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Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre los tumores de estroma gastrointestinal

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Incidencia

Aunque comprenden menos del 1 % de todos los tumores gastrointestinales (GI), los tumores de estroma gastrointestinal (GIST o GIST) son los tumores mesenquimatosos más comunes del aparato digestivo.[1-3] Se calcula que hay más de 6000 casos nuevos de GIST por año en los Estados Unidos, con una incidencia anual ajustada por edad de 6,78 por millón de 2001 a 2011. Los GIST afectan a pacientes de todas las edades, pero se presentan con más frecuencia en adultos mayores (mediana de edad, 65–69 años).[4,5] Los GIST afectan con la misma frecuencia a hombres y mujeres en todo el mundo. A nivel geográfico, los GIST son más frecuentes en China (Shanghái), Taiwán, Corea y Noruega.[5] En los Estados Unidos, los GIST se diagnostican con más frecuencia en las personas afroamericanas (13,7 por millón) y asiáticas o nativas de las islas del Pacífico (11 por millón) que en las personas blancas (6,5 por millón).[4]

No se conoce la verdadera incidencia, en parte porque los tumores pequeños de crecimiento lento (es decir, <1 cm) no son evidentes desde el punto de vista clínico o no se incluyen en los registros de cáncer.[5-7]

La mayoría de los GIST son esporádicos, pero hay formas familiares poco frecuentes que se relacionan con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) o mutaciones hereditarias en KIT y SDH.[2,3] No es frecuente que se presenten en niños o en adultos jóvenes (<1 % de los casos), con una mediana de edad de 15 años en los casos que casi siempre se relacionan con una predisposición genética subyacente.[8,9] Para obtener más información, consultar Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal infantiles.

Cuadro clínico inicial

Los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) se presentan en cualquier parte del aparato digestivo, pero con mayor frecuencia se encuentran en el estómago o el intestino delgado. En el American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual se enumeran las siguientes distribuciones aproximadas:[10]

  • Estómago (60 %).
  • Intestino delgado, yeyuno e íleon (30 %).
  • Duodeno (5 %).
  • Recto (3 %).
  • Colon (1 %).
  • Esófago (<1 %).
  • Tumores diseminados sin tumor primario conocido (poco frecuente).
  • Epiplón o mesenterio (poco frecuente).
AmpliarDibujo del tracto gastrointestinal que muestra el esófago, el estómago, el colon, el intestino delgado y el recto. Un recuadro muestra el epiplón mayor (parte del tejido que rodea el estómago y otros órganos en el abdomen).
Los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) se pueden encontrar en cualquier lugar del tracto gastrointestinal o cerca de este.

Los GIST varían en tamaño, desde menos de 1 cm hasta más de 40 cm, con un tamaño promedio de alrededor de 5 cm cuando se diagnostican mediante evaluación clínica. Por lo general, surgen dentro de la pared muscular del aparato digestivo.[11] Es posible que los GIST pequeños formen masas sólidas subserosas, intramurales o, con menos frecuencia, masas intraluminales polipoides. Los tumores grandes suelen formar masas externas unidas a la cara externa de la pared intestinal que comprometen las capas musculares.[11]

El cuadro clínico inicial de los pacientes con GIST varía según los siguientes aspectos:[12,13]

  • Localización anatómica.
  • Tamaño del tumor.
  • Tasa de crecimiento tumoral.

Los signos y síntomas de GIST son los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal (presentación más habitual), que tal vez sea aguda (melena o hematemesis) o crónica, y produce anemia.
  • Rotura tumoral aguda.
  • Obstrucción gastrointestinal.
  • Dolor.
  • Disfagia.
  • Saciedad precoz.

Es posible encontrar por casualidad lesiones más pequeñas durante una cirugía, estudio radiológico o endoscopia. Se desconoce la evolución natural de estos tumores incidentales y la frecuencia de progresión a enfermedad sintomática. Es posible que un reservorio sustancial de GIST pequeños no progrese a estadios sintomáticos.

Los sitios comunes de metástasis incluyen la diseminación hepática y peritoneal dentro de la cavidad abdominal. En los adultos, el compromiso de los ganglios linfáticos y la diseminación a los pulmones u otros sitios extraabdominales es infrecuente.[14]

En algunos pacientes se notificó hipotiroidismo paraneoplásico consuntivo poco frecuente (debido a la sobreexpresión de una enzima inactivadora tiroidea).[15]

En el ámbito pediátrico, los GIST se suelen relacionar con la pérdida de SDH en la línea germinal. El comportamiento clínico se distingue por la localización gástrica, evolución menos activa, presentación multifocal y metástasis en los ganglios linfáticos. La pérdida germinal de SDH también se relaciona con cáncer de riñón hereditario, paragangliomas y otros tumores.[16,17]

Evaluación diagnóstica

Los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) se deben incluir en el diagnóstico diferencial de cualquier neoplasia maligna no epitelial intraabdominal. Las intervenciones diagnósticas estándar incluyen los siguientes procedimientos:[12]

  • Tomografía computarizada (TC).
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM).
  • Tomografía por emisión de positrones (TEP).
  • Endoscopia.

La ecografía endoscópica con biopsia por aspiración con aguja fina es útil para la detección de los GIST en el aparato digestivo superior, ya que la mayoría de los tumores surgen debajo de la capa mucosa y crecen de manera endofítica. Se prefiere la biopsia por aguja fina guiada por ecografía endoscópica a la biopsia percutánea, debido al riesgo de hemorragia tumoral y diseminación peritoneal.[12,18,19] Para los GIST resecables localizados con hallazgos clásicos en las imágenes, algunos cirujanos proceden directamente con una cirugía sin biopsia.

Pronóstico

Los factores pronósticos de los GIST no metastásicos son los siguientes:

  • Índice mitótico.
  • Tamaño del tumor.
  • Localización del tumor (gástrico, no gástrico, rectal).
  • Rotura tumoral.
  • Características de las imágenes.

Alrededor del 20 % al 25 % de los GIST gástricos y del 40 % al 50 % de los GIST de intestino delgado son agresivos desde el punto de vista clínico.[13,20] Se calcula que alrededor del 10 % al 25 % de los pacientes presentan enfermedad metastásica.[14,20] Para los GIST no metastásicos, los parámetros clave que afectan el riesgo de recidiva o metástasis son el índice mitótico (mitosis por 50 campos de gran aumento), el tamaño del tumor y la localización del tumor (ver el Cuadro 1).[11,21-25]

También se reconoce que la rotura tumoral empeora de manera notable la supervivencia sin recidiva.[26-28] Además, la apariencia tumoral en las imágenes de TC quizás prediga el riesgo de recidiva. Los tumores con riesgo metastásico más alto incluyen los tumores lobulados o con realce heterogéneo, así como aquellos con infiltración de grasa mesentérica, ulceración, linfadenopatía regional o crecimiento exofítico.[29-32]

Cuadro 1. Evaluación del riesgo de los tumores de estroma gastrointestinal gástricos según el tamaño del tumor y el índice mitóticoa
Índice mitótico (mitosis/CGA) Tamaño del tumor (cm) Tasa de metástasis (%) Riesgo de enfermedad progresiva
GIST = tumores de estroma gastrointestinal; CGA = campo de gran aumento.
aAdaptado de Miettinen et al[25] y Laurini et al.[33]
≤5 por 50 ≤2 0 Ninguno
>2 a ≤5 1,9 Muy bajo
>5 a ≤10 3,6 Bajo
>10 12 Moderado
>5 por 50 ≤2 0 Ninguno
>2 a ≤5 16 Moderado
>5 a ≤10 55 Alto
>10 86 Alto
Cuadro 2. Evaluación del riesgo de los tumores de estroma gastrointestinal no gástricos según el tamaño del tumor y el índice mitóticoa
Índice mitótico (mitosis/CGA) Tamaño (cm) Tasa de metástasis (%) Riesgo de enfermedad progresiva
GIST = tumores de estroma gastrointestinal; CGA = campo de gran aumento.
aAdaptado de Miettinen et al[25] y Laurini et al.[33]
≤5 por 50 ≤2 0 Ninguno
>2 a ≤5 1,9–8,5 Bajo
>5 a ≤10 24 Datos insuficientes–Moderado
>10 34–52 Alto
>5 por 50 ≤2 50–54 Datos insuficientes–Alto
>2 a ≤5 50–73 Alto
>5 a ≤10 85 Alto
>10 71–90 Alto

Seguimiento

Respuesta al tratamiento

La TC, la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) y la IRM se usan para controlar los efectos de la terapia sistémica en pacientes con enfermedad irresecable, metastásica o recidivante.[34]

Se debe realizar una TEP inicial antes del tratamiento con un inhibidor de tirosina–cinasas (ITC) en los pacientes que se supervisarán con una TEP con 18F-FDG para determinar la respuesta. Es posible que las imágenes realizadas mediante TEP detecten la actividad del imatinib en los GIST mucho antes que las imágenes con TC, con disminución de la avidez tumoral detectada tan pronto como 24 horas después de la primera dosis. Por lo tanto, la TEP quizás sea una modalidad diagnóstica útil para la evaluación muy temprana de la respuesta a la terapia con imatinib y para detectar la resistencia a los ITC.[12]

Vigilancia de la enfermedad metastásica o recidivante

No se ha estudiado la modalidad ni la frecuencia óptimas para la vigilancia de la enfermedad metastásica o recidivante en pacientes sometidos a resección de GIST. En función de la probabilidad de recidiva, las recomendaciones de seguimiento se derivan de la opinión de expertos y del análisis clínico.

Para los pacientes con enfermedad localizada que se tratan mediante cirugía, los programas de seguimiento de rutina quizás varíen según las instituciones y dependen del estado de riesgo del tumor.[35] Las imágenes abdominales o pélvicas se pueden realizar cada 3 a 6 meses, pero es posible que no sea necesario obtener imágenes de las lesiones de riesgo muy bajo con esa frecuencia.[35]

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Clasificación celular y molecular de los tumores de estroma gastrointestinal

Los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) surgen en células intersticiales de Cajal (CIC) o en sus precursores similares a células madre.[1-4] Las CIC son similares a marcapasos intermediarios entre el sistema nervioso autónomo gastrointestinal y las células del músculo liso que regulan la motilidad gastrointestinal y el funcionamiento nervioso autónomo.[5,6] Las CIC se encuentran alrededor del plexo mientérico y la capa muscular en todo el aparato digestivo. Las CIC o sus precursoras similares a células madre se pueden diferenciar y convertirse en células del músculo liso si se perturba la señalización de KIT.[7]

Los GIST se componen de células fusiformes (70 %), células epitelioides (20 %) o células fusiformes y epitelioides mezcladas (10 %).[8] Los patrones histológicos varían desde tumores sin hallazgos de interés con actividad mitótica muy baja hasta patrones de apariencia muy agresiva.[9]

Alrededor del 85 % de los GIST contienen mutaciones oncogénicas en 1 de los 2 receptores tirosina–cinasa (RTK):[10,11]

  • KIT.
  • PDGFRA.

La activación constitutiva de cualquiera de estos RTK desempeña una función central en la patogénesis de los GIST.[1,12] Los tumores sin mutaciones detectables en KIT o PDGFRA representan entre el 12 % y el 15 % de todos los GIST. Menos del 5 % de los GIST se presentan en el entorno de enfermedades sindrómicas, como la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), el síndrome de la tríada de Carney (deleción de SDH) y otras enfermedades familiares.[10,13-15]

Cerca del 95 % de los GIST expresan el antígeno CD117, un epítopo de KIT RTK que expresan las CIC.[10] Sin embargo, la expresión inmunohistoquímica (IHQ) de CD117 no es específica de los GIST y se puede observar en otras neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas.[10] La tinción IHQ para DOG1 ayuda a distinguir los GIST de otros tumores mesenquimatosos, en particular aquellos que no expresan KIT.[10,16-18]

Los subtipos de GIST son los siguientes:

  • GIST con mutaciones en KIT. Aproximadamente el 80 % de todos los GIST contienen una mutación en el gen KIT que produce una activación constitutiva.[10] El gen KIT se encuentra en 4q12-13, en la vecindad de genes que codifican el RTK PDGFRA y el RTK receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2).[19] En el caso de los GIST, se observaron mutaciones en 5 exones diferentes de KIT: exón 11 (67 %), exón 9 (10 %) y exones 8, 13 y 17 (3 %).[10,20] Por lo general, los GIST son heterocigotos para una mutación específica, pero la pérdida del alelo natural restante de KIT se presenta en alrededor del 8 % al 15 % de los tumores y a veces se relaciona con la progresión maligna.[20-22] Las variantes de mutaciones en KIT presentan distribuciones anatómicas diferenciadas: exón 8 (intestino delgado), exón 9 (intestino delgado y colon) y exones 11, 13 y 17 (todos los sitios).[10] Los tumores que tienen una mutación en KIT expresan la proteína cinasa C θ (PKCθ) y DOG1, una característica distintiva de los tumores mesenquimatosos.[17,18,23]
  • GIST con mutaciones en PDGFRA. Cerca del 5 % al 8 % de los GIST hospedan una mutación en PDGFRA, un elemento homólogo cercano a KIT con similares dominios extracelulares y citoplasmáticos.[12] Los GIST con mutación en PDGFRA pueden diferir de los GIST con mutación en KIT de varias maneras, incluso una predilección marcada por el estómago, características morfológicas epitelioides, estroma mixoide, pleomorfismo nuclear y expresión variable de CD117.[23-28] Del mismo modo que un GIST con mutaciones en KIT, los tumores con mutaciones en PDGFRA expresan la PKCθ y DOG1.[17,18,24] La mutación en PDGFRA se presenta con mayor frecuencia en el exón 18 (80–90 %) y es una mutación en D842V (62 %) o fuera de D842V (27 %). Las mutaciones PDGFRA D842V confieren resistencia a la terapia con imatinib.[29]
  • GIST negativo para KIT. En alrededor del 5 % de los GIST, el resultado del estudio inmunohistoquímico (IHQ) para CD117 es completamente negativo o dudoso. En estos casos, es posible que el estudio IHQ carezca de sensibilidad suficiente como para detectar pequeñas cantidades de una cinasa mutante.[10] Cerca del 30 % de estos tumores hospedan mutaciones en el gen PDGFRA, mientras que más de la mitad tienen mutaciones en KIT.[10,24,25,28]
  • GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural. Los llamados GIST de tipo natural comprenden cerca del 12 % al 15 % de todos los GIST. En estos tumores, no se han identificado mutaciones detectables en KIT o PDGFRA. Muchos de estos tumores tienen deficiencia de SDH o están relacionados con NF1.
    • Los GIST con deficiencia de SDH se caracterizan por la pérdida de función de una o más enzimas dentro de la familia SDH (SDHA–D, denominadas colectivamente SDHx), ya sea por mutación, como en el síndrome de Carney-Stratakis, o por inactivación epigenética, como en la tríada de Carney (GIST epitelioides gástricos, paraganglioma extrarrenal y condroma pulmonar). Los GIST con deficiencia de SDH se identifican mediante el estudio IHQ por la ausencia de SDHB. Los GIST con deficiencia de SDH suelen encontrarse en pacientes más jóvenes, por lo general, son multifocales y se presentan en el estómago. También suelen tener una evolución poco activa y responden de manera precaria a la terapia con inhibidores de tirosina–cinasas.[13-15,30]
    • Los GIST relacionados con la NF1 tienen propensión a ser multicéntricos dentro del aparato digestivo y exhiben morfología de células fusiformes. Por lo general, expresan el antígeno CD117, pero no hospedan mutaciones en KIT ni PDGFRA.[13] El curso clínico suele ser de bajo grado de malignidad.
    • Otras mutaciones observadas en los GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural incluyen BRAF V600E [31,32] y mutaciones en NTRK.[33]
  • GIST familiar. Se identificaron alrededor de dos docenas de grupos familiares con mutaciones hereditarias en KIT o PDGFRA. La penetrancia en esos grupos es alta y los miembros más afectados presentan uno o más GIST en la edad madura; sin embargo, en muchos pacientes, los tumores siguen un curso benigno.[10]
Bibliografía
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Información sobre los estadios de los tumores de estroma gastrointestinal

En el American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual se incluye un sistema de estadificación formal para los tumores de estroma gastrointestinal (GIST). No obstante, en la práctica, la estadificación del AJCC no se aplica de forma sistemática cuando la evaluación del riesgo se determina según las características clínicas que se indican en la sección Pronóstico.[1]

Bibliografía
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal

El tratamiento de los pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (GIST) exige un esfuerzo multidisciplinario que implica una estrecha colaboración entre patólogos, oncólogos médicos, cirujanos y expertos en imaginología.[1]

Cirugía

La resección quirúrgica es la modalidad de tratamiento principal para los siguientes tipos de pacientes:[2][Nivel de evidencia C2]

  • Aquellos con GIST primarios en quienes no se comprueba metástasis.
  • Los que presentan tumores que son técnicamente resecables (por ejemplo, GIST que no requieren una gastrectomía, pancreatectomía u otra resección de órganos importantes propiamente dichas) si los riesgos de morbilidad son aceptables.

La vigilancia endoscópica es una opción para los pacientes con tumores de 2 cm o menos con un índice mitótico de 5 o menos por 50 campos de gran aumento. Las bajas tasas de progresión y metástasis en estos tumores hacen viable la vigilancia endoscópica en lugar de la resección quirúrgica.[3]

La meta del tratamiento quirúrgico es la resección macroscópica completa, con una pseudocápsula intacta y márgenes microscópicos negativos para compromiso tumoral.[4] Debido a que los GIST por lo general están encapsulados y son relativamente menos infiltrantes que otras neoplasias malignas, no es necesaria una escisión amplia. Por lo general, la linfadenectomía es innecesaria, dado que la metástasis en los ganglios linfáticos es poco frecuente en los GIST. Sin embargo, se debe considerar la linfadenectomía en pacientes con GIST con deficiencia de SDH y adenopatías patológicas.

Si es viable desde el punto de vista anatómico, cada vez se realiza más cirugía laparoscópica en lugar de laparotomía. Los informes demuestran tasas más bajas de recidiva, hospitalizaciones más breves y menor morbilidad.[5-8]

La terapia neoadyuvante con imatinib se administra a pacientes con GIST grandes o de difícil acceso que se consideran marginalmente resecables. A menudo se observa una contracción tumoral significativa con la terapia dirigida, por lo que es posible que este abordaje evite una resección de un órgano importante o permita una cirugía con conservación de órganos. Es posible considerar la secuenciación genética para identificar mutaciones de sensibilidad o de resistencia antes de la terapia neoadyuvante con imatinib.

Para los pacientes con recidivas oligometastáticas (por ejemplo, implantes intraabdominales aislados o lesiones hepáticas solitarias), la resección quirúrgica se puede usar junto con inhibidores de tirosina–cinasas (ITC).[9,10][Nivel de evidencia C1] Solo se debe considerar después de una consulta multidisciplinaria.

Quimioterapia

Existe un acuerdo a nivel mundial acerca de que la quimioterapia estándar no tiene ninguna función en el tratamiento primario de los GIST.[4,11,12]

Antes del advenimiento de la terapia molecular dirigida con ITC, los esfuerzos para tratar los GIST con quimioterapia citotóxica convencional fueron en esencia inútiles.[1] La resistencia extrema de los GIST a la quimioterapia quizás se deba en parte al aumento de la expresión de la glicoproteína P, producto del gen MDR-1 y de la MRP1, que son bombas de expulsión celular que tal vez impidan que los fármacos quimioterapéuticos alcancen concentraciones intracelulares terapéuticas en las células de los GIST.[1,13]

Terapia con inhibidores de tirosina–cinasas

Los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) inhiben los receptores tirosina–cinasa KIT o PDGFRA que funcionan de forma anómala y de esta manera causan una reducción rápida del crecimiento tumoral. El tratamiento con ITC se indica para pacientes con GIST irresecables, de resecabilidad limítrofe, metastásicos o recidivantes. También se indica como terapia adyuvante para los pacientes con GIST con riesgo alto de recidiva.

El ITC mesilato de imatinib se usa como terapia de primera línea para la mayoría de los pacientes con GIST con mutación en KIT y PDGFRA.[14] Para los pacientes con GIST caracterizados por una mutación PDGFRA D842V, el avapritinib se usa como terapia de primera línea, dado el alto beneficio clínico y la resistencia al imatinib en este subtipo.[15] Otros fármacos ITC aprobados para líneas de tratamiento subsiguientes en pacientes con GIST con mutaciones en KIT o PDGFRA son el sunitinib, el regorafenib y el ripretinib. Otros fármacos ITC que se administran de manera ocasional son el nilotinib, el sorafenib y el pazopanib.

Por lo general, el imatinib no se administra a los pacientes con GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionados con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1]) debido a las tasas altas de resistencia. Es posible que otros ITC (es decir, sunitinib o regorafenib) tengan alguna actividad, pero se recomienda a la mayoría de los pacientes que consideren inscribirse en ensayos clínicos, si son aptos.

Para obtener más información sobre la eficacia, la inocuidad y el tratamiento de la toxicidad del imatinib, o de otros fármacos en el entorno de la resistencia o intolerancia al imatinib, consultar las secciones Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables, Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables y Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes.

Radioterapia

Con poca frecuencia, la radioterapia tiene alguna función en el tratamiento de los pacientes con GIST. En ocasiones, se usa para paliar las metástasis dolorosas o en pacientes con tumores sangrantes irresecables.[1]

Bibliografía
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  3. Miettinen M, Sobin LH, Lasota J: Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 29 (1): 52-68, 2005. [PUBMED Abstract]
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  7. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF, et al.: Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors. Ann Surg 243 (6): 738-45; discussion 745-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Chen K, Zhou YC, Mou YP, et al.: Systematic review and meta-analysis of safety and efficacy of laparoscopic resection for gastrointestinal stromal tumors of the stomach. Surg Endosc 29 (2): 355-67, 2015. [PUBMED Abstract]
  9. Kanda T, Masuzawa T, Hirai T, et al.: Surgery and imatinib therapy for liver oligometastasis of GIST: a study of Japanese Study Group on GIST. Jpn J Clin Oncol 47 (4): 369-372, 2017. [PUBMED Abstract]
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  15. Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al.: Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 21 (7): 935-946, 2020. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables

Opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables

Las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Terapia posoperatoria con inhibidor de tirosina–cinasas (ITC) adyuvante. 

Cirugía

Por lo general, los GIST que miden 2 cm o más se resecan mediante cirugía, mientras que el tratamiento de los GIST que se encuentran de manera casual y miden menos de 2 cm continúa siendo controvertido. No hay evidencia de que los pacientes se deban someter a una nueva escisión en casos en los que se logra una resección completa de toda la enfermedad macroscópica, pero en los que se observan márgenes positivos al microscopio. Es posible que la conducta expectante y la terapia adyuvante con imatinib sean apropiadas para estos pacientes.[1,2]

En general, es posible extirpar los GIST gástricos mediante resección en cuña laparoscópica, cuando sea viable desde el punto de vista técnico. Dado que los GIST afectan con poca frecuencia los ganglios linfáticos locorregionales, no se indica la disección de ganglios linfáticos a menos que haya compromiso ganglionar puesto de manifiesto clínicamente. Como estos tumores pueden tener pseudocápsulas frágiles, se debe tener cuidado para evitar la ruptura de la pseudocápsula durante la cirugía, lo que podría resultar en una diseminación peritoneal.

Terapia posoperatoria con ITC adyuvante

Imatinib

Los resultados de 3 estudios de fase III respaldan el uso de imatinib adyuvante postoperatorio para pacientes con GIST localizados totalmente resecados que presentan un riesgo alto de recidiva en función del tamaño del tumor, la localización tumoral, el índice mitótico y la presencia de rotura tumoral. [3-10]

Evidencia (estudios de fase III de imatinib posoperatorio):

  1. El ACOSOG Z9001 (NCT00041197) fue un ensayo aleatorizado de fase III con enmascaramiento doble y controlado con placebo de 713 pacientes con un GIST con mutación en KIT completamente resecado que medía, al menos, 3 cm. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir 400 mg de imatinib diarios (n = 359) o un placebo (n = 354) durante 1 año después de la resección quirúrgica.[4]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 19,7 meses, se presentó recidiva de la enfermedad o muerte en 30 pacientes (8,4 %) en el grupo de imatinib y 70 pacientes (19,8 %) en el grupo de placebo.
    • La tasa de supervivencia sin recidiva (SSR) a 1 año fue del 98 % en los pacientes que recibieron imatinib (intervalo de confianza [IC] 95 %, 96–100 %) y del 83 % (IC 95 %, 78–88 %) en los pacientes que recibieron placebo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,35; IC 95 %, 0,22–0,53; P < 0,0001).[4][Nivel de evidencia B1] No se observó ninguna diferencia en la supervivencia general (SG) (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,22–2,03; P = 0,4714).
    • Se redujo o interrumpió la dosis debido a efectos adversos en el 14,5 % de los pacientes del grupo de imatinib y en el 2,8 % de los pacientes del grupo de placebo. Se presentaron eventos de grado 3 o 4 en el 30,9 % de los pacientes del grupo de imatinib y en el 18,3 % de los pacientes del grupo de placebo.
  2. El EORTC-62024 (NCT00103168) fue un ensayo sin anonimato de fase III de 908 pacientes que presentaban GIST con mutación en KIT completamente resecados (margen R0 o R1) con riesgo intermedio o alto de recidiva. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir 400 mg de imatinib diarios (n = 454) o se sometieron a observación (n = 454) durante 2 años.[10]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,7 años, las tasas de SSR mejoraron en los pacientes que recibieron imatinib, en comparación con los pacientes que se sometieron a observación a los 3 años (84 vs. 66 %) y 5 años (69 vs. 63 %) (orden logarítmico P < 0,001).[10] [Nivel de evidencia B1] La tasa de SG a 5 años no difirió entre el grupo de imatinib y el grupo de observación (91,8 vs. 92,7 %).
    • La tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico (desde el día de aleatorización hasta el inicio de un tratamiento sistémico nuevo o muerte) a 5 años del imatinib fue del 87 % en el grupo de imatinib y del 84 % en el grupo de observación (CRI, 0,79; IC 98,5 %, 0,50–1,25; P = 0,21).[10][Nivel de evidencia B1]
    • En un análisis final al cabo de una mediana de seguimiento de 9,1 años, se observaron tasas de SSR del 70 % y 63 % a los 5 y 10 años, respectivamente, para los pacientes del grupo de imatinib, y tasas del 63 % y 61 % a los 5 y 10 años, respectivamente, para los pacientes del grupo de observación (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,57–0,89; P = 0,002). No hubo ninguna diferencia en la SG entre los pacientes que recibieron imatinib y los pacientes que se sometieron a observación (93 vs. 92 % a los 5 años, 80 vs. 78 % a los 10 años; CRI, 0,88; IC 95 %, 0,65–1,21; P = 0, 43).[9][Niveles de evidencia B1 y A1]
  3. El SSG XVIII (NCT00116935) fue un ensayo sin anonimato de fase III de 400 pacientes con GIST de riesgo alto y resecados por completo. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir 400 mg de imatinib diarios durante 1 año (n = 200) o 3 años (n = 200) después de la resección.[5]
    • Después de una mediana de seguimiento de 54 meses, la tasa de SSR fue del 65,6 % en el grupo de 3 años y del 47,9 % en el grupo de 1 año (CRI, 0,46; IC 95 %, 0,32–0,65; P < 0,001).[5][Nivel de evidencia B1]
    • La tasa de SG a 5 años fue del 92 % en el grupo de 3 años y del 81,7 % en el grupo de 1 año (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,22–0,89; P = 0,02).[5]
    • Aunque por lo general se toleraron bien en ambos grupos, los eventos de grado 3 o 4 se presentaron en el 32,8 % de los pacientes del grupo de 3 años y en el 20,1 % de los pacientes del grupo de 1 año. La interrupción del tratamiento se produjo en el 25,8 % de los pacientes del grupo de 3 años y en el 12,6 % de los pacientes del grupo de 1 año.
    • En un análisis exploratorio a posteriori, se indicó que los pacientes con GIST con mutación en el exón 11 de KIT obtuvieron un mayor beneficio de una duración más prolongada de la administración del imatinib (SSR a 5 años, 71,0 vs. 41,3 %; P < 0,001).[6]

Se desconoce la duración recomendada del tratamiento adyuvante; sin embargo, a partir de los resultados del estudio SSG XVIII, en la práctica, por lo general, se administra la terapia durante 3 años. Es importante señalar que la evidencia indica que el imatinib tal vez suprima el crecimiento de GIST, en lugar de ser citotóxico. Por lo tanto, es posible retrasar la recidiva al suprimir la enfermedad metastásica indetectable.[5,11-13] Por ejemplo, la tasa de recidiva aumentó dentro de los 6 a 12 meses posteriores a la interrupción del imatinib adyuvante en los grupos de 1 y 3 años del ensayo SSG XVIII.[5] Este concepto ha llevado a que los pacientes de riesgo más alto reciban imatinib de manera indefinida, aunque no hay evidencia directa en los ensayos que lo respalden.

La mayoría de los pacientes inician la terapia con imatinib a una dosis de 400 mg por día. Se recomienda la genotipificación molecular de los pacientes con GIST, ya que puede afectar el uso de imatinib adyuvante, así como la dosis óptima. Los pacientes cuyo tumor hospeda una mutación en el exón 9 de KIT tal vez se beneficien de dosis más altas de imatinib (800 mg por día) según los datos del entorno metastásico.[14] Es poco probable que los pacientes con GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural (es decir, GIST con deficiencia de SDH y relacionados con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1] ) o GIST con mutación PDGFRA D842V se beneficien de la terapia adyuvante con imatinib.[5]

Aunque no es totalmente concluyente, hay alguna evidencia de fase II que respalda la continuación de la terapia con imatinib durante 5 años o más.

Evidencia (estudios de fase II de imatinib posoperatorio):

  1. El PERSIST-5 (NCT00867113) fue un ensayo de fase II de un solo grupo de 91 pacientes con GIST de riesgo alto completamente resecados. Los pacientes recibieron imatinib (400 mg diarios) hasta por 5 años.[15][Nivel de evidencia C1]
    • La mediana de duración del tratamiento fue de 55,1 meses, pero con un intervalo amplio (0,5–60,6 meses). Solo 46 pacientes (51 %) completaron los 5 años de tratamiento. Por lo tanto, el 49 % de los pacientes suspendieron el tratamiento temprano debido a la elección del paciente (21 %), los efectos adversos (16 %) u otros motivos (12 %).
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 19,6 meses, la tasa estimada de SSR a 5 años fue del 90 % (IC 95 %, 80–95 %). La tasa de SG fue del 95 % (IC 95 %, 86–99 %). De los pacientes, 7 (7,6 %) presentaron recidiva, 6 de las cuales se presentaron después de la interrupción del tratamiento.
  2. En un análisis retrospectivo pequeño de una sola institución se incluyó a 234 pacientes con GIST resecados con R0 con riesgo de moderado a alto de recidiva. En el estudio se evaluó el efecto de la duración diferente del imatinib posoperatorio en las tasas de SSR y SG a 5 años.[13][Nivel de evidencia C1]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses, la tasa de SSR a 5 años en todos los grupos fue del 76,2 %. La tasa de SG en todos los grupos fue del 83,4 %.
    • En los pacientes de riesgo alto, la mayor duración de la terapia con imatinib se relacionó con tasas más altas de SSR (36,5 % en el grupo de 1 año, 68,7 % en el grupo de 1–3 años, 71,2 % en el grupo de 3–5 años y 90,8 % en el grupo de >5 años; P < 0,001). La duración más prolongada de la terapia con imatinib también se relacionó con tasas más altas de SG (36,7 % en el grupo de 1 año, 76,6 % en el grupo de 1–3 años, 84,0 % en el grupo de 3–5 años y 97,4 % en el grupo de >5 años; P < 0,001).

Ensayos clínicos en curso

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  9. Casali PG, Le Cesne A, Velasco AP, et al.: Final analysis of the randomized trial on imatinib as an adjuvant in localized gastrointestinal stromal tumors (GIST) from the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG), the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG), UNICANCER, French Sarcoma Group (FSG), Italian Sarcoma Group (ISG), and Spanish Group for Research on Sarcomas (GEIS)☆. Ann Oncol 32 (4): 533-541, 2021. [PUBMED Abstract]
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  11. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al.: Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a Randomized Trial. J Clin Oncol 34 (3): 244-50, 2016. [PUBMED Abstract]
  12. Blanke CD, DeMatteo RP: Duration of Adjuvant Therapy for Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors: Where Is Goldilocks When We Need Her? JAMA Oncol 2 (6): 721-2, 2016. [PUBMED Abstract]
  13. Lin JX, Chen QF, Zheng CH, et al.: Is 3-years duration of adjuvant imatinib mesylate treatment sufficient for patients with high-risk gastrointestinal stromal tumor? A study based on long-term follow-up. J Cancer Res Clin Oncol 143 (4): 727-734, 2017. [PUBMED Abstract]
  14. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST): Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 28 (7): 1247-53, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Raut CP, Espat NJ, Maki RG, et al.: Efficacy and Tolerability of 5-Year Adjuvant Imatinib Treatment for Patients With Resected Intermediate- or High-Risk Primary Gastrointestinal Stromal Tumor: The PERSIST-5 Clinical Trial. JAMA Oncol 4 (12): e184060, 2018. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables

Opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables

Las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) primarios irresecables son las siguientes:

  1. Terapia neoadyuvante con inhibidor de tirosina–cinasas (ITC). 

Terapia neoadyuvante con ITC

Imatinib

Hasta que la terapia quirúrgica sea viable, es posible usar el tratamiento con imatinib neoadyuvante, que toma hasta de 6 a 12 meses, en pacientes con GIST primarios muy grandes o GIST pequeños posicionados de forma precaria (considerados irresecables sin riesgo de morbilidad significativa o déficit funcional, como la necesidad de una gastrectomía, pancreatectomía u otra resección de órganos importante propiamente dichas).[1,2] La terapia con imatinib neoadyuvante en pacientes con GIST se respalda en los primeros resultados de 2 estudios de fase II en los Estados Unidos [3] y en Asia, [4], así como en varias series de casos y pequeños informes retrospectivos.[2,5-10] El imatinib neoadyuvante puede ser particularmente beneficioso en los GIST rectales, dada la naturaleza voluminosa de la enfermedad y la cirugía extensa necesaria para una resección completa.[11,12]

Evidencia (estudios de fase II de imatinib neoadyuvante):

  1. El RTOG-0132/ACRIN-6665 (NCT00028002) fue un estudio de fase II de un solo grupo de 52 pacientes con GIST primarios (n = 30) o GIST metastásicos operables (n = 22). Los pacientes recibieron imatinib preoperatorio (600 mg diarios) durante 8 a 12 semanas, seguido de imatinib posoperatorio durante al menos 2 años.[3][Nivel de evidencia C3]
    • Entre los pacientes con GIST primarios, un 83 % presentó enfermedad estable y un 7 % tuvo una respuesta parcial. Entre los pacientes con GIST metastásicos, un 91 % presentó enfermedad estable, un 4,5 % tuvo una respuesta parcial y un 4,5 % presentó progresión de la enfermedad.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, la tasa de SSP a 2 años fue del 83 % en los pacientes con GIST primarios y del 77 % en los pacientes con GIST metastásicos. La tasa de SG fue del 93 % en los pacientes con GIST primarios y del 91 % en los pacientes con GIST metastásicos.
    • El 77 % de los pacientes con GIST primarios y el 58 % de los pacientes con GIST metastásicos se sometieron a resecciones R0. De los pacientes, 5 (10 %) presentaron enfermedad irresecable.
    • Por lo general, el imatinib se toleró bien, aunque el 35 % de los pacientes presentaron efectos adversos de grado 3 a 5. La mediana de duración preoperatoria del imatinib fue de 65 días y la mediana de tiempo de interrupción del imatinib antes de la cirugía fue de 2 días.
  2. En un estudio de fase II de un solo grupo realizado en Asia, participaron 53 pacientes evaluables con GIST gástricos de más de 10 cm. Los pacientes recibieron imatinib preoperatorio (400 mg diarios) durante 6 a 9 meses, seguidos de imatinib posoperatorio durante al menos 1 año.[4][Nivel de evidencia C3]
    • De los pacientes, 46 (87 %) recibieron por lo menos 6 meses de imatinib preoperatorio y 50 pacientes se sometieron a gastrectomía en última instancia. La mediana de duración del imatinib preoperatorio fue de 26 semanas. Los efectos adversos de grado 3 a 4 más comunes fueron neutropenia y exantema.
    • La tasa de respuesta objetiva fue del 62 % y la reducción máxima se presentó con mayor frecuencia a las 24 semanas (63 % de los pacientes). La tasa de resección R0 fue del 91 % en general, y al menos la mitad del estómago se conservó en el 79 % de los pacientes.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 32 meses, la tasa de SSP a 2 años fue del 89 % y la tasa de SG fue del 98 %.

Si se planea un ITC preoperatorio, se debe considerar una biopsia para confirmar el diagnóstico y, quizás, la caracterización molecular. Es posible que el análisis mutacional ayude a descartar las mutaciones no sensibles antes de iniciar la terapia de citorreducción con imatinib. La biopsia y el perfil molecular quizás también determinen si un tumor hospeda una mutación en el exón 9 de KIT, que requiera un aumento de la dosis inicial de imatinib.[1,13] El imatinib neoadyuvante no se usa para pacientes con un GIST que hospede una mutación PDGFRA D842V. Algunas directrices, como las de la European Society of Medical Oncology, recomiendan considerar el avapritinib neoadyuvante.[14] Sin embargo, el avapritinib no se ha probado ni validado en el entorno neoadyuvante. Además, los pacientes con GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionados con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1]) no se beneficiarían de la terapia neoadyuvante y deberían proceder directamente a la cirugía, si es viable.

Si se indica, el imatinib neoadyuvante se inicia a dosis de 400 mg por día en la mayoría de los pacientes. Es posible ofrecer a los pacientes con GIST con mutación en el exón 9 de KIT una dosis más alta (800 mg por día) según los datos del entorno avanzado.[15] Las imágenes de seguimiento, con tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC, se realizan a intervalos reducidos. La TEP-TC es particularmente útil para evaluar la respuesta temprana inicial si no se realizó un perfil molecular inicial antes del tratamiento neoadyuvante.[16] Se desconoce la duración óptima del tratamiento neoadyuvante y se debe individualizar a partir de un análisis multidisciplinario. La terapia neoadyuvante con ITC impide la estratificación del riesgo después de la resección quirúrgica. Por lo tanto, los pacientes deben continuar recibiendo imatinib después de la cirugía durante al menos 3 años.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  2. Bonvalot S, Eldweny H, Péchoux CL, et al.: Impact of surgery on advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) in the imatinib era. Ann Surg Oncol 13 (12): 1596-603, 2006. [PUBMED Abstract]
  3. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD, et al.: Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol 99 (1): 42-7, 2009. [PUBMED Abstract]
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  5. Andtbacka RH, Ng CS, Scaife CL, et al.: Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib. Ann Surg Oncol 14 (1): 14-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Katz D, Segal A, Alberton Y, et al.: Neoadjuvant imatinib for unresectable gastrointestinal stromal tumor. Anticancer Drugs 15 (6): 599-602, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Raut CP, Posner M, Desai J, et al.: Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 24 (15): 2325-31, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Scaife CL, Hunt KK, Patel SR, et al.: Is there a role for surgery in patients with "unresectable" cKIT+ gastrointestinal stromal tumors treated with imatinib mesylate? Am J Surg 186 (6): 665-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  9. Machlenkin S, Pinsk I, Tulchinsky H, et al.: The effect of neoadjuvant Imatinib therapy on outcome and survival after rectal gastrointestinal stromal tumour. Colorectal Dis 13 (10): 1110-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Rutkowski P, Gronchi A, Hohenberger P, et al.: Neoadjuvant imatinib in locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): the EORTC STBSG experience. Ann Surg Oncol 20 (9): 2937-43, 2013. [PUBMED Abstract]
  11. Cavnar MJ, Wang L, Balachandran VP, et al.: Rectal Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) in the Era of Imatinib: Organ Preservation and Improved Oncologic Outcome. Ann Surg Oncol 24 (13): 3972-3980, 2017. [PUBMED Abstract]
  12. Tielen R, Verhoef C, van Coevorden F, et al.: Surgical management of rectal gastrointestinal stromal tumors. J Surg Oncol 107 (4): 320-3, 2013. [PUBMED Abstract]
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  14. Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al.: Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 33 (1): 20-33, 2022. [PUBMED Abstract]
  15. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST): Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 28 (7): 1247-53, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Van den Abbeele AD, Gatsonis C, de Vries DJ, et al.: ACRIN 6665/RTOG 0132 phase II trial of neoadjuvant imatinib mesylate for operable malignant gastrointestinal stromal tumor: monitoring with 18F-FDG PET and correlation with genotype and GLUT4 expression. J Nucl Med 53 (4): 567-74, 2012. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes

Opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes

Las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) metastásicos o recidivantes son las siguientes:

  1. Terapia inicial con inhibidor de tirosina–cinasas (ITC).
  2. Terapia inicial con ITC para los GIST con mutación PDGFRA D842.
  3. Terapia con ITC para los GIST resistentes al imatinib.
  4. Opciones adicionales de tratamiento con ITC.
  5. Terapia ITC para los GIST con KIT/PDGFRA de tipo natural.
  6. Cirugía.
  7. Ensayos clínicos.

El tratamiento primario de los pacientes con GIST metastásicos o recidivantes incluye tratamiento médico con un inhibidor de tirosina–cinasas (ITC); en casos seleccionados, se agrega terapia quirúrgica. Los pacientes con tumores metastásicos o recidivantes que no responden a estas medidas tal vez sean aptos para participar en ensayos clínicos.

Terapia inicial con inhibidores de tirosina–cinasas

Imatinib

El tratamiento con imatinib es la terapia estándar de primera línea para la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica o recidivante. La dosis inicial es de 400 mg al día, excepto para los pacientes con tumores que contienen mutaciones en el exón 9 de KIT, que pueden recibir 800 mg al día.[1] La única excepción son los pacientes con GIST caracterizados por la mutación PDGFRA D842V. En este subtipo, el avapritinib se usa como terapia de primera línea con un beneficio clínico alto y resistencia al imatinib.[2] La mayoría de los pacientes inician el imatinib de forma empírica mientras esperan la confirmación de la caracterización molecular del tumor. Ese perfil quizás requiera un cambio en la dosificación de imatinib (es decir, exón 9 de KIT), un cambio a avapritinib (es decir, mutación PDGFRA D842V) o indicar la probabilidad de resistencia a ITC (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionado con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1]).

Todos los pacientes sometidos a terapia con ITC se vigilan muy de cerca para detectar la respuesta tumoral y los efectos secundarios que tal vez requieran reducir las dosis, interrumpir o cesar la terapia con ITC cuando la toxicidad sea persistente y excesiva. Además, es posible que sea necesario modificar la dosis del ITC o sustituirlo por otro que no afecte las concentraciones de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450 3A4) para los pacientes que tomen medicamentos que afectan las concentraciones de CYP450 3A4.[3]

La respuesta se evalúa mediante tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG).[3-7] Por lo general, el tratamiento continúa de manera indefinida si no hay progresión de la enfermedad ni toxicidad intolerable, con una mediana de tiempo hasta la progresión de 24 a 40 meses y una mediana de supervivencia cercana a 45 a 60 meses.[3,8-14] Una cohorte de pacientes de los ensayos iniciales de imatinib continuó con el tratamiento y se observó supervivencia a largo plazo. En un análisis multivariante, la edad menor de 60 años, el estado funcional 0, el tamaño más pequeño de la lesión más grande y la mutación en el exón 11 de KIT fueron factores pronósticos significativos para la probabilidad de sobrevivir más allá de los 10 años.[10] Se observó un hallazgo similar para el exón 11 en un estudio de fase II.[9]

Evidencia (terapia con imatinib):

  1. En un ensayo de fase III participaron 746 pacientes con GIST irresecables o metastásicos en estadio avanzado. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir tratamiento de dosis más altas con 800 mg de imatinib diarios o 400 mg de imatinib diarios como terapia sistémica primaria.
    • No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta objetiva, la supervivencia sin progresión (SSP) ni la supervivencia general (SG) entre los pacientes que recibieron la dosis de 800 mg y los pacientes que recibieron la dosis de 400 mg.[15][Niveles de evidencia A1; B1; y B3]
    • Entre los pacientes que progresaron a 400 mg diarios y luego recibieron 800 mg diarios, cerca de un tercio logró una respuesta objetiva o estabilización de la enfermedad.
  2. Se observaron hallazgos similares en un estudio de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (EORTC-ISG-AGITG) de 946 pacientes con GIST que se asignaron de manera aleatoria para recibir 400 mg o 800 mg de imatinib, con un cambio de tratamiento permitido en el momento de la progresión.[16]
  3. Ahora se reconoce que las mutaciones específicas de cinasas en KIT y PDGFRA afectan la sensibilidad o la respuesta al imatinib (por ejemplo, en el exón 11 se relaciona con sensibilidad al imatinib y en el exón 9 se relaciona con resistencia al imatinib).[17-21] Además, en metanálisis de los 2 ensayos mencionados más arriba se demostró que los pacientes con mutaciones en el exón 9 de KIT tienen un beneficio significativo con dosis más altas de imatinib.[22]

En caso de progresión tumoral en pacientes sin mutaciones en el exón 9 de KIT con dosis más bajas de imatinib (es decir, 400 mg diarios), es posible aumentar la dosis de imatinib a 800 mg diarios (en dosis fraccionadas). Como alternativa, en el tratamiento de la resistencia al imatinib, se puede cambiar el tratamiento del paciente a sunitinib.[23]

Los efectos tóxicos más comunes relacionados con la terapia con imatinib, que quizás mejoren con el tratamiento prolongado, son los siguientes:[6,11,24-26]

  • Retención de líquidos (en especial, edema periorbitario o edema periférico; en ocasiones, derrame pleural o ascitis).
  • Diarrea.
  • Náuseas (quizás disminuyan si el fármaco se toma con alimentos).
  • Fatiga.
  • Calambres musculares.
  • Dolor abdominal.
  • Exantema.
  • Anemia leve (macrocítica).
  • Hipofosfatemia.

Hay pocos informes sobre insuficiencia cardíaca relacionada con el uso de imatinib,[27] sobre todo en pacientes con cardiopatía preexistente. No se observó exceso de toxicidad cardíaca en ninguno de los ensayos de fase III de imatinib mencionados más arriba para pacientes con GIST avanzados.[15,16] No obstante, es mejor informar a los pacientes de este riesgo antes de iniciar el tratamiento con imatinib y vigilar mediante evaluación clínica si hay signos de insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda.

Terapia inicial con inhibidor de tirosina–cinasas para los tumores de estroma gastrointestinal con mutación en PDGFRA D842V

Avapritinib

Los pacientes con un GIST que hospeda una mutación D842V en el exón 18 de PDGFRA deben recibir avapritinib al inicio. Sin embargo, en los pacientes cuyos GIST son asintomáticos o de crecimiento lento, es razonable un período de observación para evitar los efectos tóxicos del tratamiento.

Evidencia (avapritinib en pacientes con una mutación PDGFRA D842V):

  1. El NAVIGATOR (NCT02508532) fue un ensayo sin enmascaramiento de fase I de un solo grupo con 56 pacientes con una mutación PDGFRA D842V. Los pacientes recibieron avapritinib a una dosis diaria de 300 mg o 400 mg[2][Nivel de evidencia C3]
    • Se observó una respuesta general en 49 de 56 pacientes (88 %) (intervalo de confianza [IC] 95 %, 76–95 %); 5 pacientes (9 %) lograron una respuesta completa.
    • La tasa de SSP a 1 año fue del 81 % (IC 95 %, 67–94 %) y la duración de la respuesta a 1 año fue del 70 % (IC 95 %, 54–87 %).
    • En la mediana de seguimiento de 15,9 meses, la tasa estimada de SG a 1 año fue del 91 % y la tasa estimada de SG a 2 años fue del 81 %.
    • Los resultados de tasa de respuesta general alta del ensayo NAVIGATOR llevaron a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) a aprobar el avapritinib para los pacientes con GIST con una mutación en el exón 18 de PDGFRA, incluso mutaciones en D842V.

Evidencia (avapritinib en pacientes que no respondieron al imatinib y al menos un ITC adicional):

  1. El VOYAGER (NCT03465722) fue un ensayo sin enmascaramiento de fase III de 476 pacientes con GIST avanzados que no respondieron al imatinib y, al menos, un ITC adicional. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir 300 mg diarios de avapritinib (n = 240) o 160 mg de regorafenib diarios (régimen de 3 semanas con 1 semana de descanso) (n = 236), y se permitió el cambio de tratamiento de regorafenib a avapritinib.[28]
    • La mediana de SSP fue de 4,2 meses en el grupo de avapritinib y de 5,6 meses en el grupo de regorafenib (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,25; IC 95 %, 0,99–1,57; P = 0,055). Entre los pacientes sin una mutación PDGFRA D842V, la mediana de SSP fue de 3,9 meses en el grupo de avapritinib y de 5,6 meses en el grupo de regorafenib (CRI, 1,34; IC 95 %, 1,06–1,69; P = 0,012).[28][Nivel de evidencia B1]
    • Los datos de SG eran preliminares en el momento del informe, sin que se observaran diferencias de intervalo entre los grupos del estudio.
    • Los efectos adversos generales y de grado 3 o más alto relacionados con el tratamiento no difirieron entre los grupos. Sin embargo, los efectos cognitivos se presentaron con más frecuencia en los pacientes que recibieron avapritinib (25,9 %) que en los pacientes que recibieron regorafenib (3,8 %).
    • Debido a que el avapritinib no mejoró la SSP ni la SG, en comparación con el regorafenib en la población tratada, no se indica hasta que hayan fracasado múltiples tratamientos previos con ITC (al margen de la indicación mutacional específica anterior).

Si se indica, se administra avapritinib en dosis diarias de 300 mg. El avapritinib es teratógeno y, por lo tanto, exige anticoncepción eficaz hasta 6 semanas después de la dosis final.[29] La dosis de 300 mg fue generalmente bien tolerada en el estudio de fase I NAVIGATOR, con efectos tóxicos de grado 3 a 4, como anemia, hiperbilirrubinemia, fatiga, dolor abdominal, diarrea, edema periférico, derrame pleural y deterioro cognitivo.[2]

Los efectos cognitivos se deben vigilar de cerca, y los cambios en el tratamiento (reducciones, modificaciones, interrupción) se deben realizar de inmediato. A partir de un análisis a posteriori de pacientes que recibieron 300 mg diarios, se observaron efectos cognitivos de grado 1 a 2 en el 37 % de los pacientes y el 52 % de los pacientes mayores de 65 años. Estos efectos incluyeron deterioro cognitivo, cambios de humor, trastorno del sueño, mareos, alucinaciones, y hemorragia intracraneal. Por lo general, estos efectos cognitivos mejoraron una vez que se realizaron cambios en el tratamiento.[29]

Cabe destacar que, para los pacientes con GIST que no hospedan una mutación PDGFRA D842V, no se debe usar avapritinib hasta que se pruebe el imatinib y, al menos, dos fármacos adicionales (sunitinib y regorafenib). En el ensayo sin anonimato de fase III VOYAGER se demostró que el regorafenib mejoró la SSP más que el avapritinib en pacientes sin una mutación PDGFRA D842V.[28]

Terapia con inhibidor de tirosina–cinasas para los tumores de estroma gastrointestinal resistentes al imatinib

Sunitinib

En el caso de progresión del tumor o intolerancia al imatinib, los datos respaldan la terapia de segunda línea con aumento de la dosis de imatinib a 800 mg por día (como se describió más arriba) o sunitinib.[16,21] El sunitinib se administra a una dosis diaria de 50 mg en un régimen de 4 semanas y luego 2 semanas sin el fármaco; como alternativa, se puede administrar una dosis diaria de 37,5 mg.[30] Del mismo modo que con el imatinib, la respuesta a la terapia con sunitinib se evalúa con TC, IRM o TEP con 18F-FDG, y el tratamiento suele continuar de manera indefinida si no hay progresión de la enfermedad ni toxicidad intolerable.[3,4,30-36]

Evidencia (sunitinib):

  1. En un ensayo internacional de fase III con 312 pacientes con GIST resistentes al imatinib, se asignó de manera aleatoria a los pacientes a recibir sunitinib o placebo.[30]
    • A partir de evaluación radiológica, la mediana de tiempo hasta la progresión del tumor fue más de 4 veces más prolongada con la terapia con sunitinib (27,3 semanas; IC 95 %, 16,0–32,1) que con el placebo (6,4 semanas; IC 95 %, 4,4–10,0) (CRI, 0,33; IC 95 %, 0,23–0,47; P < 0,0001).[30][Nivel de evidencia A1]
    • La SG fue también mejor para los pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib (CRIde muerte, 0,49; IC 95 %, 0,29–0,83).[30][Nivel de evidencia A1]

La caracterización molecular del GIST también influye en la respuesta al sunitinib. A partir de un estudio de fase I/II de 97 pacientes, se observó una tasa de beneficio clínico más alta, beneficio para la SSP y la SG en pacientes con mutaciones en el exón 9 de KIT, en comparación con pacientes con KIT, o mutaciones en el exón 11 de KIT.[33]

Los efectos secundarios comunes relacionados con el sunitinib son los siguientes:[30,37]

  • Fatiga.
  • Náuseas y vómitos.
  • Anemia.
  • Neutropenia.
  • Diarrea.
  • Dolor abdominal.
  • Mucositis.
  • Anorexia.
  • Cambio de color de la piel o el pelo.
  • Proteinuria.
  • Hipotiroidismo (por lo general, se recomienda la vigilancia del funcionamiento tiroideo).
  • Hipertensión.
  • Posibilidad de retraso en la cicatrización de heridas (es posible que sea necesario interrumpir la administración 3–4 días antes de una cirugía).

Los efectos tóxicos menos frecuentes incluyen hemorragia, fiebre yeritrodisestesia palmoplantar.[30] A veces la terapia con sunitinib resulta cardiotóxica. En un estudio retrospectivo de fase I/II en el que se evaluó la eficacia del sunitinib en pacientes con GIST metastásicos resistentes al imatinib, un 8 % de los pacientes que recibieron ciclos repetidos de sunitinib presentaron insuficiencia cardíaca congestiva, mientras que un 47 % de los pacientes presentaron hipertensión (>150 por 100 mm de Hg). Se observó reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en, al menos, del 10 % al 28 % de los pacientes.[38]

Regorafenib

La FDA aprobó el regorafenib para el tratamiento de los GIST resistentes a la terapia de primera línea. El regorafenib es un inhibidor multicinasa con actividad contra KIT, PDGFRA y VEGFR, entre otros. El regorafenib ha demostrado actividad contra los-GIST en estudios de fase II y fase III.[39,40]

Evidencia (regorafenib):

  1. En el ensayo con enmascaramiento doble de fase III GRID (NCT01271712) se registraron 199 pacientes con GIST avanzados que no respondieron a la terapia previa con imatinib y sunitinib. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria en una proporción de 2:1 a recibir 160 mg de regorafenib diarios (régimen de 3 semanas con o 1 semanas de descanso) (n = 133) o placebo (n = 66). Se permitió el cambio de tratamiento a regorafenib sin enmascaramiento en pacientes con progresión de la enfermedad en el grupo de placebo.[40]
    • Después de una mediana de duración del tratamiento de 23 semanas para el regorafenib y 7 semanas para el placebo, la mediana de SSP fue más prolongada en los pacientes que recibieron regorafenib (4,8 meses), en comparación con los pacientes que recibieron placebo (0,9 meses) (CRI, 0,27; IC 95 %, 0,19–0,39; P < 0,0001).[40][Nivel de evidencia B1] La SG no difirió entre los grupos (CRI, 0,77; 0,4–1,41; P = 0,199). Sin embargo, se cambió el tratamiento de 56 pacientes del grupo de placebo (85 %) a regorafenib en el momento de la progresión de la enfermedad.
    • Los efectos adversos fueron más comunes en el grupo de regorafenib (98,5 %), en comparación con el grupo de placebo (68,2 %). Los eventos más comunes de grado 3 o superior fueron hipertensión (23,5 %), eritrodisestesia palmoplantar (19,7 %) y diarrea (5,3 %).

Opciones adicionales de terapia con inhibidor de tirosina–cinasas

Ripretinib

El ripretinib se indica para pacientes con GIST avanzados que presentan progresión de la enfermedad con 3 o más ITC (o son intolerantes a los mismos), incluso imatinib. Actúa como inhibidor del control del interruptor con múltiples dianas, como los exones 11, 13, 14, 18 de KIT 9, y estabiliza la molécula KIT en su forma activa.

Según el perfil de toxicidad del ripretinib, se debe obtener un ecocardiograma inicial o una ventriculografía nuclear (MUGA), y se debe controlar en serie la presión arterial y los signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Se justifican los exámenes dermatológicos, dada la relación con el desarrollo de cánceres cutáneos y eritrodisestesia palmoplantar. El ripretinib es teratógeno y justifica la administración simultánea de métodos anticonceptivos eficaces. Tampoco se debe administrar antes de una operación (1 semana antes o 2 semanas después de la cirugía) debido al riesgo de retraso en la cicatrización de la herida.[41,42]

Evidencia (ripretinib):

  1. El INVICTUS (NCT03353753) fue un ensayo de fase III con enmascaramiento doble y controlado con placebo de 129 pacientes con GIST avanzados que no habían respondido a la terapia previa con imatinib, sunitinib y regorafenib. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria en una proporción de 2:1 a recibir 150 mg de ripretinib diarios (n = 85) o placebo (n = 44), con la oportunidad de cambiar de tratamiento en el momento de la progresión de la enfermedad.[41]
    • Después de una mediana de seguimiento de 6,3 meses para el grupo de ripretinib y 1,6 meses para el grupo de placebo, la mediana de SG fue más prolongada para los pacientes que recibieron ripretinib (15,1 meses), en comparación con los pacientes que recibieron placebo (6,6 meses) (CRI, 0,36; IC 95 %, 0,21–0,62).[41][Nivel de evidencia A1]
    • La mediana de SSP fue más prolongada en los pacientes que recibieron ripretinib (6,3 meses) que en los pacientes que recibieron placebo (1,0 mes) (CRI, 0,15; IC 95 %, 0,09–0,25; P < 0,0001). La tasa de SSP a 6 meses fue del 51 % en el grupo de ripretinib (IC 95 %, 39,4–61,4 %) y del 3,2 % en el grupo de placebo (IC 95 %, 0,2–13,8 %).[41]
    • En el grupo de placebo, 29 pacientes (66 %) se cambiaron al grupo de ripretinib.
    • El ripretinib fue bien tolerado. Los efectos adversos de grado 3 o 4 más comunes fueron el aumento de la lipasa (5 %), hipertensión (4 %), fatiga (2 %) e hipofosfatemia (2 %).
  2. El INTRIGUE (NCT03673501) fue un ensayo sin anonimato de fase III de 453 pacientes con GIST avanzados que no respondieron a la terapia con imatinib. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir 150 mg diarios de ripretinib (n = 226) o 50 mg de sunitinib (régimen de 4 semanas con 2 semanas de descanso; n = 227).[43]
    • La mediana de SSP no difirió entre los grupos de ripretinib y sunitinib (8,0 vs. 8,3 meses; CRI, 1,05; IC 95 %, 0,82–1,33; P = 0,72). Además, no hubo ninguna diferencia en la mediana de SSP en la cohorte del exón 11 de KIT (8,3 vs. 7,0 meses; CRI, 0,88; IC 95 %, 0,66–1,16;P = 0,36).[43][Nivel de evidencia B1]
    • Los datos de SG eran preliminares en el momento del informe.
    • Los pacientes que recibieron ripretinib presentaron menos efectos adversos del tratamiento (41,3 vs. 65,6 %; P < 0,0001) y tuvieron más probabilidad de presentar hipertensión de grado 3 o 4 relacionada con el fármaco (5,8 vs. 22,6 %). Las modificaciones, interrupciones o suspensiones definitivas de la dosis fueron menos comunes con el ripretinib.
    • El ripretinib no produjo ningún beneficio en la SSP o la SG, en comparación con el sunitinib. Por lo tanto, no se indica, a menos que el tumor del paciente no responda a las líneas previas de terapia con ITC.
Nilotinib

El nilotinib es un ITC de segunda generación con dianas similares al imatinib. En un estudio de fase III de nilotinib versus el mejor tratamiento de apoyo en los GIST resistentes a imatinib y sunitinib, se observó algún beneficio de la SSP según la evaluación local, pero ningún beneficio según la evaluación central. El análisis a posteriori reveló una diferencia modesta pero significativa en la mediana de SG de 4 meses.[44]

Sorafenib

El sorafenib se dirige a varias cinasas y tiene una estructura y mecanismo de acción similares al regorafenib. En un ensayo de fase II de pacientes con GIST resistentes al imatinib y al sunitinib, se observó que el sorafenib ofreció un beneficio potencial, con una tasa de control de la enfermedad del 68 % y una mediana de SSP de 5 meses.[45]

Pazopanib

El pazopanib inhibe la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y mostró un beneficio modesto de la SSP, en comparación con el mejor tratamiento de apoyo, en un ensayo pequeño de fase II de pacientes con GIST resistentes al imatinib y al sunitinib. Sin embargo, el pazopanib presentó una tasa alta de toxicidad.[46]

Terapia con ITC para los GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural

Los pacientes sin mutaciones en KIT o PDGFRA, como los GIST con deficiencia de SDH y relacionados con NF1, no se benefician del tratamiento inicial con ITC ni con imatinib. No obstante, es posible que estos pacientes presenten una respuesta modesta al sunitinib y el regorafenib.[47] Estos tumores suelen tener una evolución relativamente poco activa y se desconoce el tratamiento óptimo de los pacientes, por lo tanto, se debe alentar a que se inscriban en un ensayo clínico si hubiera alguno disponible.

Cirugía

Es posible que se agregue la operación quirúrgica al tratamiento médico para pacientes con GIST seleccionados con el objetivo de retrasar o prevenir la recidiva, aunque el beneficio de este abordaje terapéutico en pacientes con GIST metastásicos aún no se ha demostrado en ningún ensayo clínico aleatorizado.

Evidencia (cirugía):

  1. En un estudio retrospectivo en el que participaron 69 pacientes consecutivos que se sometieron a cirugía por GIST primarios irresecables o metastásicos mientras recibían inhibidores de cinasas se notificó lo siguiente:[48][Niveles de evidencia C2 y C1]
    • Se observó que los pacientes con enfermedad estable o progresión limitada presentaban supervivencia prolongada después de los procedimientos de citorreducción. En este grupo de pacientes con GIST, no se encontraron indicios de enfermedad después de la cirugía en el 78 % de los pacientes con enfermedad estable, el 25 % de los pacientes con progresión limitada y el 7 % de los pacientes con progresión generalizada.
    • La tasa de SSP a 12 meses fue del 80 % para los pacientes con enfermedad estable, el 33 % para los pacientes con progresión limitada y el 0 % para los pacientes con progresión generalizada.
    • La tasa de SG a 12 meses fue del 95 % para los pacientes con enfermedad estable, del 86 % para los pacientes con progresión limitada y del 0 % para los pacientes con progresión generalizada.
    • Los autores de este estudio concluyeron que la cirugía para los pacientes con progresión generalizada se debe limitar a una función paliativa.

En general, las indicaciones para la cirugía en el tratamiento de los GIST metastásicos o recidivantes son las siguientes:[3]

  1. Enfermedad estable (es decir, enfermedad en situación estable o que se reduce con el tratamiento con ITC cuando es posible una resección macroscópica).
  2. Progresión limitada de la enfermedad (es decir, depósitos tumorales aislados que progresan durante el tratamiento con ITC después de la respuesta inicial [que indica resistencia al fármaco tardía], mientras que otros sitios de la enfermedad permanecen estables).
  3. Emergencias oncológicas, como hemorragia, perforación, obstrucción o absceso.

La enfermedad estable y la progresión limitada de la enfermedad identifican subgrupos de pacientes con enfermedad avanzada que se seleccionan por la estabilidad relativa de la enfermedad. Por lo tanto, los desenlaces favorables que se han observado en las series de casos quizás sean principalmente el resultado del sesgo de selección en lugar del beneficio real de la cirugía.

La mediana de tiempo hasta que se presentó resistencia secundaria al imatinib fue de cerca de 2 años.[12] Por lo tanto, se indica que la cirugía para la enfermedad metastásica o recidivante en pacientes que reciben imatinib o sunitinib se debe realizar antes de los 2 años. La mayoría de los expertos recomiendan considerar la cirugía después de 6 a 12 meses de estabilidad de la enfermedad con terapia con ITC.[3] Es posible continuar la terapia farmacológica después de la cirugía.

Estudios clínicos

Los pacientes con progresión generalizada de la enfermedad mientras reciben terapias estándar o con ciertos subtipos moleculares (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionados con NF1) quizás se beneficien de su inscripción en ensayos clínicos. Estos pacientes se deben derivar a centros de investigación multidisciplinarios especializados.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  44. Reichardt P, Blay JY, Gelderblom H, et al.: Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib. Ann Oncol 23 (7): 1680-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  45. Campbell NP, Wroblewski K, Maki RG, et al.: Final results of a University of Chicago phase II consortium trial of sorafenib (SOR) in patients (pts) with imatinib (IM)- and sunitinib (SU)-resistant (RES) gastrointestinal stromal tumors (GIST). [Abstract] J Clin Oncol 29 (4): A-4, 2011.
  46. Mir O, Cropet C, Toulmonde M, et al.: Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (5): 632-41, 2016. [PUBMED Abstract]
  47. Boikos SA, Pappo AS, Killian JK, et al.: Molecular Subtypes of KIT/PDGFRA Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic. JAMA Oncol 2 (7): 922-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  48. Raut CP, Posner M, Desai J, et al.: Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 24 (15): 2325-31, 2006. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal resistentes al tratamiento

El desarrollo eventual de resistencia al imatinib, sunitinib y regorafenib es casi universal. No hay ningún tratamiento estándar cuando esto ocurre y los pacientes deben considerar tratamientos en fase de investigación, como los nuevos inhibidores orales de tirosina–cinasas. Si son aptos, se alienta a los pacientes a participar en ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias bibliográficas clave para el tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal

Los miembros del Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal (GIST). Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal. A continuación, se indican las secciones del resumen en las que se citaron las referencias.

Imatinib preoperatorio

8 a 12 semanas

6 a 9 meses

Imatinib posoperatorio

1 año de imatinib

2 años de imatinib

1 año de imatinib versus 3 años

  • Casali PG, Le Cesne A, Poveda Velasco A, et al.: Time to Definitive Failure to the First Tyrosine Kinase Inhibitor in Localized GI Stromal Tumors Treated With Imatinib As an Adjuvant: A European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Intergroup Randomized Trial in Collaboration With the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group, UNICANCER, French Sarcoma Group, Italian Sarcoma Group, and Spanish Group for Research on Sarcomas. J Clin Oncol 33 (36): 4276-83, 2015. [PUBMED Abstract]

    Citada en:

5 años de imatinib

Duración variable de la administración de imatinib

Inhibidores de tirosina–cinasas para tumores de estroma gastrointestinal avanzados

Imatinib

Avapritinib

Avapritinib versus regorafenib

Sunitinib

Regorafenib

Ripretinib

Ripretinib versus sunitinib

Actualizaciones más recientes a este resumen (11/02/2023)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Este resumen fue objeto de revisión integral.

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Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal son:

  • Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
  • Vinayak Venkataraman, MD

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-tegi-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer

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