La combinación de ivosidenib con quimioterapia es una nueva opción para algunas personas con leucemia mieloide aguda
, por el Equipo del NCI
Tal vez haya una nueva opción de tratamiento inicial para los pacientes con leucemia mieloide aguda provocada por cambios en el gen IDH1 que no pueden recibir quimioterapia estándar.
Algunas personas con leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de la sangre de crecimiento rápido, a veces no pueden recibir quimioterapia intensiva como tratamiento inicial. Pero es posible que pronto cuenten con una nueva opción de tratamiento.
En alrededor del 6 % al 10 % de las personas con LMA, la enfermedad empieza por los cambios en un gen llamado IDH1. En un estudio internacional grande de personas con esta forma de LMA que no pueden recibir quimioterapia intensiva, la combinación de un medicamento llamado ivosidenib (Tibsovo) con el medicamento quimioterapéutico azacitidina fue mucho más eficaz que la azacitidina sola para lograr la remisión . El ivosidenib hace que el IDH1 no produzca la actividad de la proteína.
En el estudio clínico, el tratamiento con ambos medicamentos también prolongó la supervivencia general de los pacientes: una mediana de 2 años, en comparación con casi 8 meses para quienes recibieron tratamiento con azacitidina y un placebo.
Los resultados del estudio se publicaron el 21 de abril en la New England Journal of Medicine.
En general, los efectos secundarios no fueron peores al usar el tratamiento combinado. De hecho, los pacientes que recibieron el tratamiento combinado informaron una calidad de vida mejor durante el estudio que quienes recibieron la azacitidina sola. Servier Pharmaceuticals, el fabricante del ivosidenib, financió el estudio.
El doctor en Medicina y en Filosofía Christopher Hourigan, director del Laboratorio de Cánceres Mieloides del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), explicó que un factor que complica la interpretación de estos resultados es que el estudio se superpuso con la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de la combinación de azacitidina y venetoclax (Venclexta) para las personas con LMA. Según esa aprobación, es posible usar la combinación de azacitidina con venetoclax para tratar a las personas con LMA que no pueden recibir la quimioterapia estándar.
Sin embargo, los pacientes podrán recibir esta combinación sin importar si la leucemia que tienen presenta una mutación en IDH1.
Siempre es bueno contar con más opciones de tratamiento para los pacientes, indicó el doctor Hourigan, que no participó en el estudio. Pero añadió que estos nuevos resultados son un reto porque “como médico especialista en leucemia, no me ayudan a saber cómo se comparan [estas dos combinaciones de medicamentos]” para alguien con una mutación en IDH1.
La FDA examina ahora la solicitud de aprobación que Servier presentó para la combinación de ivosidenib con azacitidina como tratamiento inicial para las personas que tienen LMA con mutaciones en IDH1.
Equilibrio entre riesgos y beneficios
De ser posible, las personas con un diagnóstico reciente de LMA reciben un régimen intensivo de varios medicamentos quimioterapéuticos, con el objetivo de lograr la remisión completa de la enfermedad, es decir, eliminar las células leucémicas de la médula ósea. Pero estas combinaciones de medicamentos, que se conocen como terapia de inducción, son muy intensas para el cuerpo.
La mayoría de las personas con LMA son mayores, explicó la doctora Olatoyosi Odenike, directora del programa de leucemia de la Universidad de Chicago, que no participó en el estudio. Para estos pacientes, “y para las personas que ya tienen muchos otros problemas médicos, la capacidad para sobrevivir la terapia de inducción es baja. Por lo tanto, se trata de una situación en la que se causa más daño que beneficios”, explicó la doctora Odenike.
Incluso en las personas mayores de 75 años muy sanas, es posible que la LMA no responda a la terapia de inducción, añadió.
“Hay algunas mutaciones en genes, algunas anomalías en cromosomas en las células leucémicas, que sabemos que no reaccionan a la quimioterapia intensiva, y que son más comunes en los adultos mayores”, comentó. “En ese caso, el paciente tal vez podría tolerar el tratamiento físicamente, pero ¿obtendría algún beneficio terapéutico real?”.
En los Estados Unidos, antes de que se aprobara la combinación de azacitidina con venetoclax, las personas que no reunían los requisitos para recibir quimioterapia de inducción, es decir, que estaban demasiado enfermas o que habían superado la edad considerada segura para recibirla, solían recibir azacitidina sola, con el objetivo de disminuir los síntomas de la leucemia y prolongar su supervivencia.
En 2019, después de que comenzara el estudio actual, la FDA amplió la aprobación del ivosidenib para las personas con una mutación en el gen IDH1. Se aprobó el uso del medicamento solo para tratar a las personas de 75 o más años o a quienes tenían otros problemas de salud que les impedía recibir quimioterapia intensiva.
Este nuevo estudio se diseñó para averiguar si, para este grupo de pacientes, la combinación de los dos medicamentos era mejor que la azacitidina sola.
Una bomba en vez de fuego lento
Alrededor de la mitad de los 146 pacientes del estudio se asignó de forma aleatoria para recibir azacitidina e ivosidenib y, la otra mitad, para recibir azacitidina y un placebo. El plan era que las personas en el estudio recibieran al menos seis rondas de tratamiento mensuales, pero los participantes podían continuar la terapia mientras su enfermedad estuviera bajo control.
El resultado principal de la supervivencia sin complicaciones incluía el tiempo transcurrido desde la asignación aleatoria hasta el fracaso terapéutico para lograr la remisión (medido a los 6 meses), la recaída después de la remisión o la muerte por cualquier causa. Los investigadores también hicieron un seguimiento de la supervivencia general de las personas, los efectos secundarios del tratamiento y la calidad de vida.
El estudio se inició a principios de 2018 y las inscripciones de pacientes se cerraron antes de lo previsto a mediados de 2021, cuando el panel de datos que supervisaba el estudio recomendó su interrupción porque ya habían muerto muchos menos pacientes del grupo de tratamiento combinado que del grupo de la azacitidina. En ese momento, los participantes habían recibido seguimiento durante una mediana de un poco más de 1 año.
Al cabo de 6 meses, el 38 % de las personas del grupo de tratamiento combinado tuvieron una remisión completa, en comparación con el 11 % de las que recibieron azacitidina y un placebo. Después de los 6 meses, otras personas del grupo de tratamiento combinado entraron en remisión.
Este tipo de respuestas tardías no son infrecuentes con los medicamentos de terapia dirigida a la leucemia, explicó la doctora Prapti Patel, profesora asociada adjunta del Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas y directora médica principal de Servier, que participó en otro estudio del ivosidenib y la azacitidina.
“Les digo a mis pacientes que la quimioterapia [estándar] es como una bomba nuclear que estalla”, señaló la doctora Patel. “Entra en la [médula ósea] y arrasa con todo, lo bueno y lo malo”. El resultado es que, con la quimioterapia estándar, las remisiones se logran de forma rápida, explicó.
Por el contrario, los medicamentos de terapia dirigida a la leucemia no suelen destruir las células cancerosas de inmediato, añadió.
En vez de eso, estos medicamentos hacen que las células cancerosas no se multipliquen. Y eso tarda más. Por lo tanto, aunque con la quimioterapia se suele lograr la remisión de la leucemia en el primer mes, con los medicamentos de terapia dirigida “esto tarda 3 meses, 6 meses... o incluso más”, aclaró.
En total, casi la mitad de los pacientes que recibieron azacitidina e ivosidenib tuvieron una remisión completa, en comparación con solo el 15 % de los que recibieron azacitidina y un placebo. De los que tuvieron una remisión completa, más de la mitad ya no tenían ningún rastro de la mutación en IDH1 en la médula ósea. Esta eliminación de la mutación indica que es probable que alguien tenga una respuesta duradera, explicó la doctora Patel.
Durante el estudio, murieron 28 personas (39 %) del grupo de tratamiento combinado en comparación con 46 (62 %) de las que recibieron azacitidina y un placebo.
Las personas que recibieron la combinación de medicamentos informaron que su calidad de vida relacionada con la salud era igual o mejor que la que tenían al comenzar el estudio. Las personas que recibieron azacitidina y un placebo no informaron mejoras.
Casi todos los participantes del estudio tuvieron al menos un efecto secundario grave por el tratamiento, incluso una disminución de glóbulos rojos y blancos. Las infecciones fueron más comunes en las personas que recibieron azacitidina y un placebo. El sangrado y el síndrome de diferenciación (un conjunto de complicaciones potencialmente peligrosas causadas por el sistema inmunitario) fueron más comunes en las personas que recibieron azacitidina e ivosidenib.
Muchas opciones y muchas preguntas
Con estos resultados, muchos oncólogos que tratan a pacientes con LMA “considerarán que esta es una combinación más para ofrecer a los pacientes”, indicó la doctora Odenike. También comentó que, es posible tratar a los pacientes cuyo cáncer tiene una mutación en IDH1 con azacitidina y venetoclax o con azacitidina e ivosidenib.
Aunque ahora se aprobó el uso del medicamento solo, los oncólogos “no tienden a usar el ivosidenib solo, porque las tasas de remisión son menores que cuando se administran la azacitidina y el venetoclax”, explicó.
Pero coincide con la preocupación del doctor Hourigan de que “la pregunta que surgirá es, ¿qué [combinación] es mejor? “Como paciente, me gustaría saber eso, pero de momento no hay suficiente información” para responder a esa pregunta, comentó.
Ambas combinaciones demostraron beneficios de supervivencia similares en los estudios clínicos aleatorizados en relación con la azacitidina sola, pero no es posible hacer comparaciones directas entre un estudio y otro.
Para algunos pacientes, la elección final dependerá de los efectos secundarios que más les preocupen, añadió.
Tal vez nunca se haga una comparación directa, indicó el doctor Hourigan, sobre todo porque en estos momentos los estudios se concentran en otras preguntas de investigación. Señaló que, “los científicos ya pasaron a las combinaciones de tres medicamentos, como los estudios en los que se prueban la azacitidina, el ivosidenib y el venetoclax [juntos]”.
Otra pregunta que los científicos se plantean ahora es si agregar ivosidenib a la quimioterapia de inducción mejoraría la tasa de remisión de los pacientes más sanos, explicó la doctora Odenike. Ella y sus colegas recién terminaron un estudio pequeño en el que se demostró que este enfoque es seguro, lo cual es el primer paso para un estudio más grande.
Comentó que, “existe un precedente de este [enfoque] en la LMA, como en el caso de las personas que tienen leucemia con una mutación en FLT3”. Explicó que, “cuando añadimos un inhibidor de FLT3 a la quimioterapia intensiva, la supervivencia mejora”.
Con estos estudios, también se destaca un cambio reciente en el tratamiento de la LMA, aclaró la doctora Patel. Mientras que en algunas personas la LMA es una urgencia médica para la que necesitan un tratamiento inmediato, incluso a las pocas horas del diagnóstico, otras pueden esperar casi una semana para obtener los resultados de la secuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN) de las células leucémicas. Esta información genética les da la posibilidad de usar uno de los medicamentos de terapia dirigida ya aprobados o de inscribirse en un estudio clínico de una terapia dirigida.
Los investigadores esperan acortar aún más el tiempo que lleva realizar la secuenciación, comentó el doctor Hourigan, y comenzar estudios en los que se comparan las distintas opciones de terapia dirigida mediante el análisis del perfil genético de los tumores del paciente y el uso de tratamientos estándar vigentes. Estas comparaciones son necesarias para responder a la pregunta de “¿cuál es la mejor opción?”, que seguirá surgiendo, explicó.
Las terapias dirigidas más nuevas tal vez funcionen mejor para algunas personas, pero también son costosas y podrían causar una toxicidad financiera considerable, añadió. “Así que, queremos asegurarnos de probarlas con rigor para usarlas de la forma más eficaz posible”.