Los biosimilares para cáncer emergen conforme vencen las patentes de fármacos de uso extenso
, por Equipo del NCI
Los productos biológicos, incluso los biosimilares, son moléculas grandes y en general complejas.
Cuando la patente del fármaco para el cáncer trastuzumab (Herceptin) expire el año próximo, los pacientes que han estado recibiendo esta terapia biológica contarán con otra opción de tratamiento: un fármaco biosimilar; medicamento muy similar a trastuzumab, pero no idéntico.
En el otoño pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el primer biosimilar de trastuzumab para el tratamiento de algunos cánceres de seno (mama) y de estómago basándose en investigaciones que demostraron que el fármaco era comparable a trastuzumab (en términos de seguridad y eficacia).
Para ser aprobado como biosimilar, el fármaco debe ser altamente similar al medicamento biológico original, en este caso, trastuzumab. Además, en términos de seguridad, pureza y potencia, no puede haber diferencias significativas a nivel clínico entre el producto biosimilar y el producto original, al que la FDA denomina producto de referencia.
Cuando el biosimilar de trastuzumab, trastuzumab-dkst (Ogivri), esté disponible en 2019, puede pasar a formar parte de una ola de nuevos biosimilares para pacientes con cáncer.
"Hasta la fecha, se han aprobado 11 biosimilares en los Estados Unidos, pero hay aproximadamente 70 medicamentos más en vías de aprobación, dijo la doctora Leah Christl, directora del personal de Terapéutica de Productos Biológicos y Biosimilares (TBBS) en la Oficina de Nuevos Fármacos de la FDA, destacando que las patentes de algunos fármacos biológicos de amplio uso expirarán en los próximos años.
"La principal ventaja de los productos biosimilares", continuó la doctora Christl, "es que brindan opciones adicionales de tratamiento y crean competencia en el mercado, esto posiblemente reducirá los costos de tratamiento y permitirá un mayor acceso a las terapias biológicas para más pacientes.
Respuestas ante los altos costos de los fármacos para el cáncer
Los fármacos biológicos, o biofármacos, son moléculas generalmente grandes y complejas o mezclas de moléculas derivadas de organismos vivos, como levadura, bacterias o células de plantas o de animales.
A diferencia de los fármacos genéricos, que tienen los mismos componentes activos que sus fármacos de marca correspondientes, un fármaco biosimilar no es una copia exacta del producto de referencia, en parte debido a que los fármacos biológicos se derivan de organismos vivos, que son intrínsecamente complejos.
Para los pacientes con cáncer, los productos biológicos incluyen algunas inmunoterapias y terapias dirigidas.
La doctora Christl dijo que "varios de los tratamientos actuales más innovadores y necesarios para el cáncer son productos biológicos, y muchos más están en fase de desarrollo". "Pero estos tratamientos pueden ser inmensamente caros".
En 2005, los productos biológicos comprendieron 39,1 % de los $9,5 miles de millones del gasto de Medicare en fármacos. En el año 2014, estos fármacos representaron 62 % de los $18.5 miles de millones costeados por Medicare en fármacos de receta médica.
En un informe reciente sobre los costos en aumento de los fármacos para el cáncer, el Panel de Cáncer del presidente concluyó que los productos biosimilares pueden tener un papel en la reducción de estos costos.
"Tenemos que responder al problema de los costos de los fármacos para el cáncer, y los productos biosimilares posiblemente nos ayuden", asintió la doctora Sara A. Hurvitz, del Centro Oncológico General Jonsson de UCLA, quien moderó un panel sobre productos biosimilares en el congreso anual de 2018 de la Asociación Americana de Investigación Oncológica (AACR).
Los altos precios de los fármacos biológicos representan uno de los principales desafíos a los que se enfrentan los programas oncológicos comunitarios, señaló la doctora Hurvitz.
La doctora advirtió que, no obstante, en los Estados Unidos aún no está claro el posible impacto de los productos biosimilares en el costo de la atención médica y dependerá de muchos factores (como los precios). Jugará también un papel si médicos y pacientes perciben a los productos biosimilares como alternativas aceptables a los productos de referencia correspondientes, señaló la doctora.
El concepto de la biosimilaridad
El Congreso de los Estados Unidos allanó el camino para la aprobación de productos biosimilares en 2010 con la aprobación de la Ley de Competencia de Precios e Innovación de Productos Biológicos, la cual creó un proceso regulatorio abreviado para los biosimilares. Cinco de los once productos biosimilares aprobados por la FDA desde entonces son para pacientes con cáncer.
El primer biosimilar aprobado en los Estados Unidos, en 2015, fue filgrastim-sndz (Zarxio), un producto biológico similar a filgrastim (Neupogen), fármaco que se usa para prevenir infecciones durante la quimioterapia. Desde entonces, la FDA ha aprobado otros diez productos biosimilares, incluidos dos fármacos para el tratamiento del cáncer.
Además de trastuzumab-dkst, la FDA ha aprobado también un biosimilar de bevacizumab (Avastin) para el tratamiento de varios tipos de cáncer. El biosimilar denominado bevacizumab-awwb (Mvasi), podría llegar al mercado de los EE. UU. en 2020, después de que expire la patente de bevacizumab.
En mayo, la FDA aprobó el primer biosimilar epoetin alfa para el tratamiento de la anemia causada por insuficiencia renal crónica, quimioterapia o el uso de zidovudina en pacientes con infección por el VIH.
Para satisfacer las normas de aprobación de biosimilaridad, los fabricantes no necesitan demostrar de manera independiente la seguridad y eficacia de los productos biosimilares en estudios clínicos grandes. Si se exigiera el mismo grado de comprobación científica en dichos estudios para la aprobación de biosimilares que el que se exige para los productos de referencia, habría menos posibilidad de ahorrar en costos, dijo la doctora Hurvitz.
Para las compañías que elaboran productos biosimilares, la meta es establecer la biosimilaridad, dijo la doctora Sue Lim, directora del Personal de Revisión Científica del TBBS, en el congreso de AACR. Esto significa que un nuevo producto biosimilar es altamente similar al producto de referencia y no tiene diferencias significativas a nivel clínico.
El primer paso para establecer la biosimilaridad, explicó la doctora Lim, es caracterizar la estructura química y la función biológica del producto biosimilar propuesto comparándolo con el producto de referencia.
"El razonamiento es que si un producto biosimilar tiene una estructura y funciones altamente similares al producto de referencia, entonces deberá comportarse como el producto de referencia; esto es, ser igual de eficaz y seguro en el entorno clínico", agregó la doctora.
Durante el proceso para establecer la biosimilaridad, los fabricantes trabajan con la FDA para determinar la cantidad y el tipo de datos necesarios en cada paso. Durante el proceso, los fabricantes posiblemente usen datos científicos existentes, disponibles públicamente, sobre la seguridad y eficacia de un producto de referencia, a fin de compararlo con los productos biosimilares que están elaborando.
Diferencias sutiles entre los productos biológicos
A pesar de la exigencia de que deben ser altamente similares, está permitido que los productos biosimilares y los productos de referencia tengan diferencias menores en los componentes inactivos a nivel clínico. Es más, debido a que los productos biológicos son producidos en células vivas, es posible que haya variaciones leves entre los lotes de productos biológicos, incluso los biosimilares, aun entre lotes producidos en el mismo establecimiento.
"Se puede sintetizar fármacos de moléculas pequeñas y esperar obtener los mismos resultados en todos los casos", dijo en el congreso de AACR Simon Hotchin, director ejecutivo de Asuntos Regulatorios en Amgen, Inc. "Pero la fabricación de productos biológicos es un proceso de varios pasos, altamente complejo y regido por patentes".
Los productos biológicos tienen una "variabilidad inherente", asintió la doctora Hurvitz. Pero las normas de fabricación y de control de calidad de la FDA garantizan que las variaciones que ocurren naturalmente en los productos biológicos no afectan la seguridad ni la eficacia de un producto, puntualizó la doctora. Además, así como con todos los productos biológicos, la FDA exige que los fabricantes vigilen la seguridad y los efectos secundarios de los nuevos productos biosimilares en los pacientes.
El concepto de la extrapolación
Si bien no se necesita probar en forma independiente la seguridad y eficacia de los productos biosimilares, la realización de estudios contribuye a establecer la biosimilaridad. Uno de los estudios más grandes hasta la fecha comparó un biosimilar propuesto de trastuzumab con trastuzumab en más de 450 pacientes con cáncer metastático de seno con HER2.
El estudio halló que a las 24 semanas de tratamiento, los índices de respuesta generales fueron similares para los pacientes que recibían el producto biosimilar y para quienes recibían trastuzumab (69,6 % frente a 64,0 %, respectivamente).
No hubo diferencias notables en los efectos secundarios entre los dos grupos de tratamiento, pero los autores del estudio advirtieron la necesidad de realizar seguimientos adicionales para garantizar que las terapias tengan las mismas seguridad y eficacia a largo plazo.
Si bien no se probó la copia biosimilar de trastuzumab en pacientes con cáncer de estómago, el fármaco recibió la aprobación para cánceres de seno y de estómago (las mismas enfermedades para las que se aprobó el fármaco de referencia). Este es un ejemplo del concepto que la FDA denomina "extrapolación".
"Es sumamente importante entender lo que significa la extrapolación, y existen malentendidos acerca de este concepto", dijo la doctora Lim. La doctora explicó que si una empresa puede demostrar que su producto es realmente biosimilar al producto de referencia a fin de lograr la aprobación de la dependencia para una indicación, entonces, basándose en la extrapolación, existe la posibilidad de que el producto biosimilar se apruebe para una o más de las situaciones de uso para las que tiene también la licencia el producto de referencia.
La doctora Hurvitz señaló que la extrapolación es un concepto familiar entre los organismos reguladores. "Los médicos van a tener que recibir capacitación sobre el concepto de extrapolación si van a apoyar la aprobación de productos biosimilares para aplicaciones además del entorno aprobado inicialmente".
Cómo establecer un nivel más alto de intercambiabilidad
Se deberá informar también a los médicos sobre la idea de intercambiabilidad, continuó la doctora Hurvitz. Un producto intercambiable es un producto biosimilar que puede sustituirse por el producto de referencia sin la participación del proveedor de atención médica que recetó el fármaco.
Los fabricantes deben proporcionar pruebas científicas adicionales para que un producto biosimilar reciba la designación de producto intercambiable. Por ejemplo, los fabricantes deben demostrar que se espera que un producto biosimilar produzca el mismo resultado clínico que el producto de referencia en cualquier paciente en particular.
Además, en el caso de los productos que se administran más de una vez a la misma persona, los fabricantes deben demostrar que la sustitución entre el fármaco intercambiable propuesto y el producto de referencia no supone riesgos de seguridad, ni pone en peligro la eficacia.
Las altas normas de la FDA para la aprobación de productos intercambiables tienen como fin asegurar a los pacientes y proveedores de atención médica que pueden confiar en la seguridad y eficacia de un producto intercambiable, de la misma manera que lo harían con un producto de referencia aprobado por la FDA, explicó la doctora Hurvitz.
Hasta el momento, agregó la doctora, no se ha aprobado ningún producto biosimilar como producto intercambiable.
Lecciones de la experiencia europea con productos biosimilares
Uno de los temas del panel de discusión de AACR fue la necesidad de informar a médicos y pacientes sobre productos biosimilares, incluso qué son y cómo se realiza la aprobación.
La FDA ha elaborado materiales educativos sobre productos biosimilares para pacientes y para los profesionales que los recetan, así como también para las enfermeras que los administran y los farmacéuticos que los dispensan. La dependencia tiene como fin proveer a los profesionales de la salud la información que necesitan para decidir si van a recetar estos fármacos a medida que comiencen a estar disponibles, dijo el doctor Scott Gottlieb, comisionado de la FDA.
Desde 2006, en Europa se han aprobado treinta productos biosimilares, y estos fármacos han ayudado a "reducir los costos y aumentar el acceso de los pacientes a productos biológicos", señaló en su informe el presidente del panel sobre cáncer. El informe destacó un estudio sobre el uso de productos biosimilares en Europa, el cual no despertó inquietudes sobre la seguridad ni sobre la eficacia de esos tratamientos.
"El hecho de que los productos biosimilares se han usado en Europa y en Japón deberá darnos cierta seguridad de que los fármacos son tan seguros y eficaces como los productos de referencia correspondientes", dijo el doctor Chadi Nabhan, director médico de Cardinal Health Specialty Solutions, empresa que llevó a cabo una encuesta con oncólogos sobre sus percepciones y aceptación de productos biosimilares.
"Es importante explicar a los médicos y a los pacientes que la FDA usa métodos rigurosos para aprobar productos biosimilares", continuó el doctor Nabhan. "Muchos oncólogos no saben cómo los productos biosimilares reciben su aprobación, pero la información puede abordar esta brecha en el conocimiento".
En la encuesta, muchos oncólogos respondieron que una vez que el producto biosimilar se haya aprobado, se sentirán tan cómodos recetándolo como se sienten con un tratamiento de referencia; independientemente del estadio de la enfermedad del paciente y de la meta de la terapia, explicó el doctor Nabhan.
"La falta de familiaridad con el concepto de extrapolación, y las inquietudes que despierta, surgieron también en la encuesta como barreras de adopción de productos biosimilares", agregó el doctor.
Muchos más productos biosimilares en vías de desarrollo
El doctor Nabhan concluyó que las percepciones favorables de los médicos sobre los productos biosimilares "son un primer paso fundamental" en pos de la adopción de estos medicamentos. Pero como hay tan pocos productos biosimilares para el cáncer aprobados por la FDA, es aún muy pronto para saber cuál será el impacto de los productos biosimilares en los Estados Unidos, incluso si llegarán a reducir en última instancia los costos de la atención del cáncer, agregó el doctor.
Eso puede cambiar.
"Mientras las patentes y las protecciones de exclusividad de los productos biológicos siguen expirando en los EE. UU., podemos esperar que se solicite la aprobación de muchos más productos biosimilares en el mercado", dijo la doctora Christl.
Más productos en el mercado "influirán la aceptación de la mayoría", señaló la doctora.
"Los productos biosimilares", agregó el doctor Nabhan, "están aquí para quedarse. A medida que más productos biosimilares entren en el mercado, podremos comenzar a abordar el posible impacto en los costos de atención médica".