctor Florian Lordick, del Centro Oncológico de la Universidad de Leipzig (Alemania), en la conferencia de la ESMO.
“Así que, no... hay que dar pembrolizumab a los pacientes [positivos para HER2] que son negativos para PD-L1”, indicó el doctor Lordick.
Los efectos secundarios observados al añadir pembrolizumab fueron casi los mismos que los que se suelen observar con el tratamiento de inhibidores de puntos de control inmunitario, comentó la doctora Janjigian, incluso los problemas relacionados con el sistema inmunitario, como la inflamación de los pulmones y el colon.
Los efectos secundarios graves fueron un poco más frecuentes en el grupo de pembrolizumab, y varios pacientes de cada grupo de tratamiento fallecieron por efectos secundarios relacionados con el tratamiento.
Cambiar la atención del paciente y seguir buscando más respuestas
En un editorial adjunto en la revista The Lancet, la doctora Elizabeth Smyth, de los Hospitales de la Universidad de Cambridge (CUH) en el Reino Unido, y el doctor y licenciado en Medicina Raghav Sundar, del Instituto del Cáncer de la Universidad Nacional de Singapur (NCIS), indicaron que, aunque los resultados definitivos de la supervivencia general aún no están disponibles, los resultados hasta la fecha son convincentes.
A pesar de esto, reconocieron que la supervivencia general de las personas cuyos tumores tienen concentraciones altas de PD-L1 no era uno de los criterios de valoración principales del estudio. Pero “el tamaño de la muestra [de pacientes con concentraciones altas de PD-L1] y las ventajas de supervivencia son lo bastante considerables, lo que justifica un cambio en la práctica clínica para este subgrupo de pacientes”.
Algunos asistentes en la conferencia de la ESMO preguntaron si los medicamentos como el pembrolizumab quizás sean más eficaces para las personas cuyos tumores tienen concentraciones incluso más altas de PD-L1, según indicaron los resultados de estudios sobre otros tipos de cáncer. La doctora Janjigian señaló que el equipo de investigación aún está analizando esos datos en su estudio.
El doctor Lordick coincidió en que se necesitan biomarcadores más precisos para identificar a los pacientes que deben o no recibir pembrolizumab. De todas formas, señaló que, un CPS para PD-L1 de 1 o más “sigue siendo un biomarcador que debemos usar en este entorno”.
Los resultados de otras investigaciones que realiza el grupo de la doctora Janjigian indican que un marcador único, al menos en un momento determinado o en un tumor específico de un paciente, quizás no sea la mejor forma de identificar a quienes podrían beneficiarse.
“No es tan sencillo como PD-L1 o HER2”, afirmó. “Es un poco más complicado. Ya les contaremos”.