Fármacos en combinación reducen el tamaño de pólipos en personas con poliposis adenomatosa familiar
, por Equipo del NCI
Personas con poliposis adenomatosa familiar forman cientos de pólipos en el colon, recto y duodeno.
En un estudio clínico pequeño de personas con un padecimiento heredado que aumenta en gran medida el riesgo de formación de cánceres gastrointestinales, una combinación de dos fármacos ha mostrado que reduce los pólipos duodenales, lesiones precursoras de cáncer, por lo que surge la posibilidad de que ese régimen podría disminuir el riesgo de cáncer de duodeno.
En el estudio aleatorizado, los pacientes con el padecimiento poliposis adenomatosa familiar (PAF), que tomaron erlotinib (Tarceba®) y sulindac (Aflodac®) tuvieron muchos menos pólipos precancerosos en el duodeno—la primera sección del intestino delgado, apenas después del estómago—que los pacientes que tomaron el placebo. El beneficio fue tan pronunciado que el estudio terminó antes, después de que solamente dos tercios del número de participantes planeados habían completado el tratamiento.
Los resultados del estudio fueron publicados el 22 de marzo en el Journal of the American Medical Association.
Primer estudio que muestra reducción de pólipos duodenales
Los pacientes con PAF han heredado una mutación en un gen llamado APC, el cual normalmente suprime el crecimiento celular anormal en el aparato digestivo. Como resultado de esto, en su vida pueden formarse cientos o miles de pólipos en su colon, recto y duodeno, explicó el doctor Asad Umar, jefe del Grupo de Cánceres Gastrointestinales y Otros de la División de Prevención de Cáncer.
Algunos de estos pólipos pueden volverse cancerosos. Pacientes con PAF tienen casi 100% de riesgo de padecer cáncer colorrectal y, con frecuencia se someten a una colectomía—extirpación de todo el colon—una vez que el problema de pólipos y el riesgo asociado de cáncer crece demasiado.
Hasta 12% de los pacientes con PAF padecerán también cáncer duodenal. Los fármacos antinflamatorios no esteroides (NSAID) como la aspirina y el sulindac, administrados solos, han mostrado que retardan el crecimiento de pólipos en el colon de pacientes con PAF, pero no en el duodeno.
El autor principal, doctor Jewel Samadder, y sus colegas de la Universidad de Utah reclutaron a 92 pacientes con PAF en el estudio. La mitad fueron asignados aleatoriamente para recibir erlotinib y sulindac diariamente durante 6 meses; la otra mitad recibieron un placebo. El problema total de pólipos en el duodeno—calculado como la suma de los diámetros de pólipos a lo largo de 10 cm de duodeno—se midió por endoscopia antes y después de 6 meses de tratamiento. Los efectos secundarios se reportaron por entrevistas telefónicas cada 2 semanas en los primeros 3 meses.
Casi tres cuartos de los pacientes que recibieron la combinación de fármacos requirieron que se redujera la dosis de erlotinib durante el estudio, debido, con más frecuencia, a que habían presentado una erupción dolorosa.
Después de que 67 participantes habían completado 6 meses de tratamiento, el consejo de datos y de vigilancia de seguridad del estudio recomendó que ya no se inscribiera a pacientes. En el grupo del placebo, hubo un promedio de un aumento de 8 milímetros del problema total de pólipos (la suma de los diámetros de todos los pólipos en milímetros), mientras que los pacientes que recibieron erlotinib y sulindac tuvieron una disminución promedio de 8,5 milímetros. Como porcentaje del cambio, el problema de pólipos aumentó en 30,6% en el grupo del placebo y decreció 37,9% en el grupo de erlotinib y sulindac.
Este estudio es “la primera vez que vemos eficacia significativa con el uso de cualquier intervención para regresión de adenoma avanzado en pólipos duodenales de pacientes con PAF”, dijo el doctor Umar.
Preguntas sin respuesta
Los investigadores eligieron esta combinación de fármacos en particular porque tiene el potencial de atacar dos vías moleculares diferentes que se sabe impulsan el avance de adenoma duodenal, explicó la doctora Deborah Neklason, del Huntsman Cancer Institute, una de las autoras principales del estudio.
Estudios moleculares anteriores han sugerido que una combinación de inactivación del gen APC (como se ve en la PAF) y señalización por la vía EGFR aumenta la actividad de otra vía molecular—la vía COX-2 —la cual promueve la formación de pólipos. La vía COX-2 se suprime con el sulindac y el erlotinib se dirige a la vía del EGFR.
“Nosotros hablamos mucho de medicina de precisión...esto es realmente prevención de precisión”, dijo ella. “Sabemos que estos individuos tienen una mutación en el gen APC y que estas vías se comunican con la vía del [APC]”.
En un estudio dentro del ensayo que usó muestras de tejido de siete pacientes, los investigadores mostraron que la vía del EGFR se suprimía como se había predicho.
Una cuestión interesante para avanzar, comentó el doctor Umar, es si erlotinib solo podría ser capaz de reducir el problema de pólipos con la misma extensión como lo hacen el erlotinib más el sulindac.
Los investigadores están interesados en examinar esta cuestión, dijo la doctora Neklason. “Pero creemos que este estudio tuvo éxito porque pudimos bloquear dos vías [moleculares] por separado que se comunican entre sí”.
La doctora Neklason y su equipo están planificando en la actualidad estudios para tratar de responder dos cuestiones adicionales que surgen de sus resultados: si una dosis menor de erlotinib, con posiblemente menos efectos secundarios, sería tan efectiva en suprimir el crecimiento de pólipos; y qué tipo de programa de dosificación equilibraría mejor la efectividad y la conveniencia para los pacientes. Ellos esperan probar tanto los 12 meses de administración continua y un programa de ciclaje de dosis en el que los fármacos se administran una o dos veces por semana en vez de cada día.
Estudios más largos pueden ayudar a responder si la combinación de fármacos impide que se formen nuevos pólipos además de reducir el tamaño de los pólipos existentes.
“Y la pregunta a largo plazo que pienso es probablemente la más importante se refiere a los resultados clínicos, incluso: ¿impiden realmente [estos fármacos] que estos individuos presenten cáncer?” dijo la doctora Neklason.
Una respuesta a esa pregunta podría requerir una década o más de seguimiento, continuó ella, por lo que un resultado más práctico para estudios futuros puede ser si este planteamiento ayuda a los pacientes con PAF a evitar la repetición de cirugías debilitantes que se necesita hacer para extirpar grandes adenomas duodenales.
“Esas cirugías conducen a mucha cicatrización y a muchas complicaciones...por lo que sería importante ver si podemos en realidad evitar o retardar esas intervenciones”.