Se aprobó un nuevo tratamiento inicial para algunos tipos de cáncer de próstata metastásicos
, por Shana Spindler
Los inhibidores de PARP, como el talazoparib, impiden que las proteínas PARP reparen el ADN dañado. Esto causa más daño en el ADN y la muerte celular.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la combinación de enzalutamida (Xtandi) con talazoparib (Talzenna) como tratamiento inicial para algunas personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Esta es una forma de cáncer de próstata que se diseminó de la próstata a otras partes del cuerpo y que ya no responde a los tratamientos estándar con inhibidores de hormonas.
La combinación de talazoparib con enzalutamida se aprobó para tratar a las personas cuyo cáncer de próstata tiene una alteración en un grupo específico de genes que participan en la reparación del daño al ácido desoxirribonucleico (ADN). El talazoparib bloquea las actividades de reparación del ADN de una proteína llamada poli-(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP) que, junto con los genes de reparación del ADN alterados, dificulta la supervivencia de las células cancerosas. La enzalutamida bloquea las hormonas e impide que estimulen la multiplicación de las células cancerosas.
La aprobación, que se anunció el 20 de junio, hace que el talazoparib sea el tercer medicamento inhibidor de PARP que la FDA aprueba para el tratamiento del cáncer de próstata. La FDA fundamentó la aprobación en el conjunto de datos proveniente de TALAPRO-2, un estudio clínico grande de fase 3 aleatorizado que financió Pfizer, el fabricante del talazoparib.
En el estudio se incluyeron dos cohortes de participantes. En una de las cohortes, solo se inscribió a hombres cuyos tumores tenían alteraciones en los genes de reparación del ADN.
La nueva aprobación se basó en los resultados de esa cohorte, en la que los participantes que se trataron con la combinación de medicamentos vivieron más tiempo sin que el cáncer empeorara en comparación con quienes recibieron el tratamiento estándar que incluía solo la enzalutamida. A casi 3 años de iniciar el tratamiento con talazoparib y enzalutamida, alrededor del 50 % de los pacientes cuyos tumores tenían uno de estos cambios seguían vivos sin que el cáncer empeorara. Entre quienes recibieron solo enzalutamida, esa cifra fue de alrededor del 20 %.
Los resultados de esta parte del estudio se presentaron en junio de 2023 en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO).
Según el doctor Neeraj Agarwal, oncólogo médico del Instituto Oncológico Huntsman de la Universidad de Utah y codirector del estudio, cerca de una cuarta parte de los hombres con cáncer de próstata tienen una alteración en un gen de reparación del ADN. Dado que el cáncer de próstata es tan común, añadió, muchas personas serán aptas para recibir el tratamiento combinado incluso con la aprobación limitada a este subgrupo de pacientes.
Sin embargo, algunos expertos en el tratamiento del cáncer de próstata advirtieron que la duración del seguimiento de los pacientes aún no es suficiente para saber si la combinación de medicamentos mejora la supervivencia general de los pacientes.
Ese es un dato importante que falta, subrayó la doctora Fatima Karzai, de la División de Neoplasias Malignas Genitourinarias del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI. Para estos datos “necesitamos más tiempo para saber cómo responderán los participantes que tal vez tengan estas alteraciones”, explicó la doctora Karzai.
En especial, no queda claro si la combinación de enzalutamida con talazoparib beneficia más a los pacientes que el tratamiento inicial vigente con enzalutamida, seguido de un inhibidor de PARP solo después de que el cáncer comienza a empeorar.
Esta última opción, señaló, compensa por algunos de los efectos secundarios de la combinación, que fueron más graves que los del tratamiento estándar.
Intensificación del tratamiento para prevenir la progresión
En 2020, la FDA aprobó los primeros inhibidores de PARP para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que tiene una alteración en los genes de reparación del ADN. Ambas aprobaciones incluían el uso de los medicamentos como tratamientos de segunda línea, es decir, solo para pacientes cuyo cáncer ya no respondía a una terapia hormonal anterior.
El doctor Agarwal comentó que, aunque las aprobaciones iniciales fueron prometedoras, se preguntaba si el hecho de esperar para ofrecer los inhibidores de PARP hasta que el tratamiento estándar dejara de funcionar evitaba que más pacientes se beneficiaran de estas terapias. Hasta un 40 % de estos pacientes abandonan los tratamientos cuando la enfermedad progresa. Esta tasa alta de abandono, señaló, es una de las razones por las que usar un tratamiento más potente desde el principio funciona para el cáncer de próstata avanzado.
Explicó que, por lo tanto, quiso probar el uso de un inhibidor de PARP durante el tratamiento inicial, cuando más pacientes se sienten mejor y están más entusiasmados por recibirlo.
Añadió que, en vez de usar un inhibidor de PARP solo como tratamiento inicial, decidieron combinarlo con una terapia hormonal potente (en este caso, con enzalutamida). Esta decisión surgió a partir de los datos de análisis de laboratorio que indicaban que estos medicamentos son aún más eficaces cuando se combinan.
Los investigadores inscribieron a dos cohortes distintas de participantes para probar el tratamiento combinado en una cohorte más amplia de hombres y en quienes tenían más probabilidades de beneficiarse del nuevo tratamiento. La primera cohorte incluyó a 805 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, sin considerar si los tumores tenían alguna alteración en 12 genes de reparación del ADN. La segunda cohorte del estudio se limitó a 399 hombres cuyos tumores tenían alteraciones en alguno de los 12 genes.
Los participantes de ambas cohortes recibieron enzalutamida y talazoparib, o enzalutamida y un placebo, administrados en pastillas una vez al día. Los investigadores midieron el tiempo transcurrido hasta que se pudo observar el crecimiento tumoral con técnicas de imagen estándar, lo que se llama supervivencia sin progresión radiográfica.
En la cohorte de hombres cuyos tumores tenían alteraciones en los genes de reparación del ADN (la parte del estudio en la que se basó la nueva aprobación), la mediana del tiempo transcurrido hasta que se pudo observar el crecimiento tumoral en una imagen fue de alrededor de 14 meses en quienes recibieron solo enzalutamida. Sin embargo, entre quienes recibieron el tratamiento combinado, no hubo suficientes personas cuyo cáncer empeorara a tal punto que se pudiera determinar siquiera la mediana de supervivencia sin progresión radiográfica en esta cohorte.
El doctor Agarwal señaló que, es importante saber que en los cuestionarios estandarizados administrados a estos pacientes, quienes recibieron enzalutamida y talazoparib informaron que tuvieron una mejor calidad de vida durante más tiempo que los pacientes tratados solo con enzalutamida.
Aunque la combinación de medicamentos se aprobó para las personas cuyos tumores tenían alteraciones en cualquiera de los 12 genes de reparación del ADN, cuando los investigadores analizaron estos genes alterados, descubrieron que los hombres con alteraciones en los genes BRCA1, BRCA2 o CDK12 tuvieron la mejora más notable al recibir el tratamiento combinado. Esto lo afirmó el codirector del estudio, el doctor y licenciado en Medicina Karim Fizazi, del Instituto Gustave Roussy de Francia, durante su presentación de los hallazgos de la segunda cohorte en la reunión de la ASCO.
Alrededor de la mitad de los participantes de la segunda cohorte tenían alguna alteración en al menos uno de los genes BRCA1, BRCA2 o CDK12.
Análisis de riesgos de los efectos secundarios de los inhibidores de PARP
La combinación de enzalutamida y talazoparib es otra opción para las personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que tienen alteraciones en la reparación del daño del ADN, “lo cual es fabuloso”, comentó la doctora Karzai. Añadió que, sin embargo, es fundamental que las personas tengan en cuenta su calidad de vida e informen a sus médicos cuando no se sientan bien al recibir el tratamiento combinado.
“Creo que muchos pacientes temen, sobre todo cuando reciben tratamientos combinados, que el médico les quite los medicamentos si informan sobre algún efecto secundario”, aclaró la doctora Karzai. “Pero creo que es muy importante que los pacientes los notifiquen”.
Los inhibidores de PARP quizás causen algunos efectos secundarios graves, explicó el doctor Agarwal. Entre otros, un recuento bajo de células sanguíneas, náuseas, vómitos y cansancio. El talazoparib, señaló, suele causar disminuciones considerables en los recuentos de glóbulos rojos y glóbulos blancos.
En la cohorte de hombres cuyos tumores tenían alguna alteración en un gen de reparación del ADN, alrededor del 10 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento combinado por efectos secundarios graves de cualquier tipo, frente al 7 % en el grupo del placebo. El efecto secundario más común fue la anemia, que tuvieron casi dos tercios de las personas que recibieron la combinación de medicamentos, que fue cuatro veces más que el número de personas que tuvieron anemia al recibir solo enzalutamida.
Según el doctor Agarwal, la anemia aparece poco después de iniciar el tratamiento. Explicó que, por lo general, el oncólogo disminuye la dosis y entonces la mayoría de los pacientes toleran bien el talazoparib. Señaló que, en esta cohorte, solo el 4 % de los pacientes dejaron de recibir talazoparib debido a la anemia después de las disminuciones iniciales de las dosis.
Incertidumbre acerca de una aprobación para el uso generalizado
Por el momento, la aprobación de la FDA se aplica solo al tratamiento de hombres cuyo cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tiene alteraciones en genes de reparación del ADN. Sin embargo, la supervivencia sin progresión radiográfica también mejoró en los pacientes cuyos tumores no tenían alteraciones en genes de reparación del ADN cuando recibieron el tratamiento combinado, en comparación con quienes recibieron solo enzalutamida, aunque no en la misma medida, señaló el doctor Agarwal.
Los resultados de esta cohorte más grande del estudio se publicaron el 4 de junio en la revista The Lancet.
Así que, uno de los próximos pasos importantes, comentó, es entender por qué estos tumores respondieron al tratamiento a pesar de que faltaba este cambio genético fundamental. Si en los pacientes se identifican características tumorales biológicas específicas que aumentan las probabilidades de responder al medicamento, quizás se amplíe el número de personas que se benefician de la combinación.
Pero por ahora, afirmó, “necesitamos más datos sobre la seguridad y el beneficio de la supervivencia general a largo plazo para todos los pacientes antes de que podamos recomendar esta combinación [a todos]”.
Importancia de las pruebas genéticas
Incluso mientras los investigadores intentan descifrar algunas de las incógnitas sobre la mejor forma de usar los inhibidores de PARP en las personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, hay algo muy claro, recalcó la doctora Karzai.
Advirtió que, “todas las personas que reciben un diagnóstico de cáncer de próstata metastásico deben hablar con sus médicos sobre hacerse las pruebas genéticas” con biopsias tumorales y pruebas especializadas que identifican mutaciones hereditarias en las células del organismo y que están allí desde el nacimiento.
El doctor Agarwal estuvo de acuerdo y explicó que muchas personas que reciben tratamiento en hospitales y centros oncológicos más pequeños en sus comunidades no se hacen las pruebas para detectar alteraciones en los genes de reparación del ADN.
Comentó que, “tal vez sea por falta de recursos o de concientización, no sé por qué, pero un número significativo de pacientes no se están haciendo las pruebas en la comunidad”.
Según el doctor Agarwal, analizar los tumores para detectar cambios genéticos específicos es importante por dos motivos. Primero, a medida que más medicamentos dirigidos entran en el mercado, mayor es la posibilidad de tratar las alteraciones específicas que estimulan la formación tumoral en una persona. Y segundo, algunas de estas alteraciones genéticas (conocidas como alteraciones de la línea germinal) se asocian a una predisposición familiar a la enfermedad, lo que podría llevar a que otros miembros de la familia se hagan pruebas de detección.
El doctor Agarwal recalcó que, “en el caso del cáncer de próstata metastásico, ahora todos están de acuerdo en que se necesitan pruebas genómicas del tumor y de la línea germinal”.