Gemtuzumab obtiene una nueva aprobación de la FDA para la leucemia mieloide aguda

28 de diciembre de 2017, por Equipo del NCI

El primero de septiembre, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el uso de gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg™) para algunos pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA).

La aprobación cubre el uso de gemtuzumab en adultos con diagnóstico reciente de una LMA que expresa una proteína llamada CD33 (LMA positiva para CD33). También se aprueba su uso para tratar a pacientes de 2 o más años que tienen LMA positiva para CD33 que sufrieron una recaída o cuya enfermedad no respondió al tratamiento inicial.

La aprobación marca el regreso de gemtuzumab al mercado de los Estados Unidos. Al principio, el fármaco recibió la aprobación acelerada en el año 2000 como terapia única para los pacientes mayores con LMA positiva para CD3 cuya enfermedad volvió después de un tratamiento inicial exitoso.

Sin embargo, en los estudios clínicos confirmatorios se observó que el fármaco no mejoró la supervivencia y se asoció con un riesgo excesivo de efectos secundarios graves y la muerte prematura. En 2010, el fabricante del fármaco, Pfizer Inc., lo retiró del mercado de manera voluntaria.

La nueva aprobación de gemtuzumab se presenta en “un entorno clínico totalmente diferente —la terapia combinada con quimioterapia de inducción para los pacientes con diagnóstico reciente”, dijo Roland Walter, M.D., Ph.D., especialista en LMA del Centro de Investigación de Cáncer Fred Hutchinson de Seattle. “Los datos del beneficio de gemtuzumab para al menos algunos pacientes cuando se usa como parte del tratamiento de inducción son realmente muy buenos”.

La decisión de la FDA sobre gemtuzumab fue consecuencia de “una revisión cuidadosa del nuevo régimen de dosis, que demostró que los beneficios de este tratamiento superan el riesgo”, explicó Richard Pazdur, M.D., director del Centro de Excelencia Oncológica de la FDA.

“Los antecedentes [del fármaco] destacan la importancia de evaluar alternativas de dosis, posología y administración de las terapias para los pacientes con cáncer, en especial, para quienes son más vulnerables a los efectos secundarios del tratamiento" añadió el Dr. Pazdur.

Gemtuzumab disminuye el riesgo de recaída cuando forma parte de la terapia de inducción

Gemtuzumab es un tipo de terapia dirigida llamada conjugado de anticuerpo y fármaco. Está formado por un anticuerpo, que reconoce la proteína CD33 en las células tumorales y que se une a una toxina mediante un enlace químico.

La proteína CD33 se expresa en los glóbulos de la sangre normales y en algunas células de la LMA en la mayoría de los pacientes con LMA. Cuando se infunde gemtuzumab en los pacientes, este ubica y se une a la CD33, lo que después facilita la absorción de la carga tóxica en el interior de las células.

En el estudio clínico que llevó a la nueva aprobación de gemtuzumab como parte del tratamiento de inducción, que fue financiado por Pfizer, los pacientes con diagnóstico reciente de LMA se asignaron al azar para recibir un tratamiento con un régimen de quimioterapia de inducción regular sola o en combinación con gemtuzumab.

La mediana de supervivencia sin complicaciones fue de 17,3 meses para los pacientes del grupo de gemtuzumab y de 9,5 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia sola. (La supervivencia sin complicaciones se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de la asignación al azar hasta la falta de la respuesta de la enfermedad a la terapia de inducción, la recaída o la muerte por cualquier causa). Las muertes relacionadas con el tratamiento no aumentaron con la incorporación de gemtuzumab.

Los efectos secundarios infrecuentes, pero graves, de gemtuzumab fueron el daño hepático, las reacciones alérgicas a la infusión y la hemorragia. La etiqueta vigente del fármaco contiene un recuadro de advertencia sobre el riesgo de enfermedad hepática grave o mortal y recomendaciones para el seguimiento frecuente del funcionamiento hepático durante el tratamiento.

Gemtuzumab como sustancia única para tratar la LMA

La nueva aprobación también contempla el uso limitado de gemtuzumab como fármaco único. La aprobación se basó en resultados de dos estudios clínicos pequeños.

En el primer estudio, 237 pacientes de más de 75 años, o de 61 a 75 años pero que rechazaron la quimioterapia de inducción intensiva, se asignaron al azar a recibir gemtuzumab o el mejor cuidado médico de apoyo disponible (que podía incluir la quimioterapia paliativa).

Los pacientes del grupo de gemtuzumab presentaron una mediana de supervivencia general de 4,9 meses en comparación con 3,6 meses para los pacientes que recibieron el mejor cuidado médico de apoyo. Las muertes relacionadas con el tratamiento no aumentaron con el uso de gemtuzumab.

En el otro estudio que no se aleatorizó, 57 pacientes que tuvieron recaída por primera vez recibieron gemtuzumab seguido de quimioterapia de consolidación con citarabina. La mediana de duración de la supervivencia sin recaída fue de 11,6 meses.  

Para la aprobación de gemtuzumab como sustancia única en algunos pacientes con recaída de LMA, “los datos son mucho más débiles”, señaló el Dr. Walter.

Agregó que “No se ha hecho un estudio aleatorizado, bien controlado que muestre que gemtuzumab [solo] proporciona algún tipo de beneficio para la supervivencia en [este] entorno”, en comparación con la quimioterapia regular.

¿Cuál es la mejor forma de usar gemtuzumab en el entorno clínico?

“Ahora que [gemtuzumab] se volvió a aprobar, creo que debemos aprender la mejor manera de utilizarlo, porque los datos indican que no beneficia a todo el mundo”, destacó el Dr. Walter.

También agregó que las investigaciones demostraron que los pacientes con LMA que tienen características genéticas indicadoras de riesgo bajo de recaída se benefician más de una terapia de inducción que incluya gemtuzumab, mientras que los pacientes con características genéticas de riesgo alto casi no obtienen beneficio. Pero es posible que muchas otras características individuales de la leucemia de los pacientes también afecten la respuesta al tratamiento y se necesita comprenderlas mejor.

“Será importante optimizar su uso y administrarlo a las personas que se prevé tendrán una respuesta al fármaco, en lugar de personas sin probabilidad de respuesta, porque el fármaco produce algunos efectos tóxicos”, explicó el Dr. Walter.

Además, añadió que se necesita más investigación para determinar cuáles pacientes con LMA deben recibir gemtuzumab y cuáles deben recibir otro de los fármacos recientemente aprobados para esta enfermedad, o cuáles deben considerar participar en un estudio clínico.

Los otros fármacos con aprobación reciente para la LMA son midostaurina (Rydapt®), enasidenib (Idhifa®), y citarabina-daunorrubicina liposmal CPX-351 (Vyxeos™), que, al igual que gemtuzumab, se aprobaron para algunos pacientes de LMA pero no todos.

“Durante 40 años, contabámos con solo unos pocos fármacos aprobados [para la LMA] y, ahora, en el plazo de un año tenemos cuatro”, dijo el Dr. Walter. “De cierta forma, es bueno encontrarnos en esta situación, pero también es difícil porque ahora debemos resolver cómo —de ser posible— se deben combinar estos fármacos nuevos”.