¿Se puede evitar la enfermedad de injerto contra huésped crónica?
, por el Equipo del NCI
Una célula T (en azul) ataca a una célula infectada (en verde). Hay varios tipos de células T, incluso células T vírgenes, que nunca se han expuesto a un antígeno.
Para algunas personas con cánceres de la sangre muy malignos, como ciertos tipos de leucemia, hay un tratamiento llamado trasplante alogénico de células madre que ofrece el mejor resultado en el tratamiento del cáncer: una cura.
Pero, algunas veces, el procedimiento causa una afección debilitante a largo plazo que se conoce como enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La EICH se presenta cuando las células inmunitarias del donante, que se administran junto con las células madre durante el trasplante, atacan a los tejidos sanos y a las células cancerosas en el cuerpo del receptor.
Un nuevo estudio señala un posible método para evitar la EICH crónica después de un trasplante de células madre: eliminar las células inmunitarias llamadas células T vírgenes de las células donadas antes de que se trasplanten. Los investigadores descubrieron que esto disminuyó de forma considerable el riesgo de la EICH crónica en los participantes del estudio sin ningún aumento evidente en la probabilidad de la recaída.
“Es una estrategia que parece lograr el equilibrio perfecto” entre el suministro adecuado de células inmunitarias beneficiosas y la prevención de la EICH crónica, explicó la investigadora principal del estudio, la doctora y licenciada en Medicina Marie Bleakley, del Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson.
En tres estudios clínicos pequeños, solo el 7 % de 138 pacientes que recibieron un trasplante con reducción de células T vírgenes presentaron EICH crónica, en comparación con más del 40 % en un grupo de pacientes similares que recibieron un trasplante estándar antes en el mismo centro oncológico. De los casos de EICH crónica que se presentaron en los pacientes que recibieron el trasplante experimental, ninguno fue grave.
Los resultados de los estudios se publicaron juntos el 10 de enero en la Journal of Clinical Oncology.
Todos eran estudios de fase 2, sin aleatorización, que significa que todos los participantes recibieron el tratamiento experimental. La doctora Bleakley y sus colegas realizan ahora dos estudios aleatorizados para confirmar estos resultados preliminares.
Se necesitan estudios aleatorizados antes de que se aprueben cambios en el régimen de trasplante estándar, explicó el doctor Steven Pavletic, del Centro de Investigación Oncológica del NCI. “Pero si podemos realizar trasplantes alogénicos sin que los pacientes padezcan la EICH [crónica], eso es grandioso”, comentó.
Trasplantes de células madre: la primera inmunoterapia para tratar el cáncer
Los cánceres de la sangre surgen de las células madre en la médula ósea que producen las células sanguíneas del cuerpo, incluso los glóbulos blancos que se necesitan para combatir las infecciones. Como parte del tratamiento para algunos tipos muy malignos de cáncer de la sangre, algunas personas reciben un trasplante alogénico de células madre.
Con dosis altas de quimioterapia y, a veces, radioterapia, este procedimiento destruye la médula ósea, donde se encuentran las células madre. Como siguiente paso, el paciente recibe una infusión de células madre sanas de un donante, a menudo de un pariente, que tiene la compatibilidad necesaria para minimizar los riesgos de un rechazo del trasplante y la EICH.
Estas células madre viajan a la médula ósea y, con el tiempo, forman nuevas células sanguíneas en el paciente. Además, se espera que las células inmunitarias que se infunden junto con las células madre reconozcan y destruyan cualquier célula cancerosa restante en el cuerpo, un fenómeno que se conoce como el efecto de injerto contra leucemia.
“El trasplante alogénico de células madre es una forma de inmunoterapia del cáncer”, señaló el doctor Pavletic. “Lo hemos usado por más de 50 años, pero en realidad es el precursor de [tratamientos como] la terapia de células T con CAR que tenemos hoy en día”.
Las células T son uno de los muchos tipos de células inmunitarias que atacan a las células cancerosas. Pero hay varios subconjuntos de células T. Las células T vírgenes nunca se han expuesto a un antígeno (una proteína u otra molécula que provoca una respuesta inmunitaria). Por razones que no se comprenden bien, es más probable que estas células vírgenes reaccionen a las células sanas en el receptor del trasplante.
Si las células inmunitarias atacan y dañan a esos tejidos sanos, se puede presentar la EICH. La enfermedad de injerto contra huésped podría presentarse pocos meses después del trasplante, la cual se conoce como EICH aguda. Los órganos que se dañan con más frecuencia en la EICH aguda son la piel, el hígado y los intestinos. En algunas personas, la EICH aguda se resuelve con medicamentos inmunodepresores.
La EICH que se presenta más tarde y que tiene características definidas (incluso cambios específicos en la piel, la boca, los ojos y las articulaciones), se conoce como EICH crónica, explicó la doctora Bleakley.
“La EICH crónica suele ser una afección muy grave que puede durar de meses a años”, comentó la doctora Bleakley. Agregó que, “es la causa principal de discapacidad y enfermedad crónica en los receptores de trasplante [de células madre]”. En algunas personas, la afección es mortal.
Si alguien presenta la EICH crónica, podría necesitar tratamiento con medicamentos que deprimen el sistema inmunitario por muchos años.
Los medicamentos inmunodepresores tienen efectos secundarios y aumentan el riesgo de infección de la persona. También pueden causar problemas si un cáncer recidive (vuelve), explicó la doctora Bleakley. Por lo general, las personas no reciben inmunoterapias como las células T con CAR mientras toman estos medicamentos, pero no pueden dejar de tomarlos sin el riesgo de que la EICH empeore. “Entonces nos encontramos en una encrucijada”, comentó.
Reducción dirigida de células T: eliminación solo de las células T vírgenes
Los investigadores habían intentado eliminar todas las células T de las células donadas antes del trasplante, una estrategia llamada reducción de células T. Pero no todas las células T son iguales. Sin las células T de memoria, por ejemplo, que tienen exposición previa a patógenos y que pueden recordar patógenos específicos, muchas personas presentaron infecciones graves o mortales después del trasplante.
La idea de eliminar solo las células T vírgenes surgió hace casi 20 años, explicó el investigador principal del estudio, el doctor Warren Shlomchik, director de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas y Terapia Celular del Centro Oncológico UPMC Hillman en Pittsburgh.
En aquel entonces, mientras trabajaba en la Universidad de Yale, el doctor Shlomchik y sus colegas estudiaron la diferencia entre cómo las células T vírgenes y las células T de memoria contribuyen a la EICH. “Cuando nos dimos cuenta de que las células de memoria causaban menos EICH, vimos la oportunidad de pasar [ese resultado] del laboratorio a la cabecera del paciente”, comentó.
Para sacar tipos específicos de células T de los injertos del donante, adaptaron una técnica de laboratorio para separar células en la que se usan anticuerpos unidos a microesferas de hierro. Los anticuerpos se crean de modo que se unan a proteínas que se encuentran solo en tipos específicos de células T. Después, la sangre del donante pasa por un imán, al que se le pegan las microesferas de hierro, y de ese modo se retiran del injerto solo las células T no deseadas.
Su equipo se percató rápido del potencial que la técnica tenía para el uso clínico. En 2005, se unieron al programa de Acceso Rápido a la Creación de Intervenciones (RAID) del Programa de Tratamientos en Desarrollo (DTP) del NCI, que fue diseñado para convertir ideas de la investigación básica en tratamientos que se pueden poner a prueba.
Después, colaboraron con el Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson, que cuenta con uno de los programas de trasplante de células madre más grande de los Estados Unidos, e incorporaron la colaboración de una compañía biotecnológica para fabricar un producto necesario para el método de reducción selectiva de células T.
Durante la siguiente década, el equipo clínico de Fred Hutchinson probó la estrategia en tres estudios de fase inicial. Al principio, usaron dosis altas de quimioterapia y radioterapia antes del trasplante, lo cual se conoce como régimen de acondicionamiento, que limitó la participación a personas más jóvenes con mejor estado de salud.
Con el tiempo, los investigadores descubrieron que también se podían usar los regímenes de acondicionamiento menos intensivos. Esto hizo posible que el equipo aumentara el límite superior de edad para la participación y se incluyeron a personas de 55 a 60 años para el tercer estudio clínico.
Entre 2009 y 2020, 138 personas con leucemia aguda recibieron los trasplantes con reducción de células T vírgenes. Todos los participantes también recibieron los medicamentos estándar que se dan inmediatamente después del trasplante para evitar la EICH. Para cuando se publicaron los resultados, los participantes sobrevivientes del estudio tuvieron una mediana de seguimiento de 4 años.
Comparación con el estándar de atención
Casi el 75 % de los participantes presentó EICH aguda leve que, en su mayoría, afectaba la parte alta del tubo digestivo. Los participantes que presentaron EICH aguda tuvieron menos probabilidades de que el cáncer volviera o de que murieran, lo cual la doctora Bleakley atribuyó al efecto de injerto contra leucemia.
Del 7 % de los participantes que presentaron EICH crónica, en casi todos los casos, los síntomas fueron leves y ninguno fue grave. En comparación, entre el 42 % y el 45 % de las personas que recibieron trasplantes de células madre estándar en el Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson presentaron EICH crónica.
Un poco más del 20 % de los participantes que recibieron los trasplantes con reducción de células T vírgenes tuvieron una recidiva del cáncer parecida a la que se observa en grupos de comparación históricos. Esto, al igual que las probabilidades similares de supervivencia en comparación con las personas que recibieron trasplantes estándar, indica que el efecto de injerto contra leucemia no se vio afectado al eliminar las células T vírgenes, explicó la doctora Bleakley.
En dos estudios aleatorizados pequeños, uno en adultos y otro en niños, ahora se comparan de forma directa las tasas de EICH crónica en personas que se asignan al azar para recibir uno de tres tipos de trasplante: trasplantes con reducción de células T vírgenes, trasplantes estándar o un tipo de trasplante que hace poco se volvió más común. Los pacientes que reciben este último tipo de trasplante recibirán el medicamento de quimioterapia llamado ciclofosfamida justo después del trasplante, que inhibe las células T con probabilidades de atacar a los tejidos del receptor.
Además del objetivo de disminuir las tasas de EICH crónica por medio de trasplantes con reducción de células T vírgenes, “[también] deseamos tasas altas de supervivencia y tasas bajas de recaída”, agregó la doctora Bleakley. “¿Es este método que creamos mejor que el estándar de atención? Creemos que sí, pero no lo sabremos sino hasta que realicemos los estudios aleatorizados”.
En los estudios en curso, también se determinará si este método de reducción de células T vírgenes se puede reproducir en otros hospitales. La experiencia inicial en el estudio pediátrico que indicó que es posible reproducir la técnica, fue alentadora, explicó la doctora Bleakley.
Comentó que, “capacitamos a media docena de centros que [hasta la fecha] están obteniendo muy buenos resultados para la reducción de células T vírgenes”.
Si los resultados de los estudios en curso son los esperados, la nueva técnica deberá probarse también en adultos mayores, indicó el doctor Pavletic. Explicó que, todos los participantes de los estudios aleatorizados en curso tienen 60 o menos años, pero “alrededor del 80 % de los cánceres [de la sangre] se presentan en pacientes mayores de 60 años”. Agregó que, en la actualidad, los trasplantes de células madre se usan con escasa frecuencia en personas mayores de 75 años.
El equipo de Fred Hutchinson comenzó a probar una combinación de los regímenes de acondicionamiento menos intensivos que se usan en pacientes mayores y la reducción de células T vírgenes como parte del estudio que se publicó hace poco, indicó la doctora Bleakley.
Explicó que, cuando ella y sus colegas comenzaron estos estudios, no estaban seguros de si los regímenes de acondicionamiento intensivos eran un requisito para que los trasplantes funcionaran, es decir, que las células se instalaran en la médula ósea y comenzaran a producir células sanguíneas sanas, lo cual se conoce como prendimiento del injerto.
“Pero en el último estudio, la mitad de los pacientes recibieron un régimen de acondicionamiento menos intensivo y el prendimiento del injerto funcionó bien. Así que creemos que podemos disminuir [la intensidad aún más]”, comentó.