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Cartílago (bovino y de tiburón) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Aspectos generales

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NOTA: No se cuenta con investigación nueva sobre este tema o las publicaciones recientes son deficientes y no conviene incluirlas en este resumen, por lo tanto, la información que contiene ya no se actualiza y se ofrece solo con fines de consulta.

En este sumario de información sobre cáncer se proporciona una descripción general del uso del cartílago como tratamiento para personas con cáncer. El sumario incluye antecedentes breves de la investigación sobre el cartílago, los resultados de estudios clínicos y los posibles efectos secundarios relacionados con su uso.

Este sumario contiene la siguiente información clave:

  • El cartílago bovino (vacuno) y el cartílago de tiburón se han estudiado como tratamiento para personas con cáncer y otras afecciones durante más de 30 años.
  • Hay numerosos productos de cartílago que se venden en los comercios de los Estados Unidos como suplementos alimentarios.
  • Se propusieron tres mecanismos principales para explicar el potencial antitumoral del cartílago: 1) destruye de forma directa las células cancerosas; 2) estimula el sistema inmunitario; 3) impide la formación de los vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) que los tumores necesitan para crecer sin restricciones.
  • En el cartílago bovino se identificaron por lo menos tres inhibidores diferentes de la angiogénesis y en el cartílago de tiburón se purificaron dos inhibidores de la angiogénesis.
  • Hasta la fecha, se realizaron pocos estudios del cartílago como tratamiento para personas con cáncer; además, los resultados no son concluyentes.
  • En la actualidad, se están realizando otros ensayos clínicos con cartílago como tratamiento para personas con cáncer.

Muchos de los términos médicos y científicos utilizados en este sumario tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.

Las referencias bibliográficas citadas en algunos sumarios de información sobre el cáncer del PDQ pueden incluir enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como aprobación del contenido de esos sitios ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.

Información general

El cartílago bovino (vacuno) y el cartílago de tiburón se han investigado para el tratamiento de personas con cáncer, psoriasis, artritis y otras afecciones durante más de 30 años.[1-19] Por lo menos parte del interés en el cartílago para el tratamiento de personas con cáncer surgió de la creencia errónea de que los tiburones, cuyos esqueletos se componen principalmente de cartílago, no se ven afectados por esta enfermedad.[16,20,21] Aunque es infrecuente que se informe sobre tumores malignos en los tiburones, se ha detectado una variedad de tumores en estos animales.[20-23] No obstante, se han identificado varias sustancias en el cartílago que tienen actividad antitumoral.[2-4,7,15-19,24-49] Ya se llevaron a cabo más de media docena de estudios clínicos de cartílago para el tratamiento de personas con cáncer.[2-4,6-9,15-18,49,50] Los estudios clínicos MDA-ID-99303 y AETERNA-AE-MM-00-02 ya se completaron.[6,15,50]

La ausencia de vasos sanguíneos en el cartílago condujo a la hipótesis de que las células del cartílago (también conocidas como condrocitos) producen una o más sustancias que inhiben la formación de vasos sanguíneos.[27-30,35,36,48] La formación de vasos sanguíneos nuevos o angiogénesis es necesaria para que los tumores crezcan más de unos pocos milímetros de diámetro (es decir, que contengan más de alrededor de 100 000 a 1 000 000 de células) porque los tumores, como los tejidos normales, deben obtener la mayor parte de su oxígeno y nutrientes de la sangre.[33,34,41,51-54] En consecuencia, un tumor en desarrollo no puede continuar creciendo a menos que establezca conexiones con el sistema circulatorio de su huésped. Se notificó que los tumores pueden iniciar el proceso de angiogénesis con tan solo 100 células.[53] En algunos casos, es posible que la inhibición de la angiogénesis en este estadio temprano lleve a la regresión completa del tumor.[53] La posibilidad de que el cartílago sea una fuente de uno o más tipos de inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del cáncer ha impulsado muchas investigaciones.

Los principales componentes estructurales del cartílago incluyen varios tipos de la proteína colágeno y varios tipos de glucosaminoglucanos, que son polisacáridos.[19,29,30,39,48,54,55] El sulfato de condroitina es el glucosaminoglucano principal en el cartílago.[39,54] Aunque no hay evidencia de que los colágenos en el cartílago o sus productos de descomposición puedan inhibir la angiogénesis, hay pruebas de que el cartílago de tiburón contiene por lo menos un inhibidor de la angiogénesis con un componente glucosaminoglucano (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estudios preclínicos de laboratorio o con animales).[46] Otros datos indican que la mayor parte de la actividad antiangiogénica del cartílago no se vincula con los componentes estructurales más importantes.[26,30,48]

Según se informa, algunos glucosaminoglucanos en el cartílago tienen propiedades antinflamatorias y estimulantes del sistema inmunitario.[1,2,14,16,56,57] Asimismo, se indicó que cualesquiera de ellos o algunos de sus productos de descomposición producen efectos tóxicos en las células tumorales.[2,3,24] Así, es posible que el potencial antitumoral del cartílago incluya más de un mecanismo de acción.

Los productos de cartílago se venden en los comercios de los Estados Unidos como suplementos alimentarios. Hay más de 40 marcas comerciales disponibles para los consumidores.[17] En los Estados Unidos, los suplementos alimentarios se reglamentan como alimentos, no como medicamentos. Por lo tanto, no se exige la evaluación y la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) antes de la comercialización, a menos que se presente información específica de que sirven para prevenir o tratar una determinada enfermedad. Debido a que no se exige que los fabricantes de productos de cartílago exhiban pruebas de efectos anticancerígenos u otros efectos biológicos, no está claro si alguno de estos productos tiene potencial terapéutico. Además, es posible que haya variaciones considerables de cada producto entre un lote y otro porque no hay procesos estándar de fabricación y, a veces, se añaden aglutinantes y excipientes durante la producción.[17] La FDA no ha aprobado el uso del cartílago para el tratamiento de pacientes de cáncer o pacientes de cualquier otra afección médica. La FDA está notificando a los consumidores sobre un programa de rembolso para quienes compraron el producto de cartílago de tiburón BeneFin de Lane Labs-USA, Inc. Los consumidores que compraron este producto entre el 22 de septiembre y el 12 de julio de 2004 pueden solicitar un rembolso parcial del precio de compra y cualquier costo de envío y manipulación.

Para llevar a cabo una investigación clínica de medicamentos en los Estados Unidos, los investigadores deben presentar una solicitud de un nuevo producto en fase de investigación clínica (IND) a la FDA. Hasta la fecha, se aprobaron las solicitudes de IND de por lo menos cuatro grupos de investigadores, uno de los cuales corresponde al ensayo MDA-ID-99303, ya concluido, para estudiar el cartílago como tratamiento para personas con cáncer.[7,18,58] Debido a que el proceso de solicitud del IND es confidencial y porque la existencia de un IND solo la pueden revelar los solicitantes, no se sabe si se presentaron otras solicitudes.

En estudios con animales, los productos de cartílago se administraron en varias formas. En algunos estudios, se administraron por vía oral en líquido o en polvo.[19,39,40,43,44,59,15,47] En otros estudios, los productos de cartílago se administraron por inyección (intravenosa o intraperitoneal), por aplicación tópica o implantación quirúrgica de gránulos de plástico de liberación lenta.[26-28,32,33,35,38,40,42,44,46,48] En la mayoría de estos últimos estudios, se investigaron los efectos de los productos de cartílago en la formación de vasos sanguíneos en la membrana corioalantoica de embriones de pollo, la córnea de conejos o la conjuntiva de ratones.[26-28,32,35,38,40,42,44,46,48]

En estudios con seres humanos (MDA-ID-99303, AETERNA-AE-MM-00-02 y NCCTG-971151), los productos de cartílago se administraron en forma oral o tópica, o mediante enema o inyección subcutánea.[2-4,6-9,15,16,18,60] Para la administración oral, se usaron formas líquidas, en polvo o pastillas, como se describen en los siguientes ensayos finalizados: MDA-ID-99303, NCCTG-971151, AETERNA-AE-RC-99-02 y AETERNA-AE-MM-00-02.[2-4,6-9,15,16,18] En los estudios con seres humanos, hubo variaciones en la dosis y la duración del tratamiento con cartílago; en parte, porque se probaron distintos tipos de productos.

En este sumario y siempre que sea posible, se identificará el nombre de la marca (es decir, el nombre comercial o registrado) de los productos de cartílago usados en cada estudio.

Bibliografía
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Antecedentes

El potencial terapéutico del cartílago se ha investigado durante más de 30 años. Como se indica más arriba (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información general), los productos de cartílago se han sometido a prueba como tratamientos para personas con cáncer, psoriasis y artritis. Los productos de cartílago también se han estudiado como potenciadores de la reparación de heridas y para tratar a personas con osteoporosis, colitis ulcerosa, enteritis regional, acné, esclerodermia, hemorroides, picazón anal grave y la dermatitis causada por el roble venenoso y la hiedra venenosa.[1-5]

En los estudios iniciales del potencial terapéutico del cartílago, se utilizaron extractos de cartílago bovino (vacuno). La capacidad de estos extractos para suprimir la inflamación se describió por primera vez a principios de la década de 1960.[1] El primer informe que indicó que el cartílago bovino contiene por lo menos un inhibidor de la angiogénesis se publicó a mediados de la década de 1970.[6] El uso de extractos de cartílago bovino para tratar a pacientes de cáncer y la capacidad de estos extractos para destruir de forma directa las células cancerosas y estimular el sistema inmunitario de los animales se describieron por primera vez entre mediados y fines de la década de 1980.[7-10]

El primer informe en el que se indicó que el cartílago de tiburón contiene por lo menos un inhibidor de la angiogénesis se publicó a principios de la década de 1980.[11] Sin embargo, el único informe sobre un ensayo clínico de cartílago de tiburón como tratamiento para personas con cáncer se publicó a fines de la década de 1990.[12] El interés más reciente por el cartílago de tiburón se debe, en parte, a la mayor abundancia de cartílago en este animal y, según parece, su nivel más alto de actividad antiangiogénica. Alrededor del 6 % del peso corporal de un tiburón se compone de cartílago, en comparación con menos del 1 % del peso corporal de una vaca.[13] Además, al considerar solo el peso, el cartílago de tiburón contiene cerca de 1000 veces más de actividad antiangiogénica que el cartílago bovino.[11]

Como se indicara más arriba (consultar las secciones de este sumario sobre Aspectos generales e Información general) se propusieron por lo menos tres mecanismos de acción diferentes para explicar el potencial anticancerígeno del cartílago: 1) es tóxico para las células cancerosas; 2) estimula el sistema inmunitario; 3) inhibe la angiogénesis. Solo se dispone de pruebas limitadas para apoyar los dos primeros mecanismos de acción; sin embargo, hay pruebas de mayor peso para el tercer mecanismo (consultar la sección de este sumario sobre Estudios preclínicos de laboratorio o con animales).

El proceso de angiogénesis exige por lo menos cuatro etapas coordinadas, cada una de las cuales puede ser un objetivo para la inhibición. En primer lugar, los tumores se deben comunicar con las células endoteliales que revisten el interior de los vasos sanguíneos cercanos. Esta comunicación tiene lugar, en parte, a través de la secreción de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular.[14-18] En segundo lugar, las células endoteliales activadas se deben multiplicar para producir células endoteliales nuevas que se utilizarán para producir nuevos vasos sanguíneos.[15,17-20] En tercer lugar, las células endoteliales que se multiplican deben migrar hacia el tumor.[15-20] Para lograr esto, deben producir enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz, que las ayudan a labrar un camino a través de los elementos de tejido que las separan del tumor.[18-22] En cuarto lugar, las nuevas células endoteliales deben formar tubos huecos que se convertirán en vasos sanguíneos nuevos.[17,18] Es posible que algunos inhibidores de la angiogénesis logren bloquear más de un paso en este proceso.

El cartílago es relativamente resistente a la invasión de células tumorales [23-30] y las células tumorales utilizan metaloproteinasas de matriz cuando migran durante el proceso de metástasis.[21,25,31,32] Por lo tanto, si los inhibidores de la angiogénesis en el cartílago son también inhibidores de las metaloproteinasas de matriz, es posible que las mismas moléculas bloqueen tanto la angiogénesis como la metástasis. También se ha informado que otros tejidos de tiburón, además del cartílago, producen sustancias antitumorales.[33-36]

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Estudios preclínicos de laboratorio o con animales

El potencial antitumoral del cartílago se investigó de forma exhaustiva en estudios de laboratorio y con animales. En algunos de estos estudios, se evaluaron los efectos tóxicos de los productos de cartílago en las células cancerosas analizadas in vitro.[1-5]

Productos de cartílago en polvo

En un estudio, se trataron con Catrix (en venta como preparación en polvo de cartílago bovino [vacuno]), células de 22 tumores humanos recién aisladas (9 de ovario, 3 de pulmón, 2 de encéfalo, 2 de mama y 1 de sarcoma, de melanoma, de colon, de páncreas, de cuello del útero y testículo) y 3 líneas celulares cultivadas en seres humanos (cáncer de mama, cáncer de colon y mieloma).[1,3,4] En el estudio, se inhibió el crecimiento de las 3 líneas celulares cultivadas de cerca del 70 % de las muestras tumorales en un 50 % o más cuando se usaron concentraciones altas de Catrix (1–5 mg/ml del líquido de cultivo). Sin embargo, no está claro si el efecto inhibidor de Catrix en este estudio fue específico para el crecimiento de células cancerosas porque no se sometió a prueba el efecto de la preparación sobre el crecimiento de células normales. Además, no se ha identificado el componente citotóxico de Catrix y no se ha demostrado que se puedan lograr concentraciones inhibitorias equivalentes de este componente en la corriente sanguínea de pacientes que se puedan tratar con formulaciones inyectables u orales de este producto. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estudios clínicos con seres humanos).

Se notificó que una preparación comercializada de cartílago de tiburón en polvo (no se identificó la marca) no tiene efecto sobre el crecimiento de células de astrocitoma humano in vitro.[2] No obstante, el producto de cartílago de tiburón evaluado en este estudio solo se examinó en una sola concentración (0,75 mg/ml).[2]

El potencial estimulante del sistema inmunitario también se investigó en estudios de laboratorio y con animales.[6] En un estudio, se observó que Catrix estimula la producción de anticuerpos de células B de ratón (linfocitos B) tanto in vitro como in vivo. Pero solo se observó un aumento de la producción de anticuerpos in vivo cuando Catrix se administró por inyección intraperitoneal o intravenosa. Esto no se observó cuando se usaron formulaciones orales de Catrix.[6] En la mayoría de los experimentos, la proliferación de células B de ratón (es decir, células normales, no malignas) in vitro se inhibió cada vez más a medida que se aumentaba la concentración de Catrix (rango de concentración probado, 1–20 mg/ml). Si bien se notificó que Catrix estimula la actividad de los macrófagos de ratón in vivo,[3] los resultados que demuestran este efecto no se publicaron.

Los efectos del cartílago de tiburón en el sistema inmunitario también se notificaron en dos estudios en los que se usó la misma fracción de proteína purificada que había mostrado los mayores efectos inmunoestimulantes cuando se probaron.[7,8] En un estudio se exploraron los efectos de esta fracción sobre la respuesta inmunitaria tumoral mediante la observación de la infiltración de esta fracción en los linfocitos CD4 y CD8 en un modelo de tumor murino. Aunque se observó un aumento en la proporción de linfocitos CD4/CD8 en linfocitos tumorales infiltrantes de tumores, esto no se observó en los linfocitos de sangre periférica.[8] En el segundo estudio se exploró la respuesta del sistema inmunitario medida por la respuesta de anticuerpos, un ensayo citotóxico, la transformación de linfocitos y la proporción de células T intratumorales en ratones. La fracción exhibió la capacidad de aumentar la respuesta de hipersensibilidad diferida contra células sanguíneas de oveja en ratones y de disminuir la actividad citotóxica de linfocitos citolíticos naturales. Además, esta fracción mostró un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación y migración de células endoteliales microvasculares del encéfalo humano en la matriz de fibrina.[7]

Se publicaron otros estudios in vivo del potencial antitumoral del cartílago de tiburón en publicaciones científicas revisadas por expertos.[9-11] En un estudio, se demostró que la administración oral de cartílago de tiburón en polvo (no se identificó la marca) inhibe la angiogénesis inducida químicamente en la membrana mesentérica de ratas.[9] En otro estudio, se demostró que la administración oral de cartílago de tiburón en polvo (no se identificó la marca) reduce el crecimiento de gliosarcomas GS-9L en ratas.[10] En un tercer estudio, se notificó que la administración oral de dos productos de cartílago de tiburón en polvo, Sharkilage y MIA Shark Powder, no inhibió el crecimiento o la metástasis de carcinomas de células escamosas SCCVII en ratones.[11]

Se publicó un gran número de estudios de laboratorio y con animales sobre el potencial antiangiogénico del cartílago.[2,9,12-32] En general, en estos estudios se reveló la presencia de por lo menos tres inhibidores de la angiogénesis en el cartílago bovino [13,14,16-18,21,23,33] y por lo menos dos de estos en cartílago de tiburón.[2,9,25,26]

Extractos acuosos de cartílago

También se notificó que un extracto líquido (es decir, acuoso) de cartílago de tiburón llamado AE-941/Neovastat inhibe el crecimiento de varios tipos de células cancerosas in vitro.[5] Estos resultados no se publicaron en una revista científica revisada por expertos y no guardan coherencia con otros resultados obtenidos por el mismo grupo de investigadores.[27,34]

Hay tres inhibidores de la angiogénesis en el cartílago bovino que fueron muy bien caracterizados.[13,14,16-18,21,23,33] Se trata de proteínas relativamente pequeñas cuya masa molecular oscila entre 23 000 y 28 000.[13,14,16,23] Estas proteínas, que fueron llamadas inhibidor derivado del cartílago (CDI), factor antitumoral derivado del cartílago (CATF) e inhibidor de la colagenasa derivado del cartílago (CDCI) por los investigadores que las purificaron,[13,14,21] han demostrado bloquear la proliferación de células endoteliales in vitro y la formación de nuevos vasos sanguíneos en la membrana corioalantoica de embriones de pollo.[14,16-18,21,23,33] Se observó que dos de las proteínas (CDI y CDCI) inhiben la actividad de la metaloproteinasa de matriz in vitro [13,14,16,18] y que una (CDI) inhibe la migración de células endoteliales in vitro.[14,16] Estas proteínas no bloquean la proliferación de células normales o células tumorales in vitro.[14,16,17,21,33] Cuando se determinaron las secuencias de aminoácidos de CDI, CATF y CDCI, se descubrió que eran las mismas que las de proteínas conocidas como inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz 1 (TIMP-1), condromodulina I y TIMP-2, respectivamente.[13,14,18,23,33]

Se purificó un cuarto inhibidor posible de la angiogénesis en el cartílago bovino; no a partir del cartílago, sino a partir del líquido de cultivo de los condrocitos bovinos cultivados en el laboratorio.[15] Este inhibidor, que se denominó inhibidor derivado de condrocitos (ChDI), es una proteína que tiene una masa molecular de aproximadamente 36 000. Se ha informado que ChDI y CDI/TIMP-1 exhiben actividades antiangiogénicas similares,[15,16,33] pero la relación entre estas proteínas no es clara porque no se dispone de información sobre la secuencia de aminoácidos para ChDI. Por lo tanto, no se sabe si CDI/TIMP-1 es un producto de descomposición de ChDI o si ChDI es, en realidad, el cuarto inhibidor de la angiogénesis identificado en el cartílago bovino.

Como se indicó más arriba, el cartílago de tiburón, como el cartílago bovino, contiene más de un tipo de inhibidor de la angiogénesis. Un inhibidor del cartílago de tiburón, denominado U-995, contiene dos proteínas pequeñas: una con una masa molecular de aproximadamente 14 000 y la otra con una masa molecular de aproximadamente 10 000.[25] Ambas proteínas exhibieron actividad antiangiogénica cuando se analizaron por separado. No se conoce la relación exacta entre estas dos proteínas y su relación con los inhibidores más grandes de la angiogénesis bovina porque no se dispone de información sobre la secuencia de aminoácidos para U-995. Se notificó que U-995 inhibe la proliferación de células endoteliales, la migración de células endoteliales, la actividad de la metaloproteinasa de matriz in vitro y la formación de nuevos vasos sanguíneos en la membrana corioalantoica de embriones de pollo.[25] No parece inhibir la proliferación de otros tipos de células normales o de células cancerosas in vitro. Se observó que la administración intraperitoneal, pero no la oral, de U-995 inhibe el crecimiento de tumores murinos de sarcoma-180 implantados de modo subcutáneo en la espalda de ratones y la formación de metástasis pulmonares de células de melanoma murino B16-F10 inyectadas en las venas de la cola de ratones.[25]

Al parecer, el segundo inhibidor de la angiogénesis identificado en el cartílago de tiburón fue estudiado por tres grupos de investigadores de forma separada.[2,26,35] Este inhibidor, que uno de los grupos denominó SCF2,[35] es un proteoglucano con una masa aproximada de 10 000. Los proteoglucanos son combinaciones de glucosaminoglucanos y proteínas.[30] El glucosaminoglucano principal en SCF2 es el sulfato de queratano.[35] Se observó que SCF2 bloquea la proliferación de células endoteliales in vitro,[2,26,35] la formación de vasos sanguíneos nuevos en la membrana corioalantoica de embriones de pollo [2,26] y la angiogénesis inducida por tumores en las córneas de conejos.[2,26]

Si bien en otros estudios se demostró que el AE-941/Neovastat (el extracto acuoso de cartílago de tiburón mencionado más arriba) tiene actividad antiangiogénica,[12,27,28,34,36-39] no se definió la base molecular de esta actividad. En consecuencia, se desconoce si AE-941/Neovastat contiene U-995, SCF2 o algún otro inhibidor de la angiogénesis. Se notificó que AE-941/Neovastat inhibe la proliferación de células endoteliales y la actividad de metaloproteinasas de matriz in vitro, así como la formación de nuevos vasos sanguíneos en la membrana corioalantoica de embriones de pollo.[12,27,31] Además, se observó que AE-941/Neovastat induce la apoptosis de células endoteliales al activar las caspasas, que son enzimas importantes en la promoción y regulación de la apoptosis.[32,34,38] También parece inhibir la acción del factor de crecimiento endotelial vascular e interfiere así con la comunicación entre las células tumorales y los vasos sanguíneos cercanos.[28,34,37,38] Asimismo, es posible que AE-941/Neovastat inhiba la angiogénesis mediante la promoción de la actividad del activador del plasminógeno tisular (tPA). Neovastat estimula la expresión de tPA en las células endoteliales mediante un aumento en la transcripción del gen tPA.[40] Esta activación de la transcripción se relaciona con la activación de las vías de señalización de la cinasa c-Jun N-terminal (JNK) y del factor nuclear-κ B (NF-κ B) en un grado similar al factor de necrosis tumoral α (FNT-α).[40] Además, se notificó que AE-941/Neovastat inhibe el crecimiento de células de adenocarcinoma de mama DA3 y la metástasis de células de carcinoma de pulmón de Lewis in vivo en ratones.[5,27,34,41] En los experimentos de carcinoma de pulmón de Lewis, AE-941/Neovastat aumentó el efecto antimetastásico del fármaco de quimioterapia cisplatino.[5,27,34,41] Se revisaron todos los aspectos de la investigación preclínica.[42]

La sustancia antiangiogénica troponina I (TnI) derivada del cartílago se aisló a partir de cartílago humano y se produjo por la clonación y expresión del ADNc de cartílago humano. Se observó que inhibe específicamente la angiogénesis in vivo e in vitro, así como la metástasis tumoral in vivo.[43] El sitio activo de Tnl se ha localizado en los residuos de 96 a 116 aminoácidos. Se observó que el péptido sintético Glu94-Leu123 (pTnl) es un inhibidor potente de la formación de tubos de células endoteliales y la multiplicación de células endoteliales, y que inhibe las metástasis de cáncer pancreático en un modelo de metástasis hepáticas in vivo.[44]

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Estudios clínicos con seres humanos

Desde principios de la década de 1970, se han realizado por lo menos una docena de ensayos clínicos ( MDA-ID-99303, NCCTG-971151y AETERNA-AE-MM-00-02) de cartílago como tratamiento para personas con cáncer [1-15] (consultar el Cuadro al final de esta sección); sin embargo, solo se publicaron los resultados de siete estudios en revistas científicas con revisión externa.[1,2,4,8,9,16] No está claro si alguno de los pacientes en estos estudios eran niños.

En el primer ensayo aleatorizado publicado en una revista científica revisada por pares, 83 pacientes con cáncer de mama y cáncer colorrectal incurables se asignaron al azar para recibir cartílago de tiburón o un placebo, además del tratamiento estándar. No se observaron diferencias en la supervivencia o la calidad de vida entre quienes recibieron cartílago de tiburón y quienes recibieron el placebo.[8] Se están realizando estudios clínicos adicionales; sin embargo, las pruebas acumuladas hasta la fecha no son concluyentes con respecto a la eficacia del cartílago como tratamiento para las personas con cáncer.

Productos de cartílago en polvo

En 2 de los 3 estudios clínicos publicados, se evaluó el uso de Catrix, en la preparación en polvo de cartílago bovino (vacuno) antes mencionada (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estudios preclínicos de laboratorio o con animales) como tratamiento para distintos tumores sólidos.[1,2] Uno de estos estudios fue una serie de casos con 31 pacientes;[1] el otro fue un ensayo clínico de fase II con 9 pacientes.[2]

En la serie de casos,[1] todos los pacientes se trataron con Catrix inyectado por vía subcutánea u oral; sin embargo, 3 pacientes con carcinoma de células escamosas de piel y 2 pacientes con carcinoma de células basales de piel) también se trataron con preparaciones tópicas. La dosis individual, la dosis total y la duración del tratamiento con Catrix en esta serie variaron de paciente a paciente; no obstante, la duración mínima del tratamiento fue de 7 meses y la duración máxima fue de más de 10 años. Dieciocho pacientes se habían tratado con terapia convencional (cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal) dentro de 1 año del inicio del tratamiento con Catrix; 9 pacientes recibieron terapia convencional al mismo tiempo que el tratamiento con Catrix y 7 pacientes recibieron terapia convencional antes y durante el tratamiento con Catrix. Se informó que 19 pacientes presentaron respuesta completa, 10 pacientes presentaron una respuesta parcial y 1 paciente presentó enfermedad estable después del tratamiento con Catrix. El paciente restante no respondió a la terapia con cartílago. Ocho de los pacientes con respuesta completa no recibieron terapia convencional previa o simultánea. Cerca de la mitad de los pacientes con respuesta completa eventualmente presentó cáncer recidivante.

Este estudio clínico tuvo varias debilidades que podrían haber afectado su resultado, incluso la ausencia de un grupo de control y la administración de terapia convencional previa o simultánea a la mayoría de los pacientes.

Los resultados parciales de un tercer estudio clínico de Catrix se describen en un resumen redactado para una presentación en una conferencia científica,[3] pero los resultados completos de este estudio no se publicaron en una revista científica con revisión externa. En el estudio, se dividió a 35 pacientes de carcinoma de células renales metastásico en 4 grupos; los pacientes de cada grupo se trataron con dosis idénticas de Catrix inyectado por vía subcutánea u oral. Entre 22 pacientes evaluables, se observaron 3 respuestas parciales y ninguna respuesta completa entre quienes se trataron con Catrix durante más de 3 meses. Después del tratamiento con Catrix, se notificó que 2 de los 22 pacientes evaluables tenían enfermedad estable y 17 presentaban enfermedad progresiva. En este estudio, no se estableció un vínculo entre la dosis de Catrix y la respuesta tumoral.

El tercer estudio publicado sobre el cartílago como tratamiento para personas con cáncer fue un ensayo de fase I/II en el que se probó la inocuidad y la eficacia de Cartilade (una preparación de cartílago de tiburón en polvo, comercialmente disponible) en 60 pacientes con diversos tipos de tumores sólidos avanzados.[4] Todos los pacientes de este ensayo menos uno se habían tratado antes con terapia convencional. De acuerdo con el diseño del estudio, no se podía administrar ningún tratamiento anticanceroso adicional simultáneamente con la terapia con Cartilade. No se observaron respuestas completas ni respuestas parciales en los 50 pacientes evaluables tratados con Cartilade durante por lo menos 6 semanas. Sin embargo, se informó que la enfermedad se estabilizó durante 12 o más semanas en 10 de los 50 pacientes. Con el tiempo, los 10 pacientes presentaron enfermedad progresiva.

Los resultados parciales de otros tres estudios clínicos de cartílago de tiburón en polvo se describen en dos resúmenes redactados para presentación en conferencias científicas,[5,6] pero los resultados completos de estos estudios no se publicaron en revistas científicas con revisión externa. Los 3 estudios fueron ensayos clínicos de fase II con pacientes de enfermedad avanzada; el mismo grupo de investigadores condujo dos de los estudios.[5] En estos 3 participaron 20 pacientes de cáncer de mama,[5] 12 pacientes de cáncer de próstata [5] y 12 pacientes con tumores encefálicos primarios.[6] Todos los pacientes se habían tratado antes con terapia convencional. No se permitió administrar ningún tratamiento anticanceroso de forma simultánea con la terapia con cartílago. En dos estudios,[5] No se identificó el nombre del producto de cartílago, pero en el tercer estudio [6] se utilizó el producto comercial BeneFin. De los pacientes en cada estudio, 10 completaron por lo menos 8 semanas de tratamiento y, en consecuencia, se consideraron evaluables para la respuesta. En ninguno de los estudios se observaron respuestas completas o parciales. En el estudio de cáncer de mama, se notificó que 2 pacientes evaluables tuvieron enfermedad estable que se mantuvo durante 8 semanas o más; en el estudio de tumor encefálico, 2 pacientes evaluables tuvieron enfermedad estable que se mantuvo durante 20 semanas o más; en el estudio de cáncer de próstata, 3 pacientes evaluables tuvieron enfermedad estable que también se mantuvo durante 20 semanas o más.

Extractos acuosos de cartílago

En el ensayo de fase II,[2] se administró Catrix solo por inyección subcutánea. Todos los pacientes en este ensayo presentaban enfermedad progresiva después de recibir radioterapia o quimioterapia. Se administraron dosis individuales idénticas de Catrix a cada paciente, pero la duración del tratamiento y la dosis total administrada variaron por la progresión de la enfermedad o la muerte. La duración mínima del tratamiento con Catrix en este estudio fue de 4 semanas. Un paciente (con carcinoma de células renales metastásico) presentó una respuesta completa que duró más de 39 semanas. Los 8 pacientes restantes no respondieron al tratamiento con Catrix. Los investigadores de este ensayo también investigaron si Catrix tenía un efecto sobre el funcionamiento del sistema inmunitario de estos pacientes. No hubo una tendencia o un cambio constante en el número, los porcentajes o las proporciones de glóbulos blancos (es decir, el recuento total de linfocitos, el recuento total de células T, el recuento total de células B, el porcentaje de células T, el porcentaje de células B, y la proporción de las células T auxiliares a las células T citotóxicas), aunque se encontró un aumento del número de células T en tres pacientes.

También se examinaron en estudios clínicos la inocuidad y la eficacia de AE-941/Neovastat (el antes mencionado extracto acuoso de cartílago de tiburón).[9-11,15,17] Se notificó que AE-941/Neovastat produce pocos efectos tóxicos. [10,11,15] Además, en un ensayo clínico aleatorizado en el que se examinó el efecto de AE-941/Neovastat en la angiogénesis relacionada con la reparación de heridas quirúrgicas, hubo pruebas de que este producto contiene por lo menos un componente antiangiogénico que es biodisponible por vía oral.[17]

AE-941/Neovastat se administró a 331 pacientes con tumores sólidos avanzados (incluso tumores de pulmón, de próstata, de mama y de riñón) en dos ensayos de fase I/II.[10] Sin embargo, los resultados de estos ensayos no se notificaron en su totalidad. En un análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio avanzado, se indica que AE-941/Neovastat puede alargar la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad.[10] Más aún, en un análisis prospectivo de 22 pacientes con carcinoma de células renales resistente al tratamiento, la supervivencia fue más larga en los pacientes tratados con 240 ml/día de AE-941/Neovastat que en los pacientes tratados con solo 60 ml/día.[7,10,16]

En 2003, con los resultados de un ensayo de fase I/II de AE-941 / Neovastat con 80 pacientes de CPCNO en estadio avanzado, se notificó que hubo una ventaja significativa en la supervivencia de los pacientes que recibieron las dosis más altas de AE-941 (2,6 ml /kg /día)/Neovastat. En un análisis de supervivencia de 48 pacientes con CPCNP en estadios IIIA, IIIB o IV no resecable, se observó una ventaja en la mediana de supervivencia de P = 0,0026 en los pacientes que recibieron las dosis más altas. El ensayo se realizó principalmente para explorar la inocuidad y la eficacia de AE-941/Neovastat por vía oral cuando se administra en dosis de aumento gradual (30, 60, 120 y 240 ml/día). No se encontró toxicidad limitante de la dosis y no se observó respuesta tumoral.[9]

En 2001, se inició un ensayo de fase II (AETERNA-AE-MM-00-02) de AE-941/Neovastat con pacientes de mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento. Este ensayo se cerró cerca de un año después y no se notificaron los resultados.[18]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó dos ensayos aleatorizados de fase III de AE-941/Neovastat con pacientes de cáncer en estadio avanzado. En un ensayo (MDA-ID-99303) que se completó, el tratamiento con AE-941/Neovastat oral y quimioterapia, y radioterapia se comparó con el tratamiento con un placebo junto con la misma quimioterapia y radioterapia en pacientes de CPCNP en estadio III. En el segundo ensayo, que se cerró a la inscripción de pacientes en 2002, el tratamiento con AE-941/Neovastat oral se comparó con el tratamiento con placebo en pacientes de carcinoma de células renales metastásico. Los resultados de este segundo ensayo de fase III no se divulgaron en revistas científicas con revisión externa.[19] Pese a que AE-941/Neovastat AE-941 recibió de la FDA la designación de medicamento sin interés comercial en 2002 para su uso en el tratamiento del carcinoma de células renales, AE-941/ Neovastat Aeterna Laboratories, anunció a comienzos de 2004 que esta solicitud se suspendería para concentrarse en el tratamiento de CPCNP.[19,20]

En 2010, los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III, con enmascaramiento doble y controlado con placebo dirigido a evaluar el efecto de la adición de AE-941 a la quimioterapia y la radioterapia en la supervivencia general de pacientes con CPCNP en estadio III no resecable. Un total de 379 pacientes elegibles recibieron quimioterapia de inducción seguida de quimioterapia simultánea con radioterapia dirigida al tórax; en los centros participantes se utilizó 1 de 2 regímenes de quimioterapia: carboplatino y paclitaxel, o cisplatino y vinorelbina. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia general entre el grupo (n = 188) que recibió quimioterapia, y radioterapia junto con AE-941 (120 ml administrados oralmente 2 veces por día) y el grupo que recibió quimioterapia y radioterapia junto con placebo (n = 191). Tanto el AE-941 como el placebo se toleraron bien.[21]

Administración de cartílago para el tratamiento del cáncer Estudios clínicos con criterios de valoración terapéuticosa,b
Referencia(s) bibliográfica(s) Tipo de estudio Tipo(s) de cáncer Producto de cartílago (fuente) Número de pacientes Tratados/de control Beneficio más importante notificadoc Tratamiento simultáneod Puntaje de nivel de evidenciae
CPCNP = cáncer de pulmón de células no pequeñas
aPara obtener más información y la definición de los términos, consultar el Diccionario de cáncer del NCI.
bSe realizaron otros estudios clínicos, pero no se notificaron los resultados.
cPruebas más sólidas notificadas de que el tratamiento en estudio es activo contra el cáncer o que mejora de otra manera el bienestar de los pacientes de cáncer.
dSe administró o permitió la administración de quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal o terapia con citocinas al mismo tiempo que la terapia con cartílago.
ePara obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y una explicación de los puntajes dichos niveles, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
fResultados de estudio notificados solo en forma de revisión o resumen; la información presentada para el análisis de los niveles de evidencia científica es insuficiente.
gLa información disponible para describir estos estudios por separado es insuficiente.
[8] Ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo y de enmascaramiento doble (2 grupos) Cáncer de mama y colorrectal BeneFin (tiburón) 42; 41 Sin diferencia estadísticamente significativa No 1i
[21] Ensayo de fase III aleatorizado y controlado CPCNP AE-941 (tiburón) 188; 191 Ninguno Cisplatino y vinorelbina; carboplatino y paclitaxel 1iA
[1] Serie de casos no consecutivos Varios, en estadio avanzado o recidivante Catrix (bovino) 31; Ninguno Respuesta completa,19 pacientes Sí 3iiiDiii
[2] Ensayo de fase II Varios metastásicos Catrix (bovino) 9; Ninguno Respuesta completa, 1 paciente, carcinoma de células renales metastásico No 3iiiDiii
[3] Ensayo de fase II Células renales metastásicas Catrix (bovino) 35; Ninguno Respuesta parcial; 3 de 22 pacientes evaluables Desconocido Ningunof
[10,16] Dos ensayos de fase I/IIg Varios en estadio avanzado AE-941/ Neovastat (tiburón) 331; Ninguno Mejora de la supervivencia, dosis altas versus dosis bajas, pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III/IV (análisis retrospectivo no planificado) y pacientes de carcinoma de células renales resistente al tratamiento (análisis prospectivo) Desconocido Ningunof
[9] Ensayo de fase I/II Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio avanzado: AT-941/Neovastat (tiburón) 80; Ninguno No se encontraron efectos tóxicos limitantes de la dosis Mejor tiempo de supervivencia en pacientes que recibieron las dosis más altas cuando se realizó el análisis de supervivencia, y enfermedad estable en un número mayor de pacientes que recibieron dosis más altas. No se observó respuesta tumoral. Sí o rechazaron la terapia estándar Ninguno
[4] Ensayo de fase I/II Distintos tumores sólidos en estadio avanzado Cartilade (tiburón) 60; Ninguno Enfermedad estable durante 12 semanas o más en 10 de 50 pacientes evaluables No 3iiiDiii
[5] Ensayo de fase II Cáncer de mama metastásico o resistente al tratamiento Desconocido (tiburón) 20; Ninguno Enfermedad estable durante 8 semanas o más, 2 de 10 pacientes evaluables No Ningunof
[5] Ensayo de fase II Próstata metastásico, resistente a las hormonas Desconocido (tiburón) 12; Ninguno Enfermedad estable durante 20 semanas o más, 3 de 10 pacientes evaluables No Ningunof
[6] Ensayo de fase II Distintos de encéfalo en estadio avanzado BeneFin (tiburón) 12; Ninguno Enfermedad estable durante 20 semanas o más, 2 de 10 pacientes evaluables No Ningunof
Bibliografía
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  3. Puccio C, Mittelman A, Chun P, et al.: Treatment of metastatic renal cell carcinoma with Catrix. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-769, 246, 1994.
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Efectos adversos

Los efectos secundarios relacionados con la terapia de cartílago por lo general se describen como de gravedad leve a moderada. Se notificó inflamación en los sitios de inyección, disgeusia, fatiga, náuseas, dispepsia, fiebre, mareos y edema en el escroto después del tratamiento con el producto de cartílago bovino Catrix.[1-3] El uso de cartílago de tiburón en polvo se vinculó con náuseas, vómitos, cólicos abdominales o hinchazón, constipación, hipotensión, hiperglucemia, debilidad generalizada e hipercalcemia.[4-6] La concentración alta de calcio en el cartílago de tiburón puede contribuir a la presentación de la hipercalcemia.[5,7] Además, un caso de hepatitis se relacionó con el uso de cartílago de tiburón en polvo.[8] Las náuseas, los vómitos y la dispepsia son los efectos secundarios más frecuentes después del tratamiento con AE-941/Neovastat, el extracto acuoso de cartílago de tiburón.[9]

Bibliografía
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Resumen de las pruebas sobre el cartílago

Aunque se han llevado a cabo por lo menos una docena de estudios clínicos del cartílago como tratamiento para personas con cáncer desde principios de la década de 1970, se divulgaron relativamente pocos resultados en la literatura científica con revisión externa. Hay algunos pocos datos notificados de ensayos clínicos de fase III. Hay estudios clínicos adicionales en curso. En la actualidad, no es posible recomendar el uso de cartílago (bovino [vacuno] o tiburón) como tratamiento para personas con cáncer fuera del contexto de ensayos clínicos bien diseñados.

Para calificar los estudios con seres humanos sobre la base de la solidez estadística del diseño del estudio y la solidez científica de los resultados mensurables del tratamiento, se asignan puntajes de niveles de evidencia científica (es decir, criterios de valoración). Los 2 puntajes resultantes se combinan para producir un puntaje general. Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica, consultar el sumario Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.

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