Tratamiento del cáncer sin daño al corazón

Más gente está viviendo más tiempo después de un diagnóstico de cáncer que en cualquier otro tiempo del pasado. Esto es el resultado, en parte, de nuevas terapias y estrategias para tratar el cáncer. Pero, algunos de los mismos tratamientos que ayudan a la gente a sobrevivir al cáncer pueden también dañar el corazón y producir problemas cardiovasculares, incluso hipertensión arterial, arritmia e insuficiencia cardíacas.

Comparados con sus hermanos o hermanas, los supervivientes adultos de cánceres infantiles tienen 10 veces más probabilidad de padecer cardiopatía coronaria y 15 veces más probables de padecer insuficiencia cardíaca. Los efectos secundarios cardiovasculares relacionados con tratamiento— conocidos como cardiotoxicidades— son también comunes entre los supervivientes de 5 a 10 años de cánceres de adultos.

Supervivientes de cáncer infantil que han estado expuestos a radioterapia al pecho y a quimioterapia de antraciclina tienen un riesgo mayor de efectos secundarios cardíacos.Sustancias más nuevas, como ciertas terapias dirigidas, pueden contribuir a los cambios cardiovasculares en algunos pacientes. Se necesita más investigación para definir las cardiotoxicidades asociadas con todas las terapias contra el cáncer según dosis diversas y duraciones de exposición.

En años recientes, conforme han vivido más tiempo los pacientes con cáncer, la evidencia de cardiotoxicidades ha crecido. Investigadores de los campos de oncología y de cardiología se han reunido para investigar la biología de estos efectos y buscar formas de prevenirlos, de manejarlos y posiblemente de contrarrestarlos. De estas colaboraciones ha surgido una nueva disciplina conocida como cardio-oncología.

“Muchas formas diferentes de tratamiento del cáncer —de sustancias de quimioterapia, de radiación, de inmunoterapia y de sustancias dirigidas —solas y juntas pueden resultar en efectos cardíacos adversos” dijo la doctora Lori Minasian, subdirectora de la División de Prevención de Cáncer (DCP) del NCI.“El NCI está trabajando con el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre (NHLBI) para apoyar la investigación que nos ayude a entender mejor los factores de riesgo y formas de reducir y prevenir tanto los efectos a corto plazo como los efectos tardíos que pueden comprometer la supervivencia”.

Elaboración de una agenda de investigación

Para responder a la necesidad de nuevas estrategias de investigación sobre cardiotoxicidad, el NCI y el NHLBI condujeron un taller en 2013 para identificar las brechas en conocimientos, prioridades para futuras investigaciones y recursos y colaboraciones necesarias para avanzar el campo de la cardio-oncología. El taller trató de todos los tipos de tratamientos del cáncer pero se enfocó en dos formas de cardiotoxicidad: hipertensión e insuficiencia cardíaca.

Un tema que se destacó en el taller fue la necesidad de normas en la colección de datos sobre resultados y cardiotoxicidad de pacientes. El uso de términos y procedimientos regulares para evaluar la salud cardíaca de base y por todo el tratamiento permitiría a los investigadores rastrear y comparar los efectos secundarios cardiovasculares en poblaciones diferentes de pacientes y a través de instituciones.

Los participantes estuvieron de acuerdo también en la necesidad de un mejor entendimiento de la biología de la cardiotoxicidad. “Es esencial que se entiendan los mecanismos fundamentales de la cardiotoxicidad relacionada con el tratamiento del cáncer para la formulación de nuevos métodos de vigilar, tratar y prevenir estas toxicidades”, escribieron los autores de un informe que resumió el encuentro de 2013.

El taller condujo a investigar recomendaciones por expertos y a la identificación de recursos e infraestructura necesarios para ayudar a avanzar el campo de la cardio-oncología. Los resultados de este encuentro han ayudado a guiar las agendas subsiguientes de investigación y conferencias sobre cardiotoxicidad.

Además, los Institutos Nacionales de la Salud han anunciado oportunidades de financiamiento sobre cardiotoxicidad relacionada con el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, hay financiamiento disponible para apoyar investigación para la identificación de pacientes con cáncer que tienen riesgo de presentar cardiotoxicidad y para investigación sobre el manejo de la cardiotoxicidad relacionada con el tratamiento.

Evaluación de ecocardiografías

Este verano pasado, la DCP reunió a un grupo de médicos oncólogos y de especialistas en cardiología para revisar los resultados de ecocardiografías de pacientes que participaron en dos estudios de cardiotoxicidad apoyados por el NCI. Los estudios, que son financiados por el programa de oncología comunitaria del NCI, son el:

• Estudio USF – Un estudio aleatorizado en fase II que evalúa el uso del lisinopril y del carvedilol fosfato de liberación prolongada para reducir la cardiotoxicidad inducida por trastuzumab (Herceptina®) en pacientes con cáncer de seno que reciben trastuzumab. (El estudio es dirigido por el programa de oncología comunitaria SunCoast).
• Estudio PREDICT – Un estudio prospectivo, de observación, que evalúa biomarcadores de predicción para insuficiencia cardíaca en pacientes con cáncer de seno que reciben adriamicina o trastuzumab. (El estudio lo dirige el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Tejas.)

Por un análisis de estos dos estudios, los expertos empezaron a establecer un marco de trabajo para evaluar la cardiotoxicidad en estudios clínicos de cáncer futuros. Se llegó a un acuerdo general que, aunque una ecocardiografía es una herramienta aceptada y ampliamente disponible para medir la función cardíaca en general, se necesitaba más investigación para evaluar el uso de esta tecnología como herramienta de diagnóstico para resultados de cardiotoxicidad en pacientes que participan en estudios clínicos de cáncer.

El taller generó también una discusión de cuestiones más extensas para el campo, incluso:

• ¿Cómo deberá definirse la cardiotoxicidad?
• ¿Cuál es una definición razonable de base de los factores de riesgo que pueda describir el riesgo cardiovascular fundamental de un paciente antes de que haya empezado el tratamiento?
• ¿Cómo pueden los doctores predecir qué tipos de pacientes presentarán cardiotoxicidad, especialmente entre quienes tienen enfermedad metastática?

Modificación de tratamientos para los cánceres infantiles

Un enfoque de la investigación de la cardiotoxicidad ha estado en la reducción de los efectos cardiotóxicos de los tratamientos del cáncer infantiles y en cómo vigilar y cuidar a supervivientes adultos de cánceres infantiles. En décadas recientes, ha habido un progreso dramático en el tratamiento de algunos de los cánceres infantiles más comunes. En general, más de 80% de los niños que tienen acceso a las terapias actuales se espera que sobrevivirán a su enfermedad 5 años por lo menos, y muchos serán supervivientes por largo tiempo en edad adulta.

Pero las mismas terapias que han conducido a este progreso pueden causar efectos secundarios graves, incluso problemas cardiovasculares. La incidencia de daño al corazón entre los supervivientes de cáncer infantil aumenta con el tiempo. Y, para algunos pacientes jóvenes, la exposición a ciertas terapias puede impedir que el corazón crezca normalmente, y que aparezcan problemas graves del corazón en la edad adulta.

Para reducir los efectos secundarios para el corazón y de otro tipo inducidos por el tratamiento, los investigadores y los clínicos han modificado poco a poco muchos tratamientos para cánceres infantiles en las últimas décadas. Los estudios clínicos conducidos por el Grupo de Oncología Infantil del NCI han demostrado que, en muchos casos, la intensidad de un tratamiento podría reducirse sin comprometer su efectividad. Por ejemplo, los tratamientos que reducen la cantidad de radiación administrada y usan dosis menores de quimioterapia pueden aminorar el riesgo de efectos tardíos para el corazón y para los vasos sanguíneos relacionados con tratamientos más antiguos.

Los investigadores están estudiando formas de detectar signos tempranos de problemas cardíacos en gente que recibieron estos tratamientos cuando niños. Si tales signos tempranos pudieran identificarse, los doctores podrían identificar a los supervivientes con un alto riesgo de muerte cardíaca que podrían beneficiarse de la vigilancia y estrategias para mantener una salud cardíaca.

Por ejemplo, el doctor Gregory T. Armstrong, del St. Jude Children´s Research Hospital, y sus colegas encontraron recientemente que la evaluación de la salud cardíaca mediante el uso de mediciones ecocardiográficas conocidas como deformación longitudinal global y función diastólica puede ayudar a identificar a los supervivientes del cáncer que tienen un alto riesgo de enfermedad cardíaca inducida por el tratamiento. Pero los autores del estudio advierten que se necesita investigación adicional para caracterizar los cambios cardíacos que ocurren en supervivientes adultos de cáncer infantil con el tiempo que pueden predecir la aparición de daño cardíaco.

Un editorial que acompañó al estudio anotó que, aunque los doctores pueden detectar cambios “subclínicos” (cambios que no resultan en síntomas evidentes) en ciertas funciones cardíacas, “se desconoce todavía el beneficio de una detección temprana”. Se necesita más investigación para determinar si la intervención pronta en pacientes con riesgo de cardiotoxicidad llevará a mejoría de resultados clínicos a largo plazo, indicaron los editorialistas, doctores Edward T.H. Yeh y Pimprapa Vejpongsa, del MD Anderson Cancer Center.

Los autores de la editorial añadieron: “No hay un tratamiento que haya sido probado para revertir un daño cardíaco infligido después del tratamiento del cáncer. Sería más deseable para impedir el daño cardiovascular con la prevención primaria”.

Enfoque en el cáncer de seno

Los investigadores de cardiotoxicidad se han enfocado también en el cáncer de seno, en parte porque muchas pacientes con cáncer de seno están expuestas a tratamientos que pueden dañar el corazón, como lo es la radiación al pecho.

Un estudio de 2013 de problemas cardíacos en mujeres que recibieron radioterapia para cáncer de seno encontró que cualquier exposición del corazón a radiación lleva a aumentos del riesgo de enfermedad cardíaca isquémica. En este análisis demográfico, el riesgo de un evento coronario principal aumentó en los primeros 5 años después de exposición a radiación y permaneció elevado durante dos décadas por lo menos después de la exposición, informaron la doctora Sarah C. Darby, de la Universidad de Oxford y sus colegas.

“Mujeres con factores preexistentes de riesgo cardíaco tienen mayores aumentos absolutos en el riesgo por radioterapia que otras mujeres, anotaron los autores.

Los descubrimientos sobre la enfermedad isquémica cardíaca puede representar solo la punta del iceberg, dijo el doctor Javid Moslehi, del Brigham and Women´s Hospital y Dana-Farber Cancer Institute, en un editorial anexo. La radioterapia ha sido asociada a otros problemas cardíacos que no formaban parte del análisis, incluso cardiomiopatía y arritmias, indicó él.

“El estudio actual clasifica a la radioterapia como factor significativo de enfermedad coronaria en pacientes con cáncer de seno”, escribió el doctor Moslehi, quien dirige ahora el Programa de Cardio-Oncología en el Vanderbilt-Ingram Cancer Center. “El descubrimiento sugiere que los factores de riesgo cardíaco deberán ser evaluados y manejados agresivamente — empezando en el tiempo del tratamiento con radiación (o antes mejor) y continuando durante la supervivencia”.

Los investigadores están ya colectando información sobre los factores posibles de riesgo de cardiotoxicidad y rastreo de efectos secundarios cardíacos con el tiempo por medio de estudios clínicos. Durante un estudio de cáncer de seno llamado N9831, por ejemplo, los investigadores evaluaron un régimen terapéutico que incluyó trastuzumab, el cual ha sido asociado con cardiotoxicidad en algunos estudios.

Entre las mujeres del estudio, la incidencia de eventos cardíacos relacionados con trastuzumab “es baja y no parece estar creciendo con el tiempo”, encontraron la doctora Pooja P. Advani, de la Mayo Clinic en Jacksonville, Florida, y sus colegas. El esquema terapéutico “sigue teniendo un beneficio favorable proporcionado”, – anotaron los autores del estudio.

Ciertos factores de riesgo, como la vejez, la hipertensión y una medición baja antes del tratamiento del porcentaje de sangre que sale del corazón cada vez que se contrae, estuvieron asociados con un riesgo mayor de eventos cardíacos relacionados con trastuzumab, indicaron los autores. Pero ellos añadieron que es necesaria investigación adicional para establecer marcadores biológicos de riesgo cardiovascular.

Exploración de nuevas direcciones

Varios estudios clínicos están explorando nuevas estrategias para prevenir o reducir cambios cardiovasculares perjudiciales inducidos por tratamientos del cáncer. Un estudio patrocinado por el NCI, por ejemplo, investigará si el carvedilol, un tipo de fármaco que se conoce como bloqueador beta, puede impedir, o posiblemente revertir, el daño al corazón entre los adultos jóvenes que recibieron dosis altas de antraciclinas.

Las antraciclinas pueden causar deterioro del músculo cardíaco conocido como cardiomiopatía, y los niños pueden ser más susceptibles a esta clase de daño que los adultos. Los fármacos “destruyen las células del corazón, y, si se hace eso a un corazón en formación, la lesión va a ser más significativa”, dijo uno de los investigadores principales, el doctor Saro Armenian, de la City of Hope, en un comunicado de prensa.

Otro estudio clínico, patrocinado por el NHLBI y el NCI, está en curso para probar si un medicamento estatínico, que se usa comúnmente para tratar el colesterol elevado, puede ayudar a impedir los efectos cardiotóxicos de algunos tratamientos de cáncer de seno. El estudio de Prevención de la Toxicidad Cardiovascular de la Antraciclina con Estatinas (PREVENT) investigará si el uso de atorvastatina puede ayudar a reducir o impedir la cardiotoxicidad entre los pacientes con cáncer de seno y linfoma que reciben tratamiento con antraciclina.

“Estudios de observación han indicado que los fármacos estatínicos pueden reducir estos eventos en pacientes con cáncer de seno, y nuestro propósito es encontrar exactamente qué tan efectiva es la atorvastatina en este grupo, dijo el doctor W. Gregory Hundley, profesor de cardiología en el Wake Forest Baptist Medical Center y principal investigador del estudio, en un comunicado de prensa. “Puede ser que los efectos antinflamatorios de las estatinas, más que sus efectos en bajar el colesterol, son útiles durante el tratamiento del cáncer.

Presentación de cuestiones provocativas

El conocimiento de los mecanismos por los que varios tratamientos inducen toxicidades cardiovasculares puede ayudar a los investigadores a formular nuevas estrategias para minimizar, manejar o reducir estos efectos secundarios. El NCI ha invitado a investigadores a que ayuden a formular nuevas perspicacias de la cardiotoxicidad y otros efectos secundarios inducidos por el tratamiento por medio de su Iniciativa de cuestiones provocativas. Específicamente, la cuestión provocativa número 9 pide a los investigadores que estudien los mecanismos moleculares y celulares que están en la base de efectos secundarios adversos graves causados por el tratamiento del cáncer.

El NCI está apoyando también a investigadores que trabajan en cuestiones relacionadas con cardiotoxicidades por medio de una variedad de mecanismos de financiamiento. En enero de 2014, DCP inició la Brigada Comunitaria de Cardiotoxicidad y Oncología del NCI con la finalidad de coordinar diseños de estudios y actividades de investigación a través del Programa Comunitario de Investigación en Oncología del NCI (NCORP). La brigada, dirigida por la doctora Minasian, incluye a cardiólogos, oncólogos y a especialistas en estudios clínicos.

“Los miembros de la brigada han hablado con regularidad en los últimos 2 años. Se reunirán periódicamente para tratar de los últimos descubrimientos en investigación y para identificar las prioridades de nuevas investigaciones en cardiotoxicidad— y para retarse unos a otros a crear los mejores diseños de estudios”, dijo la enfermera titulada Eileen Dimond, enfermera consultora en el Grupo Comunitario de Investigación de Estudios de Oncología y de Prevención del DCP.

“Es alentador ver tanta energía en torno a este campo de investigación que afecta tan directamente las vidas de nuestros pacientes”, añadió ella.