Combinación de fármacos reduce el número de pólipos colorrectales en pacientes con síndrome hereditario de cáncer
, por Equipo del NCI
Las personas con poliposis adenomatosa familiar tienen una mutación heredada que puede causar la formación de cientos de miles de pólipos colorrectales.
El nuevo análisis de un estudio clínico sobre prevención indicó que dos fármacos combinados disminuyen en forma considerable el número de pólipos colorrectales precancerosos en personas con riesgo hereditario muy alto de padecer cáncer colorrectal.
En el estudio, las personas con esta afección hereditaria, llamada poliposis adenomatosa familiar (FAP), que fueron asignadas al azar para recibir la combinación de erlotinib (Tarceva) y sulindaco (Aflodac), presentaron menos de un tercio del número de pólipos después de 6 meses de tratamiento que los pacientes que recibieron placebos. El nuevo análisis se publicó el 8 de febrero en la revista JAMA Oncology.
Resultados anteriores del mismo estudio clínico de distribución al azar mostraron que el tratamiento con estos dos fármacos disminuyó en aproximadamente un 70 % el número de pólipos en el duodeno (la primera porción del intestino delgado). La reducción de los pólipos duodenales fue el objetivo principal del estudio. No obstante, los investigadores tenían planificado estudiar también la reducción de pólipos colorrectales como criterio de valoración.
Los resultados iniciales fueron "extraordinarios, porque ningún otro fármaco ha demostrado eficacia en reducir la carga de pólipos duodenales", comentó el doctor Asad Umar, jefe del Grupo de Investigación de Cánceres Gastrointestinales y Otros Cánceres de la División de Prevención del Cáncer del NCI. "El nuevo análisis indica que la combinación tiene también un posible efecto preventivo del cáncer en los pólipos colorrectales".
Pero el doctor Umar advirtió que con este estudio no puede determinarse si, en las personas con FAP, los dos fármacos funcionan notoriamente mejor combinados que cada uno por separado, debido a que solo se probó la combinación.
Además, aunque los resultados son fascinantes, aún quedan sin responder muchas preguntas sobre quimioprevención en personas con FAP, explicó el doctor Jewel Samadder, de la Clínica Mayo en Phoenix, Arizona, quien dirigió el estudio.
"Pero esperamos que el objetivo sea, en última instancia, que podamos elaborar un régimen de quimioprevención que reduzca en forma considerable el riesgo de cáncer en los pacientes con FAP", dijo el doctor Samadder.
Acción dirigida al crecimiento celular maligno
Las personas con FAP tienen una mutación heredada de un gen denominado APC, que normalmente participa en la supresión del crecimiento celular en las vías digestivas. Las mutaciones en el gen APC interrumpen su actividad, lo que puede causar la formación de cientos de miles de pólipos a lo largo de la vida de una persona.
Las personas con FAP tienen casi 100 % de riesgo de que dichos pólipos evolucionen en cáncer colorrectal, y hasta 12 % de los pacientes con FAP también padecen de cáncer duodenal.
En consecuencia, las personas con FAP se someten con regularidad a exámenes endoscópicos de vigilancia y a extracciones de pólipos. Pero, cuando el número de pólipos en el colon y el recto es demasiado para controlarse de esta manera, generalmente se hace una colectomía (extracción completa o parcial del colon). Si bien este procedimiento reduce casi por completo el riesgo de cáncer colorrectal, puede afectar enormemente la calidad de vida de la persona, explicó el doctor Samadder.
Además, continuó el doctor, el cáncer duodenal es mucho más difícil de prevenir o tratar con cirugía, y esa es la razón por la que el principal objetivo del estudio fue observar si los dos fármacos combinados reducían la carga de pólipos duodenales en pacientes con FAP.
Hemos aprendido bastante sobre cómo las mutaciones del gen APC causan la formación de pólipos gastrointestinales. Dos de las proteínas que participan en este proceso, EGFR y COX2, pueden bloquearse con fármacos existentes, y los investigadores han indicado desde hace tiempo que combinar fármacos de acción dirigida a ambas proteínas podría reducir la formación de pólipos.
En el estudio actual, se combinó erlotinib (un inhibidor de EGFR que ya se está usando para tratar cáncer de pulmón y cáncer pancreático) con sulindaco, cuya acción se dirige a COX2.
Importante reducción del número de pólipos
A partir de 2010, en el estudio se inscribieron a 92 personas con FAP. Los participantes fueron asignados al azar para recibir tratamiento diario con pastillas de erlotinib y sulindaco o dos pastillas idénticas de placebo. El número de pólipos tanto duodenales como colorrectales se midieron con endoscopia 6 meses antes y 6 meses después del tratamiento.
Después de que los primeros 67 participantes finalizaron 6 meses de tratamiento, el Comité de Vigilancia de Datos y Seguridad del estudio recomendó interrumpir la inscripción de participantes debido a la considerable reducción de pólipos duodenales observados en los pacientes que habían recibido erlotinib y sulindaco.
Durante el seguimiento, los pacientes que habían recibido 6 meses de erlotinib y sulindaco, presentaron también una reducción neta de aproximadamente 70 % del número de pólipos colorrectales desde el inicio del estudio, en comparación con el grupo del placebo.
Este efecto se observó a pesar de que casi tres cuartas partes de los pacientes que recibieron los dos fármacos tuvieron que reducir su dosis de erlotinib debido a los efectos secundarios (la mayoría de las veces se trató de una erupción dolorosa). Alrededor de la mitad de los participantes que recibieron los dos fármacos tuvieron también una reducción en la dosis de sulindaco, esto fue debido a efectos secundarios como náuseas y diarrea.
No hubo correlación entre la cantidad total administrada de uno de los dos fármacos y la reducción de la carga de pólipos colorrectales, lo cual indica, según las consideraciones de los directores del estudio, que las dosis elegidas fueron más que suficientes para interferir con la señalización molecular dañina en pacientes con FAP.
Preguntas para el futuro
Las preguntas sin respuesta sobre el uso en forma amplia de este tipo de régimen farmacológico en personas con FAP son, por ejemplo, si podría reducirse a largo plazo el número de pólipos duodenales y colorrectales, y si podría reducirse también el riesgo de que los pólipos evolucionaran en cáncer. El doctor Samadder dijo que los investigadores desearían saber también si los fármacos pueden reducir la necesidad de colectomía en personas con FAP.
Además, quieren explorar si los fármacos de quimioprevención para el cáncer duodenal o colorrectal deben administrarse en forma continua, o si pueden recibirse en forma intermitente para reducir los efectos secundarios y la carga del costo para los pacientes.
Además, explicó el doctor Samadder, si los fármacos preventivos deben tomarse por largos períodos, es probable que deban ajustarse los tipos y las cantidades de los fármacos, porque algunas personas no pueden tolerar los efectos secundarios de erlotinib. El equipo de investigación actualmente está inscribiendo a pacientes en un nuevo estudio que analizará si una dosis reducida solo con erlotinib, administrada con menos frecuencia, podría tener la misma eficacia pero menos toxicidad que la combinación usada en este estudio.
"No estamos tratando el cáncer, estamos intentando prevenirlo, por lo que debemos contar con un fármaco [régimen de dosificación] de alta tolerancia", dijo el doctor Samadder.
Sería interesante probar también dosis más bajas de ambos fármacos en combinación, comentó el doctor Jason Zell, de la Universidad de California en Irvine, quien está trabajando en un estudio clínico diferente de quimioprevención para cáncer colorrectal.
El doctor comentó que "sería extraordinario si existe una dosis eficaz de erlotinib, más baja, que funcione en forma sinérgica con sulindaco para este grupo y que, además, tenga resultados similares de eficacia".
Prevención de adenomas de alto riesgo y segundos cánceres primarios en supervivientes de cáncer colorrectal
Existe un interés creciente en probar fármacos para formaciones precancerosas de alto riesgo (denominados adenomas) o de cáncer colorrectal como segundo cáncer primario en personas que ya han sido tratadas para la enfermedad.
Las personas que han sido tratadas con éxito para cáncer colorrectal tienen mayor riesgo que la población general de padecer adenomas o un nuevo cáncer colorrectal. Pero como su riesgo es mucho más bajo que el de las personas con FAP, el régimen de quimioprevención debería tener muchos menos efectos secundarios para que siquiera se considere como opción, explicó el doctor Zell, quien dirige un estudio clínico de quimioprevención con supervivientes de cáncer colorrectal, llamado PACES.
Ese estudio, patrocinado por la División de Prevención del Cáncer del NCI, en el que pueden participar más de 500 hospitales de todo el país, está inscribiendo a pacientes que han recibido tratamiento durante el año previo para cáncer colorrectal localizado. Los participantes están siendo asignados al azar a uno de cuatro grupos: una combinación de sulindaco y eflornitina; sulindaco más un placebo; eflornitina más un placebo; o dos placebos.
Eflornitina inhibe la actividad de una clase de enzimas denominadas poliaminas, las cuales pueden promover la formación de cáncer en el colon y el recto, explicó el doctor Zell. Sulindaco, además de actuar sobre COX2, inhibe también la actividad de las poliaminas. Los participantes recibirán sus pastillas durante 3 años y los investigadores continuarán el seguimiento por un total de 8 años. El doctor Zell dijo que la esperanza es que, durante ese tiempo, uno o los dos fármacos reduzcan el riesgo de adenomas y segundos cánceres colorrectales primarios en aproximadamente la mitad.