El ADN circular extracromosómico ayuda a entender mejor el cáncer

15 de junio de 2023, por Carmen Phillips

Un nuevo estudio llevó a los investigadores a dar un paso más para entender el papel que desempeña una forma rara del ácido desoxirribonucleico (ADN) en el cáncer. Esta forma de ADN se llama ADN extracromosómico (ADNec). No reside en los cromosomas, que son los tirabuzones largos de ADN muy entrelazados dentro del núcleo de las células. Estas partículas circulares de ADNec rodean al núcleo como si fueran pequeños flotadores abandonados en una piscina. 

En una serie de estudios recientes se relacionó el ADNec con el cáncer. Es posible que la presencia del ADNec promueva la resistencia de los tumores a los tratamientos y que acorte la vida de las personas con cáncer. En este nuevo estudio, los investigadores querían saber si era posible detectar el ADNec antes de que se presentara el cáncer. Para hacerlo, se centraron en el cáncer de esófago y una afección que se llama esófago de Barrett. En un porcentaje muy pequeño de personas, el esófago de Barrett se convierte en cáncer.

En los análisis del equipo de investigación, no se comprobó que el ADNec en el esófago de Barrett cause cáncer de esófago. Sin embargo, encontraron las pruebas más sólidas hasta la fecha de que el ADNec influye directamente en la formación inicial y la progresión continua del cáncer de esófago. 

Por ejemplo, demostraron por primera vez que el ADNec está en efecto presente en el tejido precanceroso y no solo en las células cancerosas. Además, los análisis indicaron con fuerza que, cuando el ADNec está en el tejido precanceroso, es casi seguro que ese tejido se volverá canceroso, al menos en el caso del esófago de Barrett.

Otros hallazgos importantes incluyeron que el volumen de ADNec en los tumores aumentó a medida que avanzaban de los estadios tempranos a los avanzados y que el ADN circular tenía a menudo una serie de genes que causan cáncer llamados oncogenes.

El estudio, que se publicó el 13 de abril en la revista Nature, se financió mediante una iniciativa de colaboración entre el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Cancer Research UK llamada Grandes Desafíos del Cáncer (CGC). El objetivo del CGC es apoyar a grandes equipos de investigación para que estudien algunos de los problemas más desafiantes del cáncer.

“Creo que [este estudio] nos enseñó algunas lecciones biológicas importantes”, dijo uno de los investigadores principales del estudio, el doctor Paul Mischel, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. “La primera es que elimina esta idea de que el ADNec llega tarde [en la evolución del cáncer]…. No es así, puede surgir temprano".

Aunque en el estudio se analizó en particular el cáncer de esófago y el esófago de Barrett, los hallazgos de este y otros estudios recientes de ADNec, indican con claridad que el ADNec participa en forma directa en la formación de muchos otros tipos de cáncer, indicó el doctor Ian Fingerman, de la División de Biología del Cáncer del NCI. 

Aunque se necesitan más estudios, continuó el doctor Fingerman, "no hay razón para pensar que ese no sea el caso".

El ADNec y el cáncer

En la mayoría de las células humanas, el ADN se aloja en 23 pares de cromosomas que residen en el núcleo. 

En la década de 1960, los científicos descubrieron que había grandes fragmentos de ADN en el núcleo de las células cancerosas que parecían haber sido desechados por los cromosomas. El interés por este ADN flotante entre los investigadores nunca se enfocó hasta la década de 2010, señaló el doctor Mischel, uno de los primeros investigadores en identificar el ADNec como posible factor que contribuye al cáncer.

Sin embargo, durante los últimos 5 a 10 años, debido a avances tecnológicos como la secuenciación del genoma completo, las técnicas avanzadas de obtención de imágenes y las herramientas sofisticadas de computación, los investigadores lograron descubrir algunos de los secretos de ADNec. Por ejemplo, aunque había indicios de que el ADNec es circular, recién en 2019 se confirmó que tiene forma de anillo en un estudio que dirigió el doctor Mischel.

En algunos de los mismos estudios en los que se relaciona la presencia del ADNec con la resistencia del tumor a ciertos tratamientos del cáncer y la supervivencia más corta, también se observó que suelen tener oncogenes y, a menudo, muchas copias de esos oncogenes (lo que se conoce como amplificación).

Eso es muy importante, explicó el doctor Mischel, porque en los estudios anteriores que ayudó a dirigir se demostró que, debido a su forma redonda, el ADNec aumenta más rápido la actividad de los genes que causan el cáncer y en mayor grado que los genes unidos a los cromosomas. 

También recalcó otro punto importante sobre el ADNec. Como los ADNec no están unidos a los cromosomas, no se distribuyen de modo uniforme durante la división celular como los cromosomas y el ADN que transporta. Más bien, se distribuyen al azar en las células cancerosas a medida que estas células se dividen y aumentan en número. Por este motivo, “los tumores tienen cantidades muy grandes de genes causantes de cáncer… y logran niveles altos de variabilidad genética”, agregó.

Pero incluso con estos hallazgos, el grado de participación directa del ADNec en el cáncer no es evidente. Según el doctor Fingerman, una gran pregunta es si el ADNec se trata de una causa fundamental del cáncer o si solo surge una vez que se establece la "inestabilidad genómica", la multiplicación celular descontrolada y se forman los tumores.

Desde los grandes desafíos del cáncer hasta el esófago de Barrett y el cáncer de esófago

El doctor Mischel dirige un equipo internacional de investigadores que fue uno de los primeros cuatro grupos en recibir fondos del CGC en 2022. La iniciativa CGC “estableció la infraestructura que permite este tipo de ciencia ambiciosa en equipo”, comentó el doctor Mischel. 

Con una gran subvención llegó la tarea de ayudar a responder las preguntas clave no resueltas sobre el ADNec. El esófago y el cáncer de esófago de Barrett ofrecieron una oportunidad ideal para hacer precisamente eso, continuó.

Aunque el esófago de Barrett es una afección precancerosa provocada por el reflujo gastroesofágico prolongado, solo se convierte en cáncer de esófago en alrededor del 1 % de las personas afectadas. Al parecer, la progresión ocurre en distintas etapas. El tejido del esófago pasa por cambios físicos anormales que siguen una trayectoria que va desde la displasia de grado bajo hasta la displasia de grado alto y luego al cáncer avanzado.

Para este estudio, el equipo del CGC se unió a colegas del Hospital de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido y del Centro Oncológico Fred Hutchinson en Seattle quienes, como parte de los estudios a largo plazo, tenían un valioso tesoro de muestras de tejido de personas con esófago de Barrett y con cáncer de esófago. Es más, el equipo de Fred Hutchinson contaba con muchas muestras recolectadas durante varios años de personas que tuvieron esófago de Barrett que se convirtió en cáncer y de personas que no tuvieron esa progresión.

Este último grupo de muestras, explicó el doctor Mischel, brindó una oportunidad única de aprender de los pacientes ya que se analizaron las muestras antes y después (un margen de tiempo antes y después del cáncer, o cuando no había cáncer) para concentrarse de forma específica en el ADNec.

Primeros indicios de que el ADNec promueve el cáncer

El grupo de Cambridge tenía 200 muestras de personas con esófago de Barrett y cáncer de esófago. El grupo de Fred Hutchinson aportó muestras de 40 personas con esófago de Barrett que progresó a cáncer y de 40 en las que no progresó.

Cuando los investigadores examinaron las muestras de ambos grupos, no encontraron ADNec en ninguna de las muestras de personas con esófago de Barrett que tenían displasia de grado bajo. Pero en las muestras de esófago de Barrett con displasia de grado alto, fue muy diferente.

En las muestras de Fred Hutchinson, por ejemplo, todas las personas con displasia de grado alto con ADNec tuvieron cáncer después. En cambio, entre las personas con esófago de Barrett con displasia de grado alto que no se convirtió en cáncer, solo una tenía ADNec, y en una sola muestra. Esa persona murió por otra causa. 

Además, la frecuencia del ADNec (y el grado de amplificación del oncogén) aumentó a medida que los tumores cancerosos progresaban de estadios tempranos a estadios avanzados. Por ejemplo, en las muestras de Cambridge, el 25 % de las muestras de cáncer de esófago en estadio temprano tenían ADNec, en comparación con el 43 % de las muestras en estadio avanzado. Además, la cantidad de ADNec en las células fue mucho mayor en las muestras de cáncer de esófago en estadio avanzado que en las muestras en estadio temprano.

Otro hallazgo importante surgió de las pocas muestras de personas que luego tuvieron cáncer: un fuerte vínculo entre la presencia del ADNec y las alteraciones en un gen conocido como TP53. 

Conocido a menudo como el "guardián del genoma", TP53 es uno de los genes supresores de tumores más importantes. Dirige la actividad que permite reparar el ADN dañado en las células sanas o, si el daño en el ADN es demasiado extenso y es probable que haya un crecimiento celular descontrolado, conduce a las células a la muerte. Pero las alteraciones en TP53 impiden que realice estas funciones.

Los investigadores informaron que los cambios en TP53 estaban presentes en las ocho personas que luego tuvieron cáncer y en quienes se detectó el ADNec antes del diagnóstico de cáncer.

El hallazgo constante de alteraciones de TP53 en este grupo, comentó el doctor Mischel, indica que este cambio "es fundamental para 'preparar el terreno' en el que surge el ADNec". 

Nuevos análisis de otros cánceres

El equipo de investigación hará otros análisis para seguir varias pistas que se identificaron en los datos existentes que podrían ser importantes, explicó el doctor Mischel. En esos análisis, se observarán más de cerca las condiciones que llevaron a la formación del ADNec y la actividad de otros genes relacionados con el cáncer en el ADNec. También harán estudios similares para otros tipos de cáncer.

En cuanto al cáncer de esófago, es improbable que los hallazgos del estudio tengan un efecto inmediato, escribió el doctor David Wang, especialista en el tratamiento de este cáncer en el Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas, en un editorial adjunto en la revista Nature. 

El doctor Wang estuvo de acuerdo en que los hallazgos del estudio destacan un papel importante del ADNec en la progresión del esófago de Barrett al cáncer de esófago. Pero señaló que se necesitan más estudios para determinar cómo aplicar lo que se sabe hasta ahora sobre el ADNec para combatir mejor la enfermedad.

"El trabajo futuro", escribió, "se debería centrar en las intervenciones terapéuticas relacionadas con el [ADNec]".

El doctor Mischel coincide en que las mejoras en el tratamiento son posibles a medida que los investigadores aprendan más sobre el ADNec, pero señaló que este trabajo también podría ofrecer otras oportunidades clínicas.

“Necesitamos pensar en la posibilidad [de usar el ADNec] para las estrategias de vigilancia y detección temprana [del cáncer]”, explicó el doctor Mischel. "Hay oportunidades concretas para comenzar a analizar estas cosas".