Uso del ADN tumoral circulante para decidir sobre la quimioterapia después de una cirugía de cáncer colorrectal
, por Sharon Reynolds
Al buscar fragmentos del ADN que se desprenden de los tumores en el torrente sanguíneo, o del ADN tumoral circulante (ADNtc), los médicos quizás identifiquen qué pacientes con cáncer colorrectal necesitan quimioterapia después de la cirugía.
Después de una cirugía para el cáncer colorrectal que empezó a diseminarse fuera del sitio donde se originó, muchas personas reciben quimioterapia enseguida. El propósito del tratamiento posquirúrgico (adyuvante) es disminuir la probabilidad de que el cáncer vuelva (recidive) en otras partes del cuerpo, para que más personas se curen del cáncer.
Pero hasta el momento, no había un método para pronosticar con certeza quiénes necesitan este tratamiento adicional y quiénes podrían omitirlo sin peligro (y evitar los efectos secundarios relacionados con el tratamiento).
Los resultados de un nuevo estudio indican que ahora quizás haya una forma prometedora de identificar a las personas que necesitan quimioterapia posquirúrgica y a las que no la necesitan.
En el estudio, se pronosticó cuáles pacientes se beneficiarían de la quimioterapia recibida mediante la detección del ADN tumoral circulante (ADNtc), que son fragmentos de material genético que se desprenden de los tumores y quedan en el torrente sanguíneo. Es decir, entre los pacientes con ADNtc, quienes recibieron quimioterapia vivieron más tiempo sin que el cáncer recidivara en comparación con los pacientes que no recibieron quimioterapia.
Cabe destacar que, cuando la prueba no detectó ADNtc, era probable que esas personas no habrían necesitado quimioterapia justo después de la cirugía; en otras palabras, no hubo datos que indicaran que la quimioterapia les ayudó a vivir más tiempo sin recidiva.
Los resultados del estudio sobre el uso de esta prueba para el cáncer colorrectal, llamado BESPOKE CRC y financiado por Natera, Inc., que fabrica la prueba de ADNtc que se usó, se presentaron el 20 de enero en el Simposio de Cánceres Gastrointestinales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO). En el simposio, un equipo de investigación de Japón presentó los resultados de otro estudio en el que se usó la misma prueba y demostró que las pruebas de ADNtc ofrecían posibilidades parecidas para el cáncer colorrectal.
Las mediciones del ADNtc se obtuvieron en el estudio mediante una prueba llamada biopsia líquida, pero no se usaron para elegir el tratamiento inicial de cada paciente. Sin embargo, los resultados de las biopsias líquidas se comunicaron a los participantes y al equipo médico para saber si esos resultados cambiarían los planes de tratamiento previstos, explicó el doctor y máster en Ciencias Pashtoon Murtaza Kasi, del Centro Médico de Weill Cornell, uno de los investigadores principales del estudio.
Pero señaló que los hallazgos de BESPOKE y del estudio japonés son bastante sólidos y confirman que es seguro y muy razonable continuar con los estudios clínicos que evalúan el uso del ADNtc para decidir sobre la quimioterapia adyuvante.
“Sabemos que alrededor del 60 % de las personas [con este tipo de cáncer colorrectal] se curan con cirugía”, afirmó el doctor Carmen Allegra, asesor especial de tratamiento del cáncer gastrointestinal en la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico (DCTD) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que no participó en el estudio. “Y no queremos exponer a esos pacientes a la quimioterapia y a sus efectos secundarios si no es necesario”.
Pero con el ADNtc, es posible que también se identifique a quienes se beneficiarían de un tratamiento más intensivo después de la cirugía, o a quienes podrían participar en estudios clínicos de terapias experimentales, señaló el doctor Kasi.
Hay dos pruebas de ADNtc que ya se comercializan para vigilar la recidiva del cáncer colorrectal y que se usan en algunas clínicas. “El problema es que, en realidad, aún no sabemos cómo usarlas”, indicó el doctor Allegra.
Hoy en día, si un paciente tiene un resultado positivo en la prueba de ADNtc, pero las pruebas con imágenes no muestran signos de recidiva del cáncer, hay dudas en iniciar un tratamiento adicional enseguida, explicó.
Ojalá que en los estudios en curso se obtenga la orientación necesaria para entender la mejor forma de usar los resultados de las pruebas de ADNtc en la atención del paciente, añadió.
Seguimiento de la firma genética de las células cancerosas ocultas
La idea de las biopsias líquidas con las que se mide el ADNtc no es nueva. Esta técnica se está probando en muchos centros para vigilar a las personas con cáncer y para la posible detección temprana de algunos tipos de cáncer, antes de que aparezcan los síntomas.
Hay dos posibles usos de esta técnica para orientar el tratamiento: pruebas de valor pronóstico y pruebas de valor predisponente. Las pruebas de valor pronóstico miden la probabilidad de que un cáncer recidive después del tratamiento. Las pruebas de valor predisponente ayudan a saber si un tratamiento específico será eficaz contra el cáncer de una persona.
El uso de ambos tipos de información ayudan a personalizar mejor el tratamiento del cáncer colorrectal. Los investigadores esperaban que las pruebas de ADNtc pudieran lograran ambas cosas, pero no fue posible confirmar el verdadero valor pronóstico y predisponente.
A partir de 2020, los investigadores a cargo del doctor Kasi inscribieron a casi 1800 personas en el estudio BESPOKE CRC. Los resultados de los primeros 623 participantes se presentaron en el simposio de la ASCO de 2024.
Todos los participantes del estudio BESPOKE tenían cáncer colorrectal en estadio II o III. En estos estadios, el cáncer se diseminó dentro o a través de la pared del colon o del recto y, en algunos casos, a los ganglios linfáticos cercanos, pero no a lugares distantes del cuerpo.
No fue un estudio clínico en el que se asignó al azar a los participantes a diferentes grupos. Todos los participantes tuvieron cirugía y, según la decisión del equipo médico, algunos recibieron quimioterapia.
El seguimiento estándar para detectar la recidiva del cáncer incluyó el uso de pruebas con imágenes y las pruebas de sangre para detectar una proteína llamada antígeno carcinoembrionario (CEA). Además, a los participantes del estudio se les hicieron pruebas de ADNtc: 1 mes después de la cirugía, cada 3 meses durante el año siguiente y después cada 6 meses por el resto del estudio o hasta que el cáncer recidivara.
Una diferencia clara en el beneficio de la quimioterapia
De los 623 participantes del estudio, 381 recibieron quimioterapia casi 3 meses después de la cirugía, según qué tan anormal se veían al microscopio las células cancerosas extirpadas durante la cirugía y otros factores de riesgo.
De los participantes que recibieron quimioterapia, 85 tuvieron al menos una prueba positiva para ADNtc. Los otros 296 pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron pruebas negativas para ADNtc.
Las personas con una prueba positiva para ADNtc obtuvieron un beneficio evidente de la quimioterapia. Esos pacientes vivieron una mediana de casi 18 meses sin que la enfermedad volviera (una medición llamada supervivencia sin enfermedad) en comparación con alrededor de 7 meses para las personas con pruebas positivas para ADNtc que no recibieron quimioterapia adyuvante.
Pero para las personas con pruebas negativas para ADNtc, la quimioterapia no hizo mucha diferencia. Más del 90 % de las personas sin ADNtc medible vivieron una mediana de más de 2 años sin que la enfermedad volviera, con o sin quimioterapia después de la cirugía.
De los más de 500 participantes que al comienzo dieron negativo en la prueba de ADNtc, con el tiempo, 14 de ellos dieron positivo. Estos pacientes tenían más probabilidad de recidiva de la enfermedad que los pacientes cuyas pruebas seguían dando resultado negativo. Sin embargo, a los 15 meses de la cirugía, la probabilidad de que un paciente pasara de un resultado negativo a un resultado positivo en la prueba de ADNtc disminuía mucho.
De los 101 pacientes cuyo cáncer al final recidivó en otros órganos durante el seguimiento, 40 tuvieron lo que se llama enfermedad oligometastásica. Esta es la enfermedad con solo unas pocas metástasis, que en general son pequeñas. Un número considerable de estos tumores se detectaron por primera vez mediante las pruebas de ADNtc durante el estudio, explicó el doctor Kasi.
Agregó que, para algunas personas con enfermedad oligometastásica, las opciones de tratamiento como la cirugía o la radioterapia en los sitios de metástasis aún son una opción. “Y sabemos por experiencia que [este tratamiento] ayuda a prolongar la supervivencia. Así que [las pruebas de] ADNtc ayudan a aumentar el número de personas que se benefician de un enfoque de este tipo”.
¿Qué opinan los pacientes de las pruebas de ADNtc?
Como parte de BESPOKE CRC, el equipo de investigación también preguntó a los pacientes sobre el efecto que la prueba de ADNtc tenía en su salud mental; es decir, si les daba tranquilidad o más estrés.
En general, los participantes dijeron estar satisfechos con las pruebas. No hubo diferencias en los puntajes de las pruebas de ansiedad y depresión entre las personas con resultados negativos o las personas con resultados positivos en la prueba de ADNtc. Casi tres cuartas partes de los participantes afirmaron que las pruebas disminuyeron la ansiedad sobre la recidiva del cáncer. Y más del 90 % dijeron que querían seguir con las pruebas de ADNtc para vigilar la recidiva.
“Creo que es acerca de que un paciente informado confíe más en [el tratamiento] que recibe, aunque [la prueba no ofrezca] la respuesta que deseaba recibir”, comentó el doctor Kasi.
¿Sirven las pruebas de ADNtc para orientar el tratamiento al principio?
En estos momentos, hay estudios en curso que evalúan si es posible usar las mediciones de ADNtc para orientar el tratamiento del cáncer colorrectal desde el inicio.
En uno de estos estudios para personas con cáncer de colon en estadio temprano, que se realiza en la Red Nacional de Estudios Clínicos que financia el NCI, las personas con una prueba de ADNtc que da positiva después de la cirugía se asignarán al azar para recibir un régimen de quimioterapia estándar o un régimen de quimioterapia más intensivo de lo habitual. “Porque es muy probable que el cáncer de estas personas recidive”, explicó el doctor Allegra.
Por el contrario, las personas del estudio con un resultado negativo en la prueba de ADNtc se asignarán al azar para recibir solo vigilancia después de la cirugía o quimioterapia estándar. Se espera que los resultados de esa parte del estudio aclaren quiénes podrían omitir sin riesgo la quimioterapia adyuvante, añadió el doctor Allegra.
Los resultados de BESPOKE ofrecen confianza acerca de la seguridad de estos estudios, explicó el doctor Kasi.
“Cuando se diseñó este estudio hace varios años, en aquel entonces, solo contemplar el uso del ADNtc para orientar la quimioterapia adyuvante... daba lugar a muchas opiniones enfrentadas. Estos resultados sientan las bases para los estudios clínicos en curso”, afirmó.
Por ahora, los investigadores de BESPOKE continuarán el seguimiento de los participantes para saber si los médicos usan la información de las pruebas de ADNtc para cambiar las estrategias de tratamiento sobre la marcha, y si eso afecta el riesgo de recidiva del cáncer.
Necesidad de mejorar los tratamientos
Lo que todos saben pero nadie menciona, comentó el doctor Allegra, es que alrededor de una cuarta parte de los pacientes con cáncer colorrectal en estadio II o III no se curarán ni siquiera con la quimioterapia adyuvante. Si alguien recibió todas las terapias estándar y aún tiene ADNtc en la sangre, “¿qué hacemos por ese paciente?”, preguntó.
Ahora en los estudios clínicos se investigan formas de mejorar los resultados en estos casos, como usar diferentes medicamentos de quimioterapia, administrar antes la quimioterapia de segunda línea y probar inmunoterapias dirigidas a ciertas características genéticas de los tumores, explicó el doctor Allegra.
Sin embargo, en BESPOKE, los resultados comunicados por el paciente indican que las personas quieren saber qué les ocurre en el cuerpo lo antes posible, aunque el resultado de la prueba de ADNtc sea una mala noticia, afirmó el doctor Kasi. Y quieren participar en la decisión sobre su tratamiento futuro, añadió.
“Esta prueba [ofrece] información poderosa que [quizás haya que] considerar antes [para el] próximo tratamiento o las opciones de estudios clínicos”, comentó el doctor Kasi. “También detecta el cáncer [recidivante] entre 6 y 9 meses antes de que aparezca en las pruebas con imágenes. Consideraría que es una herramienta integral que está para quedarse”, afirmó.