Los resultados de un estudio clínico resaltan la evolución continua del tratamiento en niños con neuroblastoma

8 de noviembre de 2019, por NCI Staff

En el caso de muchos niños con formas avanzadas de neuroblastoma, recibir dos trasplantes de células madre por separado como parte de su tratamiento es más beneficioso que recibir solo uno. Eso es lo que indicaron los resultados de un estudio clínico patrocinado por el NCI que realizó el Grupo de Oncología Infantil (COG).

Los niños en el estudio clínico tenían neuroblastomas de alto riesgo, lo cual significa que sus tumores tenían características que hacían que el cáncer fuera especialmente maligno y difícil de tratar. Comparados con los niños que recibieron un solo trasplante, los que recibieron dos trasplantes, dejando pasar varias semanas entre uno y otro, vivieron considerablemente más tiempo sin que el cáncer progresara o sin que ellos presentaran ningún otro problema relacionado con el cáncer, un desenlace clínico conocido como supervivencia sin complicaciones, publicaron la doctora Julie Park, del Hospital de Niños de Seattle, y sus colegas, el 27 de agosto en JAMA. 

No obstante, recibir dos trasplantes, que se conoce como trasplante en tándem, es más intensivo, y los investigadores indicaron que los niños que recibieron este tipo de trasplantes tuvieron hospitalizaciones más largas. Sin embargo, no tuvieron peores efectos secundarios.

Los resultados del estudio clínico se presentaron inicialmente hace más de tres años en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. Desde entonces, un trasplante en tándem, con el mismo esquema de quimioterapia inicial (o de inducción) y pretrasplante (o de acondicionamiento) que se usó en el estudio clínico, se ha convertido en el tratamiento estándar para la mayoría de los niños en los Estados Unidos con neuroblastoma de alto riesgo, explicó la doctora Nita Seibel, Directora de Tratamientos para Tumores Sólidos Infantiles en el Programa de Evaluación y Terapias para el Cáncer del NCI.

Es probable que surjan más avances u opciones de tratamiento, agregó la doctora Seibel. Se ha demostrado que hay otros enfoques de tratamiento prometedores en niños con neuroblastoma de alto riesgo, dijo, y el NCI está patrocinando estudios clínicos dirigidos por el COG en los que se están poniendo a prueba algunos de estos enfoques. 

“Así que, aunque el trasplante en tándem es el estándar actual, tendremos información adicional sobre si estos otros enfoques pueden mejorar aún más los desenlaces clínicos para estos niños”, dijo la doctora Seibel.

Avance continuo hacia un tratamiento más intenso

Aproximadamente 800 niños reciben un diagnóstico de neuroblastoma cada año en los Estados Unidos. Es el tumor sólido que no es cerebral que se diagnostica con mayor frecuencia en los niños. El cáncer se origina en las células nerviosas inmaduras, y los tumores de neuroblastoma, a menudo, se forman en el abdomen o cerca de este y en el pecho o el cuello en la región a lo largo de la columna vertebral.  

Aproximadamente la mitad de los niños que reciben un diagnóstico de neuroblastoma se consideran pacientes con enfermedad de alto riesgo. Hay diferentes características que pueden hacer que el cáncer sea de alto riesgo, como si el cáncer está diseminado o si tiene una alteración genética específica. 

El tratamiento de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo comienza con terapia de inducción, que implica esquemas de quimioterapia con múltiples fármacos y, de ser posible, la extirpación quirúrgica del tumor primario. A esto le sigue la terapia de consolidación, que implica la administración de quimioterapia de dosis muy alta y la infusión de las propias células madre sanguíneas (hemocitoblastos) almacenadas del paciente, que se conoce como autotrasplante. Posteriormente, se administra radioterapia a los sitios del tumor primario y, a veces, a sitios de metástasis. Por último, se da una terapia posconsolidación, que suele consistir en un fármaco de inmunoterapia, el dinutuximab (Unituxin), junto con la isotretinoína.

Por muchos años, el neuroblastoma de alto riesgo se consideró ser casi incurable. Debido a que es tan maligno e invasor y puede volverse mortal rápidamente, el diseño de tratamientos que puedan prevenir o demorar la recaída ha sido de alta prioridad, dijo la doctora Seibel. Y, con el tiempo, eso ha significado que los tratamientos que se usan se han vuelto más complejos e intensos, lo cual ha logrado que los índices de curación sean mayores del 50 %.

“El tratamiento es definitivamente complicado”, dijo la doctora Seibel. “Siempre es un equilibrio cauteloso entre tratar de evitar demasiada toxicidad y tratar de lograr la curación”.

¿Creación de mejores oportunidades para una inmunoterapia satisfactoria?

Después de que algunos estudios clínicos pequeños demostraron que los trasplantes en tándem eran prometedores para pacientes con neuroblastoma de alto riesgo hace más de un decenio, el COG inició un estudio clínico grande con el objetivo de determinar con certeza si el enfoque en tándem era mejor que un solo trasplante.

Todos los participantes del estudio clínico recibieron el mismo esquema de quimioterapia de inducción y cirugía. Los niños cuyos cánceres no empeoraron después de la inducción se asignaron aleatoriamente para recibir un solo autotrasplante de células madre o un trasplante en tándem.

Más de 650 niños se inscribieron en el estudio clínico entre el 2007 y el 2012. Sin embargo, solo 355 de ellos se asignaron aleatoriamente para recibir un solo trasplante o dos. En algunos casos, esto se debió a que el cáncer de un niño empeorara o a que el niño ya no estuviera lo suficientemente sano como para recibir un trasplante de células madre. Sin embargo, más a menudo, los niños que se inscribieron inicialmente se salieron del estudio, por el hecho de que las familias decidieron no aceptar la asignación aleatoria a uno de los dos grupos de tratamiento.

Eso no es una sorpresa, dijo la doctora Lisa Diller, del Instituto Oncológico Dana-Farber, la investigadora principal del estudio clínico. “Esta es una decisión muy importante que las familias están tomando sobre una enfermedad potencialmente mortal”, dijo. Además, debido especialmente a que los tratamientos se han vuelto más intensivos, “es una decisión muy difícil de tomar”.

Entre los niños que se asignaron aleatoriamente a un grupo de tratamiento, la supervivencia sin complicaciones fue del 61.1 % en el grupo de trasplante en tándem y del 48.4 % en el grupo de un solo trasplante con una mediana de seguimiento médico de tres años.

No hubo mejora respecto a cuánto tiempo vivieron los pacientes en general, aunque el estudio clínico no se diseñó para buscar una mejora en ese resultado. El equipo de investigación escribió que, eso se debe en parte a que cuando se detecta una recaída, a los niños se les cambia rápidamente a nuevos tratamientos, y el tratar de determinar la diferencia entre el efecto en la supervivencia que la nueva terapia tuvo en comparación con el tratamiento inicial puede ser problemático.

La mayoría de los niños en el estudio clínico recibieron el dinutuximab, el cual surgió como un tratamiento eficaz para niños con neuroblastoma de alto riesgo durante dicho estudio. Los niños en el estudio clínico que recibieron inmunoterapia con el dinutuximab, de hecho, recibieron el fármaco como parte de otros estudios del COG que condujeron a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a aprobar el fármaco en niños con enfermedad de alto riesgo.

La doctora Park y sus colegas decidieron estudiar específicamente la supervivencia entre los participantes del estudio clínico que también fueron tratados con el dinutuximab. Tres años después de recibir la inmunoterapia, los niños que se habían sometido a un trasplante en tándem tenían considerablemente una mejor supervivencia sin complicaciones (el 73.3 % frente al 54.7 %) y general (el 84 % frente al 73.5 %) que los niños que recibieron un solo trasplante. Sin embargo, nuevamente, este análisis no fue una parte planificada del estudio clínico.

La supervivencia mejorada después del tratamiento con el dinutuximab en el grupo de trasplante en tándem podría deberse a varios factores, señalaron los investigadores del estudio clínico. Por ejemplo, al disminuir el grado del cáncer en el cuerpo más que con un solo trasplante, un trasplante en tándem podría estar creando una oportunidad para que la inmunoterapia logre un mejor control de la enfermedad, escribieron.

En otras palabras, dijo la doctora Diller, “le estamos pidiendo a la [inmunoterapia] que haga menos cosas”. No obstante, advirtió que “podría haber otras explicaciones”, y que se necesitan más investigaciones para entender mejor lo que podría estar sucediendo.

Una búsqueda continua para una mayor supervivencia y menos efectos secundarios

En general, los resultados del estudio clínico muestran que “incluso en la era de la medicina de precisión”, se debería usar un autotrasplante en tándem de células madre “en la mayoría de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo”, escribieron la doctora Rochelle Bagatell, del Hospital de Niños de Filadelfia, y la doctora Meredith Irwin, del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, en un artículo de fondo adjunto en JAMA.

Sin embargo, advirtieron que, la mayor eficacia de un trasplante en tándem tiene que considerarse “en el contexto de las terapias de inducción y de posconsolidación administradas” en el estudio clínico. Es posible que se compruebe que otros enfoques de tratamiento sean más eficaces o menos tóxicos, escribieron.

Por ejemplo, en Europa actualmente muchos profesionales clínicos tratan a los niños que tienen neuroblastoma de alto riesgo con un solo trasplante de células madre, pero con distintos esquemas terapéuticos de inducción y de acondicionamiento pretrasplante que los que se usaron en el estudio clínico del COG. En un estudio clínico internacional grande, los niños que recibieron el esquema terapéutico de inducción europeo seguido por un solo trasplante tuvieron una supervivencia sin complicaciones considerablemente mejor que los niños que recibieron la inducción europea seguida por el esquema terapéutico de acondicionamiento de un solo trasplante que se usó en el estudio clínico del COG. 

El COG, de hecho, inició un estudio clínico de fase 3 para niños con un diagnóstico reciente de neuroblastoma de alto riesgo que incluye cinco grupos de tratamiento, incluido uno que recibirá el esquema terapéutico de acondicionamiento que se usa en Europa.

En el estudio clínico también se incluye otro fármaco, el  I 131 MIBG (Azedra), que ya se está evaluando en estudios clínicos en niños con neuroblastoma que ha regresado después de un tratamiento previo. En el estudio clínico actual del COG, el I 131 MIBG, que suministra radiación directamente a las células cancerosas, se está evaluando como parte de la terapia de inducción. En el estudio clínico también se está evaluando el uso de la terapia dirigida crizotinib (Xalkori) en niños cuyos tumores expresan una alteración genética específica. 

En un estudio clínico más pequeño de fase inicial, dirigido por el COG, se está evaluando la adición del dinutuximab a la quimioterapia de inducción estándar.

Incluso con estos estudios clínicos, hay un área importante en la que necesitamos lograr avances, escribieron las doctoras Bagatell e Irwin. “En la actualidad, no está claro si todos los pacientes de alto riesgo se benefician por igual de la intensificación” con un trasplante en tándem, recalcaron.

Por lo tanto, de aquí en adelante, dijo la doctora Diller, un punto de énfasis importante es usar los datos y los análisis de las muestras tumorales y de otros tejidos de estudios clínicos completados y en curso para “obtener un mejor entendimiento biológico de lo que está sucediendo en los tumores de pacientes individuales y de las diferencias individuales en la respuesta del tumor al tratamiento”.

Al hacer esto, es posible que los investigadores identifiquen biomarcadores y subgrupos de pacientes con enfermedad de alto riesgo que puedan o no necesitar terapia más intensiva o que tengan más probabilidad de responder a un tratamiento específico. 

“Sin embargo, para eso se necesitarán más pacientes, más estudios y, definitivamente, colaboración internacional”, dijo.